JP2009518379A - 光学的に活性なカルバメート、その製法及び医薬品成分としての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその光学異性体、その製法及び式（IV）の化合物の、１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体及びその塩の製造における使用に関する。１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体は、非鎮静型抗ヒスタミンタイプの活性な医薬品成分である。
式（IV）
【化１】
式（IV）
【化１】
Description
本発明は、式（IV）
の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその光学異性体、その製法及び式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式（I）
の１-(４-クロロフェニル)-フェニルメチル-ピペラジン又はその光学異性体及びその塩の製造における使用に関する。
式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、国際一般名称セチリジンとして知られる活性な医薬品成分の製造における重要な中間体である。セチリジン（化学的には、{２-[４-{(４-クロロフェニル)フェニルメチル}-１-ピペラジニル]-エトキシ}-酢酸である）は、アレルギーの治療に適する非鎮静タイプの抗ヒスタミン有効成分である。セチリジンの作用は、ヒスタミンの放出を阻害するヒスタミンH1受容体との、その選択的相互作用に基づくものである。
セチリジンは、それ自体、治療において有用なラセミ化合物である。最新技術では、左旋性鏡像異性体、(−)-セチリジンの投与は、(−)-セチリジンの投与の間、認められる副作用が少ないため、薬理学的に有利であることが知られている。(−)-セチリジンは、国際一般名称レボセチリジンとして知られた単一の活性な医薬品成分である。
光学的に活性な化合物の合成に関しては、最新技術から、いくつかの手段が知られている。
これらの手段の１つは、ラセミ状の最終生成物を調製し、最終工程において、ラセミ体を分割することによって、光学的に純粋な鏡像異性体を得るものである。
第２の手段は、合成法の初期段階において光学的に活性な中間体を調製し、続いて、所望の光学中心の配座を確実に保持し、そのラセミ化を阻止するような合成ルートを進展させることである。
経済的な理由から、合成法の初期段階において光学異性体の分離を行うことが望ましい。
合成の初期段階で使用される物質の価値は、一般に、後期段階で使用される中間体の価値よりも低い。合成の初期段階の副生物が、後期段階で得られるものよりも容易に廃棄又は再循環されるものであるため、この手段は、通常、経済的な利点も生ずる。
光学的に活性な化学物質の合成の分野において一般的に許容される方法によれば、当分野において公知の、予め分割された中間体を使用できるか、又は光学異性体の分離プロセスが良好な収率を提供するか、又は意図する光学活性中間体が市販品であるような合成ルートが好ましい。
最新技術によれば、光学活性型の式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの調製については、３種の公知の方法がある。
英国特許第2,225,321号に開示された方法によれば、２モル当量の(Ｒ)-酒石酸を使用して、ラセミ体の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを分割し、３回の再結晶後に得られた不満足な光学純度を有する酒石酸塩を中和する。このようにして得られた塩基をヘキサンから３回再結晶する。この方法により、収率６.３％で、(Ｒ)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが提供される。この方法は、生成物の純度及び収率が満足できるものではないため、医薬工業での使用には適していない。
上記方法と同様に、光学異性体を分割する一般的方法は、光学的に活性な酸（いわゆる、ラセミ分割性酸）を使用して、ジアステレオマー塩を調製することからなる。基本化合物の２つの光学異性体から形成された、このようにして得られたジアステレオマー塩の物理特性（すなわち、融点、溶解度、等）は相互に異なる。
一般に、光学的に活性な塩基の２つの光学異性体の物理特性における差は、光学的に活性な塩基の光学中心が、塩形成に関与する塩基性窒素原子に、立体的に近接して位置する場合に顕著である。
式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体の分離は、式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが塩基性窒素原子２個を含有するため、困難な問題である。前記窒素原子の１個は、光学中心に対して立体的に近接して位置しているが、この窒素原子は立体的に障害されており、従って、この窒素原子を持つ塩の形成は阻害される。光学中心から離れている４位の窒素原子は、かなり容易に塩形成をうける。
さらに、このような化合物のラセミ分割は、塩基性窒素原子２個の存在により、塩形成には、分割性酸２モル当量が使用されなければならないとの事実により、煩雑である。
式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体は、塩基性窒素原子２個により、良好な収率では分離されないため、他の方法が開発されている。
ヨーロッパ特許出願第1,236,722号には、ラセミ体の式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、４位においてアシル化し、式（V）
の第３級ブトキシカルボニル化誘導体を分割することが開示されている。４位のアシル化によって、分子中に存在する塩基性窒素原子は１個となり、従って、分割性酸の量は、１モル当量に減少される。アシル化に続いて、光学中心に立体的に近接した位置で塩の形成が起こり、このようにして、分離の効率が増大される。
分割性酸として、D-(＋)-O,O-ジベンゾイル-酒石酸を使用して、式（V）のブトキシカルボニル誘導体を分割し、鏡像異性体純度７８％を持つ主生成物が得られる。続いて、加水分解によって保護基を除去し、塩基を数回再結晶する。
上記の方法の課題は、保護基の導入及び加水分解除去が高価であり、ラセミ体の式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの量に基いて算定して、その収率が約３０％に過ぎないことにある。
最新技術によれば、式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の４位の窒素原子では、光学中心のラセミ化を生ずることなく、非水性溶液中、低温において、温和な条件下で除去されるような保護基のみ使用されることが知られている。
発明者らの経験によれば、光学的に活性な式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、酸性又は塩基性溶液中では、室温においても、ゆっくりと、対応するラセミ化合物に変換される。アルカリ水溶液中では、ラセミ化は迅速に進行し、従って、アルカリ加水分解によって除去される保護基（すなわち、アセチル又はエトキシカルボニル基）は、有意なラセミ化なしでは使用されない。
ヨーロッパ特許第617,028号に開示された方法によれば、合成の初期段階で光学中心が調製される。原料物質として、式（VI）
の(Ｒ)-(−)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンが使用される。式（VI）の前記化合物、カンファースルホン酸を使用するIngold及びWilsonの方法（J. Chem. Soc. 1933, 1493）に従って、又は(＋)-酒石酸による水溶液中におけるClemo及びGadnerによる方法（J. Chem. Soc. 1939, 1958）を使用することによって調製される。
式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の合成は、環化反応によって行われる。この反応については、N,N-ビス-(２-クロロエチル)-アミンの使用には、副反応及び粘性物質の形成が伴うため、式（VII）
のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド又は式（VIII）
のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンのようなN,N-ビス-(２-クロロエチル)-アミンのN-置換誘導体が使用される。
合成の間に、光学的に活性な式（VI）の(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式（VII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-４-メチル-ベンゼンスルホンアミドを反応させることによって（当該反応は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン溶媒中、温度127℃において、反応体を４時間沸騰させることによって行われる）、光学的に活性な式（II）
の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-[p-トルエンスルホニル]-ピペラジンが得られる。
生成物を結晶化し、酢酸溶媒中、３０％臭化水素を使用し、２４時間撹拌することによってp-トルエンスルホニル基を除去する。過酷な反応条件下、４-ヒドロキシ安息香酸4モル当量を使用して、ラセミ化を防止する。しかし、４-ヒドロキシ安息香酸の添加によって、この方法では、汚染された生成物が生ずる。生成物は収率約８５％で得られる。粗製生成物を、再結晶によって、さらに精製する。
他の著者ら（Oplatka, C.J.ら, Synthesis 1995, 766）によれば、上記の方法をすることによって、光学的に純粋な式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが収率５９％で得られる。
上記方法の課題は、トルエンスルホニル基の加水分解が過酷な反応条件を必要とすることにある。このような条件下では、ラセミ化が生ずるが、さらに添加剤を使用することによってのみ回避される。このような添加剤の使用は、追加のコストを構成し、このような添加剤は生成物を汚染することにもなる。
有機化学の分野では、窒素原子の保護のために、ベンジル基がしばしば使用される。ベンジル基は、パラジウム-炭素触媒を使用する、温度２５〜８０℃における接触水素化、又は白金又はラネーニッケル触媒を使用する、より高温及びより高い水素圧における接触水素化によって除去される。
酸結合剤の存在下、式（VIII）のN,N-ビス-(クロロエチル)-ベンジルアミンを、式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンと反応させることによって、式（III）
１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンが得られる。しかし、ベンジル基は、N-(４-クロロベンズヒドリル)モイエティーがベンジル基よりも迅速に除去されるため、パラジウム-炭素触媒を使用する接触水素化によっては、式（III）の１-[(４-クロロフェニル)-フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンから除去されない。
米国特許第2,709,169号の開示によれば、ラセミ体の式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンのN-ベンジル基の除去は、ラネーニッケル触媒を使用することによって、収率７５％で行われる。反応は、温度150℃及び圧力100バールで行われる。しかし、光学的に活性なベンジル-ピペラジン誘導体を原料とする場合、この温度では、完全なラセミ化が起こり、従って、この方法は、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンの光学的に活性な形での製造には適していない。
４位において、式（IX）
に相当する、容易に除去されうる２,２,２-トリクロロエトキシ基によって保護された化合物ビス-(２-クロロエチル)アミン及び式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを直接反応させる場合、酸結合剤の存在下、温度100℃における環化条件下では、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル基がほとんど完全に除去されるため、式（IV）の所望の置換ピペラジン誘導体の収率は低い。
発明者らの研究開発の目的は、光学的に活性な形の式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、高い収率及び高い光学的及び化学的純度、経済的な方法で、製造する方法を開発することにある。
上記目的は、本発明による方法によって解決される。
非常に驚くべきことには、式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、温和な条件下、室温において、式（X）
の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させると、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンが数時間で生成するとの知見を得た。
脂肪族アミンをクロロ炭酸エステルと反応させることによって、前記アミンのN-ベンジル基を対応するカルバメートに転化することについて、当技術分野では、いくつかの実施例があるが、置換ピペラジン誘導体のカルバメートへの変換に関する化学文献は見られない。アルコキシカルボニル基をベンジル基に交換することに関しても、文献における開示は認められない。この反応では、４-クロロベンズヒドリル基の開裂が、かなり低い度合で生じ、副反応の生成物を反応混合物から沈殿させることによって、前記副反応性生物が容易に除去されることは非常に驚くべきことである。原料として、光学的に活性な式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する場合には、式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンの製造の間又は式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの製造の間に、ラセミ化は起こらない。
このようにして得られた式（IV）の生成物１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンは、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル保護基を除去することによって（式（IV）の化合物を、無水環境下、トルエン溶媒中において、亜鉛及び酢酸で処理することによって行われる）、ラセミ化の危険なしで、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンに変換される。脱保護の後、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンを、式（XI）
のフマル酸塩の形で単離する。
式（XI）の１-[(４-クロロフェニル)-フェニルメチル]-ピペラジン・フマル酸塩は新規である。
本発明の第１の態様によれば、式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンをラセミ体又は光学的に活性な形で製造する方法であって、式（VI）の光学的に活性な１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させ；生成物である、ラセミ体又は光学的に活性な式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、２,２,２-トリクロロエチルシクロロホルメートにて処理することによって、式（III）の化合物を、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンに転化し；保護基を除去し；式（I）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、そのフマル酸塩の形で単離することを特徴とする製法が提供される。式（XI）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン・フマル酸塩（１：１）は新規である。
明細書において、用語「酸付加塩」は、当の化合物の有機酸又は無機酸にて形成された塩を意味する。塩形成に適する酸としては、塩酸、臭化水素、リン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸；及び、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マロン酸、シュウ酸、マンデル酸、ピクリン酸、グリコール酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はメタンスルホン酸のような有機酸が含まれる。炭酸塩、炭酸水素塩、スルフィッド、亜硫酸水素塩及び亜硫酸塩も、無機酸にて形成された酸付加塩とみなす。
本発明の他の態様によれば、ラセミ体又は光学的に活性な式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ラセミ体又は光学的に活性な式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩の製法が提供される。式（III）の化合物の鏡像異性体は、光学的に活性な形の式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させることによって調製される。
式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンは、遊離塩基として又は塩酸塩として使用される。式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンは、式（VI）の化合物の量を基準に算定して、１.０〜１.５倍、好ましくは１.１倍のモル量で使用される。
反応での使用に適する酸結合剤としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩）又は有機塩基（例えば、ピリジン又はトリブチルアミン）が含まれる。反応において、酸結合剤は、式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンの量を基準に算定して、３.０〜５.０倍のモル量で使用される。式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンが塩の形で使用される場合、酸結合剤の量は、中和に必要な量と共に増大する。
反応は、好ましくは、高沸点の不活性溶媒、例えば、メチル又はエチルセロソルブ、エチレングリコール、１-ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール中、又は二極性の非プロトン性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中で行われる。反応は、高沸点のエーテルタイプ溶媒（例えば、ジイソブチルエーテル、ジオキサン）中、又は芳香族溶媒（例えば、トルエン）中で行われる。
反応速度は、触媒を使用することによって増大される。好適なタイプの触媒としては、アルカリ金属ハロゲン化物及び相間移動触媒が含まれる。アルカリ金属ハロゲン化物としては、ナトリウム又はカリウムのヨウ化物又は臭化物が使用され、相間移動触媒としては、４級ブチルアンモニウムハロゲン化物が使用される。
反応は、温度８０〜140℃、好ましくは温度100〜110℃において行われる。反応時間は、反応温度に応じて、約１〜８時間、好ましくは２〜４時間である。
本発明の他の態様によれば、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエチル)-オキシ-カルボニル)-ピペラジン、そのラセミ体又は光学的に活性な形又はその酸付加塩が提供される。
本発明の他の態様は、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエチル)-オキシカルボニル)-ピペラジンを製造する方法であって、式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、式（V）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させることを特徴とする製法が提供される。
反応は、ラセミ体又は一方の鏡像異性体を本質的に含有してなる光学的に活性な形の式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを原料として行われ、ラセミ体又は光学的に活性な生成物が得られる。
反応では、式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンの遊離塩基を、好ましくは、１.０〜１.２モル当量の式（V）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させる。好ましくは、式（III）の化合物のモル当たり、式（V）の化合物1.05モルが使用される。
式（IV）の生成物が、反応において生成される塩酸により塩を形成するため、反応の間、酸結合剤を使用する必要はない。しかし、所望により、酸結合剤を使用できる。酸結合剤として使用される化合物は、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリブチルアミン又はトリエチルアミン）から選ばれる。
反応は、好ましくは芳香族タイプの不活性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン中で行われる。二極性の非プロトン性又はエーテルタイプの溶媒、例えば、N,N-ジメチル-ホルムアミド、ジメチル-スルホキシド、ジイソブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンが使用される。
式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン及び式（V）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートの反応では、式（IV）の化合物の(４-クロロベンズヒドリル)基のアシル化反応において、式（XII）
の副生物１-ベンジル-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンが、５〜２５質量％の量で生成する。式（XII）の化合物の塩酸塩は、反応の間に、芳香族溶媒から析出し、容易かつ完全に除去される。
反応は、温度−２０〜４０℃において、好ましくは温度１５〜２０℃において行われる。反応時間は、溶媒及び反応温度に応じて、通常１〜４時間である。
本発明の他の態様によれば、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン又はそのフマル酸塩を製造する方法であって、式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-[(２,２,２-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンから、前記化合物を亜鉛及び酸によって処理することからなる還元によって、トリクロロエトキシカルボニル保護基を除去することを特徴とする製法が提供される。
反応において、亜鉛は、式（IV）の化合物のモル量を基準に算定して１〜５モル当量、好ましくは１.５〜２.５モル当量で使用される。
式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-[(２,２,２-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンは、遊離塩基として、又はその塩酸塩の形で使用される。一般に、式（IV）の化合物の塩酸塩の使用が好ましい。
反応は、水、塩酸水溶液又は酢酸水溶液から、又は有機溶媒（例えば、エーテル又は芳香族溶媒）から選ばれる溶媒又はこれらの混合物中で行われる。
反応温度は、０〜５０℃、好ましくは２０〜２５℃である。反応時間は数時間である。
上記の製法のいずれにおいても、ラセミ体又は光学的に活性な形の原料物質が使用できる。その結果、生成物として、対応するラセミ体又は光学的に活性な中間体が得られる。
製法の好適な１具体例によれば、光学的に活性な式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、いわゆる「ワンポット」プロセスにおいて、中間体である式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-[(２,２,２-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンを単離することなく、光学的に活性な式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン又はそのフマル酸塩に変換させる。
下記の実施例において、本発明をさらに詳述するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されない。
(R)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩（式（III）の化合物）
ｎ-ブタノール200 mlに、撹拌しながら、(R)-(−)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8ｇ（0.10モル）、炭酸水素ナトリウム33.6ｇ（0.40モル）、N,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミン塩酸塩25.6ｇ（0.11モル）及びヨウ化ナトリウム１.０ｇを添加した。混合物を、温度110℃において２時間撹拌し、ついで、冷却し、温度０℃において、さらに２時間撹拌し、反応において生成した塩化ナトリウムを濾過した。
濾液を真空下で蒸発させ、残渣を３倍容量のイソプロパノールに溶解した。この溶液を、イソプロパノール250 ml及び濃塩酸水溶液３０mlの混合物に滴下した。結晶生成物を０℃において濾過し、洗浄し、乾燥した。
収量：38.5ｇ（85.5%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.85, Ｈ 6.12, Cl 23.44, Ｎ 6.28
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.5％
ｎ-ブタノール200 mlに、撹拌しながら、(R)-(−)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8ｇ（0.10モル）、炭酸水素ナトリウム33.6ｇ（0.40モル）、N,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミン塩酸塩25.6ｇ（0.11モル）及びヨウ化ナトリウム１.０ｇを添加した。混合物を、温度110℃において２時間撹拌し、ついで、冷却し、温度０℃において、さらに２時間撹拌し、反応において生成した塩化ナトリウムを濾過した。
濾液を真空下で蒸発させ、残渣を３倍容量のイソプロパノールに溶解した。この溶液を、イソプロパノール250 ml及び濃塩酸水溶液３０mlの混合物に滴下した。結晶生成物を０℃において濾過し、洗浄し、乾燥した。
収量：38.5ｇ（85.5%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.85, Ｈ 6.12, Cl 23.44, Ｎ 6.28
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.5％
(R)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン（式（III）の化合物）
実施例１と同様にして操作した。ただし、無機塩を濾去した後、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル250 mlに溶解し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた点で異なる。
黄色の油状蒸発残渣をメタノール150 mlに溶解し、生成物を温度−２０℃において２４時間結晶化させ、生成物の塩基を濾取し、メタノールで洗浄し、乾燥した。
収量：38.5ｇ（65.0%）オフホワイト結晶
融点：７６〜７８℃
C24H25ClN2（376.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 76.48, Ｈ 6.69, Cl 9.41, Ｎ 7.43
測定値：Ｃ 76.12, Ｈ 6.82, Cl 9.30, Ｎ 7.51
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.9％
実施例１と同様にして操作した。ただし、無機塩を濾去した後、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル250 mlに溶解し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた点で異なる。
黄色の油状蒸発残渣をメタノール150 mlに溶解し、生成物を温度−２０℃において２４時間結晶化させ、生成物の塩基を濾取し、メタノールで洗浄し、乾燥した。
収量：38.5ｇ（65.0%）オフホワイト結晶
融点：７６〜７８℃
C24H25ClN2（376.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 76.48, Ｈ 6.69, Cl 9.41, Ｎ 7.43
測定値：Ｃ 76.12, Ｈ 6.82, Cl 9.30, Ｎ 7.51
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.9％
(S)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩
実施例１と同様にして操作した。ただし、(R)-(−)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンの代わりに、(S)-(＋)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8ｇ（０.１モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、同量のメチルセルソルブ（２-メトキシエタノール）を使用した点で異なる。
収量：33.1ｇ（73.7%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 64.04, Ｈ 6.16, Cl 23.74, Ｎ 6.12
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.4％
実施例１と同様にして操作した。ただし、(R)-(−)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンの代わりに、(S)-(＋)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8ｇ（０.１モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、同量のメチルセルソルブ（２-メトキシエタノール）を使用した点で異なる。
収量：33.1ｇ（73.7%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 64.04, Ｈ 6.16, Cl 23.74, Ｎ 6.12
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.4％
(R)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩（式（III）の化合物）
実施例１と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、炭酸カリウム27.4ｇ（0.20モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、メチルセロソルブを使用した点で異なる。
収量：38.5ｇ（85.5%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.72, Ｈ 6.22, Cl 23.51, Ｎ 6.32
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.4％
実施例１と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、炭酸カリウム27.4ｇ（0.20モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、メチルセロソルブを使用した点で異なる。
収量：38.5ｇ（85.5%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.72, Ｈ 6.22, Cl 23.51, Ｎ 6.32
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.4％
(R)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩（式（III）の化合物）
実施例１と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン40.4ｇ（0.40モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、同量のジオキサンを使用した点で異なる。
収量：35.4ｇ（75.6%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.94, Ｈ 6.19, Cl 23.85, Ｎ 6.34
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.9％
実施例１と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン40.4ｇ（0.40モル）を、溶媒ｎブタノールの代わりに、同量のジオキサンを使用した点で異なる。
収量：35.4ｇ（75.6%）オフホワイト結晶
融点：245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl（449.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 64.07, Ｈ 6.05, Cl 23.65, Ｎ 6.23
測定値：Ｃ 63.94, Ｈ 6.19, Cl 23.85, Ｎ 6.34
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.9％
(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸-２,２,２-トリクロロエチルエステル・塩酸塩（１：１）（式（IV）の化合物）
(R)-(−)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン遊離塩基37.7ｇ（０.１モル）をトルエン300 mlに溶解し、この溶液に、２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメート23.3ｇ（0.11モル）のトルエン（５０ml）溶液を滴下した。懸濁液を、室温において２時間撹拌し、反応混合物のpHを、１０質量％塩酸酢酸エチル溶液にて１.０〜１.５に調整し、副生物である結晶性の１-ベンジル-ピペラジン-４-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメートを濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、トルエン相を炭酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を蒸発させた。
黄色の油状蒸発残渣（約53.5ｇ）をイソプロピルアルコール160 mlに溶解し、温度４０〜５５℃において、撹拌下、３０分間で、１５ｇ/100 ml塩酸イソプロパノール溶液３７ml（塩酸含量５.５ｇ, 0.15モル）を滴下した。塩酸の添加後、懸濁液を温度−５℃に１時間で冷却し、２時間撹拌した後、結晶を濾取し、イソプロパノールにて洗浄し、乾燥した。
収量：37.1ｇ（74.5%）白色結晶
融点：244〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl（498.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 48.17, Ｈ 4.24, Cl 35.55, Ｎ 5.62
測定値：Ｃ 48.05, Ｈ 4.32, Cl 35.85, Ｎ 5.71
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.2％
(R)-(−)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン遊離塩基37.7ｇ（０.１モル）をトルエン300 mlに溶解し、この溶液に、２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメート23.3ｇ（0.11モル）のトルエン（５０ml）溶液を滴下した。懸濁液を、室温において２時間撹拌し、反応混合物のpHを、１０質量％塩酸酢酸エチル溶液にて１.０〜１.５に調整し、副生物である結晶性の１-ベンジル-ピペラジン-４-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメートを濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、トルエン相を炭酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を蒸発させた。
黄色の油状蒸発残渣（約53.5ｇ）をイソプロピルアルコール160 mlに溶解し、温度４０〜５５℃において、撹拌下、３０分間で、１５ｇ/100 ml塩酸イソプロパノール溶液３７ml（塩酸含量５.５ｇ, 0.15モル）を滴下した。塩酸の添加後、懸濁液を温度−５℃に１時間で冷却し、２時間撹拌した後、結晶を濾取し、イソプロパノールにて洗浄し、乾燥した。
収量：37.1ｇ（74.5%）白色結晶
融点：244〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl（498.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 48.17, Ｈ 4.24, Cl 35.55, Ｎ 5.62
測定値：Ｃ 48.05, Ｈ 4.32, Cl 35.85, Ｎ 5.71
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.2％
(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル（式（IV）の化合物の遊離塩基）
実施例６の操作法に従って調製した塩酸塩５.０ｇ（１０ミリモル）を、水５０ml及び酢酸エチル５０mlの混合物に添加し、混合物のpHを、撹拌下、１０質量％水酸化ナトリウム溶液の添加によって１４に調整した。２相を分離し、酢酸エチル相を炭酸カリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をイソプロパノール２０mlに溶解し、生成物を結晶化した。
収量：3.89ｇ（84.2%）白色結晶
融点：９６〜９７℃
C20H20Cl4N2O2（462.2）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 51.97, Ｈ 4.36, Cl 30.68, Ｎ 6.06
測定値：Ｃ 51.84, Ｈ 4.52, Cl 30.85, Ｎ 5.97
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.8％
実施例６の操作法に従って調製した塩酸塩５.０ｇ（１０ミリモル）を、水５０ml及び酢酸エチル５０mlの混合物に添加し、混合物のpHを、撹拌下、１０質量％水酸化ナトリウム溶液の添加によって１４に調整した。２相を分離し、酢酸エチル相を炭酸カリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をイソプロパノール２０mlに溶解し、生成物を結晶化した。
収量：3.89ｇ（84.2%）白色結晶
融点：９６〜９７℃
C20H20Cl4N2O2（462.2）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 51.97, Ｈ 4.36, Cl 30.68, Ｎ 6.06
測定値：Ｃ 51.84, Ｈ 4.52, Cl 30.85, Ｎ 5.97
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.8％
(S)-(−)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル・塩酸塩（１：１）（式（IV）の化合物）
実施例６と同様にして操作した。ただし、原料として、(S)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩（実施例３の化合物）を使用した点で異なる。
収量：33.1ｇ（66.4%）白色結晶
融点：242〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl（498.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 48.17, Ｈ 4.24, Cl 35.55, Ｎ 5.62
測定値：Ｃ 48.22, Ｈ 4.38, Cl 35.14, Ｎ 5.79
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.5％
実施例６と同様にして操作した。ただし、原料として、(S)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩（実施例３の化合物）を使用した点で異なる。
収量：33.1ｇ（66.4%）白色結晶
融点：242〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl（498.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 48.17, Ｈ 4.24, Cl 35.55, Ｎ 5.62
測定値：Ｃ 48.22, Ｈ 4.38, Cl 35.14, Ｎ 5.79
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.5％
(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル（式（IV）の化合物の遊離塩基）
実施例６と同様にして操作した。ただし、トルエンの代わりに、溶媒として、N,N-ジメチルホルムアミドを使用し、該溶媒中、温度１５℃において反応を行い、反応開始時、反応混合物に、トリエチルアミン15.1ｇ（0.15モル）を添加した。反応後、反応混合物を氷‐水混合物300 mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた油状残渣をヘキサン‐ジエチルエーテル（１：１（v/v））溶媒混合物に溶解し、生成物を結晶化し、濾過し、乾燥した。
収量：28.9ｇ（62.6%）白色結晶
融点：９６〜９７℃
C20H20Cl4N2O2（462.2）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 51.97, Ｈ 4.36, Cl 30.68, Ｎ 6.06
測定値：Ｃ 51.89, Ｈ 4.42, Cl 30.85, Ｎ 5.96
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.0％
実施例６と同様にして操作した。ただし、トルエンの代わりに、溶媒として、N,N-ジメチルホルムアミドを使用し、該溶媒中、温度１５℃において反応を行い、反応開始時、反応混合物に、トリエチルアミン15.1ｇ（0.15モル）を添加した。反応後、反応混合物を氷‐水混合物300 mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた油状残渣をヘキサン‐ジエチルエーテル（１：１（v/v））溶媒混合物に溶解し、生成物を結晶化し、濾過し、乾燥した。
収量：28.9ｇ（62.6%）白色結晶
融点：９６〜９７℃
C20H20Cl4N2O2（462.2）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 51.97, Ｈ 4.36, Cl 30.68, Ｎ 6.06
測定値：Ｃ 51.89, Ｈ 4.42, Cl 30.85, Ｎ 5.96
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.0％
(R)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・２塩酸塩（式（I）の化合物）
容器に、テトラヒドロフラン250 mlメタノール、２５ml及び濃塩酸（３７質量％）５.０ml（６０ミリモル）を充填した。混合物を温度１５℃に冷却し、激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛５.５ｇ（８４ミリモル）を添加した。続いて、温度５〜１０℃において、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル・塩酸塩（実施例６の化合物）12.5ｇ（25.1ミリモル）を数回に分けて添加した。懸濁液を、室温において、１時間撹拌した。反応終了時、未反応の亜鉛を濾去し、濾液を水150 ml及び酢酸エチル150 mlと混合し、有機相を分離し、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残渣を酢酸エチル100 mlに溶解し、撹拌しながら、酢酸エチル中で調製した１０ｇ/100 ml塩酸溶液８０mlに滴下した。結晶性の塩を含有する懸濁液（添加後、ほぼ瞬時に沈殿が始まった）を冷却し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：７.７ｇ（85.4%）白色結晶
融点：198〜202℃
C17H19ClN2・2HCl（359.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 56.76, Ｈ 5.88, Cl 29.57, Ｎ 7.79
測定値：Ｃ 56.45, Ｈ 5.74, Cl 29.25, Ｎ 7.61
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.7％
容器に、テトラヒドロフラン250 mlメタノール、２５ml及び濃塩酸（３７質量％）５.０ml（６０ミリモル）を充填した。混合物を温度１５℃に冷却し、激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛５.５ｇ（８４ミリモル）を添加した。続いて、温度５〜１０℃において、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸２,２,２-トリクロロエチルエステル・塩酸塩（実施例６の化合物）12.5ｇ（25.1ミリモル）を数回に分けて添加した。懸濁液を、室温において、１時間撹拌した。反応終了時、未反応の亜鉛を濾去し、濾液を水150 ml及び酢酸エチル150 mlと混合し、有機相を分離し、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残渣を酢酸エチル100 mlに溶解し、撹拌しながら、酢酸エチル中で調製した１０ｇ/100 ml塩酸溶液８０mlに滴下した。結晶性の塩を含有する懸濁液（添加後、ほぼ瞬時に沈殿が始まった）を冷却し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：７.７ｇ（85.4%）白色結晶
融点：198〜202℃
C17H19ClN2・2HCl（359.7）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 56.76, Ｈ 5.88, Cl 29.57, Ｎ 7.79
測定値：Ｃ 56.45, Ｈ 5.74, Cl 29.25, Ｎ 7.61
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：98.7％
(R)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩（１：１）（式（XI）の化合物）
トルエン300 ml、氷酢酸（９６質量％）３０ml（0.52モル）及びメタノール３０mlの混合物に、撹拌下、微粉状亜鉛13.0ｇ（０.２モル）を添加した。続いて、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル-カルバメート)・塩酸塩（実施例６の化合物）50.0ｇ（0.10モル）を、３回に分けて１５分間で添加した。灰色がかった懸濁液の温度を、１０分間で約４１〜４５℃に上昇させたところ、二酸化炭素の激しい発生が生じた。
１時間後、懸濁液を濾過し、濾液を水４０ml及び２５質量％水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。相を分離し、トルエン相を、炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた、遊離塩基として計算して含量75.5%を有する黄色の油状蒸発残渣（約４２ｇ）を、アセトン500 mlに溶解し、フマル酸12.8ｇ（0.11モル）を添加した。生成物（初に油状で分離する）を、温度２５℃において３時間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、恒量となるまで乾燥した。
収量：31.3ｇ（77.8%）オフホワイト結晶
融点：146〜148℃
C21H23ClN2O4（402.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 62.61, Ｈ 5.75, Cl 8.80, Ｎ 6.95
測定値：Ｃ 62.27, Ｈ 5.72, Cl 8.79, Ｎ 6.84
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.8％
トルエン300 ml、氷酢酸（９６質量％）３０ml（0.52モル）及びメタノール３０mlの混合物に、撹拌下、微粉状亜鉛13.0ｇ（０.２モル）を添加した。続いて、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル-カルバメート)・塩酸塩（実施例６の化合物）50.0ｇ（0.10モル）を、３回に分けて１５分間で添加した。灰色がかった懸濁液の温度を、１０分間で約４１〜４５℃に上昇させたところ、二酸化炭素の激しい発生が生じた。
１時間後、懸濁液を濾過し、濾液を水４０ml及び２５質量％水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。相を分離し、トルエン相を、炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた、遊離塩基として計算して含量75.5%を有する黄色の油状蒸発残渣（約４２ｇ）を、アセトン500 mlに溶解し、フマル酸12.8ｇ（0.11モル）を添加した。生成物（初に油状で分離する）を、温度２５℃において３時間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、恒量となるまで乾燥した。
収量：31.3ｇ（77.8%）オフホワイト結晶
融点：146〜148℃
C21H23ClN2O4（402.9）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 62.61, Ｈ 5.75, Cl 8.80, Ｎ 6.95
測定値：Ｃ 62.27, Ｈ 5.72, Cl 8.79, Ｎ 6.84
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.8％
(S)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩（１：１）（式（XI）の化合物）
実施例１１と同様にして操作した。ただし、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩を使用する代わりに、(S)-(−)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩（実施例８の化合物）を使用した。
収量：24.2ｇ（60.0%）オフホワイト結晶
融点：145〜148℃
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.2％
(S)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン塩基の融点：９４〜９６℃（ヘキサン）
実施例１１と同様にして操作した。ただし、(R)-(＋)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩を使用する代わりに、(S)-(−)-４-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-１-(２,２,２-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩（実施例８の化合物）を使用した。
収量：24.2ｇ（60.0%）オフホワイト結晶
融点：145〜148℃
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.2％
(S)-(＋)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン塩基の融点：９４〜９６℃（ヘキサン）
(R)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩（１：１）（式（XI）の化合物）
(R)-(＋)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩45.0ｇ（0.10モル）を、トルエン300 mlに懸濁化し、激しく撹拌しながら、氷５０ｇ、水５０ml及び水酸化アンモニウム水溶液２５mlを添加した。相を分離し、上方のトルエン相を、撹拌しながら、炭酸カリウムにて乾燥し、濾過した。濾液に、トルエン５０ml中で調製した２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメート23.3ｇ（0.11モル）の溶液を滴下した。室温において、２時間、懸濁液を撹拌し、結晶性の副生物を濾去した。
濾液を、濃酢酸（９６質量％）３０mlと混合し、メタノール３０ml及び激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛13.0ｇ（０.２モル）を添加した。反応の間に、二酸化炭素の激しい発生が生じた。１時間後、懸濁液を濾過し、濾液を、水４０ml及び２５質量％水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。２つの相を分離し、上方のトルエン相を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残留する黄色の油状物（約35.2ｇ）をアセトン350 mlに溶解し、撹拌しながら、フマル酸11.6ｇ（０.１モル）を添加した。混合物を溶解するまで沸騰させた。冷却時、生成物が沈殿した。生成物の懸濁液を、室温において３時間撹拌し、結晶を濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：27.9ｇ（65.8%）オフホワイト結晶
融点：146〜148℃
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.6％
(R)-(＋)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン・２塩酸塩45.0ｇ（0.10モル）を、トルエン300 mlに懸濁化し、激しく撹拌しながら、氷５０ｇ、水５０ml及び水酸化アンモニウム水溶液２５mlを添加した。相を分離し、上方のトルエン相を、撹拌しながら、炭酸カリウムにて乾燥し、濾過した。濾液に、トルエン５０ml中で調製した２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメート23.3ｇ（0.11モル）の溶液を滴下した。室温において、２時間、懸濁液を撹拌し、結晶性の副生物を濾去した。
濾液を、濃酢酸（９６質量％）３０mlと混合し、メタノール３０ml及び激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛13.0ｇ（０.２モル）を添加した。反応の間に、二酸化炭素の激しい発生が生じた。１時間後、懸濁液を濾過し、濾液を、水４０ml及び２５質量％水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。２つの相を分離し、上方のトルエン相を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残留する黄色の油状物（約35.2ｇ）をアセトン350 mlに溶解し、撹拌しながら、フマル酸11.6ｇ（０.１モル）を添加した。混合物を溶解するまで沸騰させた。冷却時、生成物が沈殿した。生成物の懸濁液を、室温において３時間撹拌し、結晶を濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：27.9ｇ（65.8%）オフホワイト結晶
融点：146〜148℃
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによる）：99.6％
Claims (33)
- 式（I）
- 式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩を製造する方法であって、式（VI）
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩を製造する方法であって、ラセミ体又は光学的に活性な形の式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、式（X）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させ、このようにして得られた式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを、その酸付加塩に転化することを特徴とする、１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの製法。
- 光学的に活性な形の式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩を製造する方法であって、式（VI）の(R)-又は(S)-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させること特徴とする、光学的に活性な形の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンの製法。
- 式（III）の(R)-又は(S)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩。
- 式（XI）
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩。
- 式（XII）
- 式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを、１.０〜１.２モル当量、好ましくは1.05モル当量の式（X）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させる、請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
- 式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンと、式（X）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートとの反応を、酸結合剤を構成する無機又は有機の塩基の存在下で行う、請求項１〜３のいずれか又は請求項９に記載の製法。
- 無機塩基として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩又は炭酸塩、又は有機塩基として、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジンを使用する、請求項１０に記載の製法。
- 式（III）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンと、式（X）の２,２,２-トリクロロエチルクロロホルメートとの反応を、芳香族、極性の非プロトン性又はエーテルタイプの有機溶媒から選ばれる溶媒中で行う、請求項１〜３及び請求項９〜１１のいずれかに記載の製法。
- 芳香族溶媒として、ベンゼン又はトルエン、極性の非プロトン性溶媒として、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエチルスルホキシド、エーテルタイプ溶媒として、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランを使用する、請求項１２に記載の製法。
- 反応を、温度−２０〜４０℃、好ましくは１５〜２０℃で行う、請求項１〜３のいずれか又は請求項９〜１３のいずれかに記載の製法。
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化を還元によって行う、請求項１又は２に記載の製法。
- 還元を酸性溶液中の亜鉛によって行う、請求項１５に記載の製法。
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンのモル量を基準に算定して、亜鉛１〜５、好ましくは１.５〜２.５モル当量を使用する、請求項１６に記載の製法。
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの変換において、水、酸水溶液（例えば、酢酸水溶液又は塩酸水溶液）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）又はその混合物から選ばれる溶媒を使用する、請求項１又は２又は請求項１５〜１７のいずれかに記載の製法。
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化を、温度０〜５０℃、好ましくは２０〜２５℃で行う、請求項１又は２又は請求項１５〜１７のいずれかに記載の製法。
- 式（IV）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式（I）の１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化後、式（I）の生成物をフマル酸塩の形で得る、請求項１又は２又は請求項１５〜１９のいずれかに記載の製法。
- 式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式（VIII）のN,N-(ビス-２-クロロエチル)-ベンジルアミンのモル量を基準に算定して、１.０〜１.５、好ましくは１.１モル当量で使用する、請求項２又は４に記載の製法。
- 式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式（VIII）のN,N-(ビス-２-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を酸結合剤の存在下で行う、請求項２又は４に記載の製法。
- 酸結合剤として、塩基性無機塩（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、好ましくは炭酸水素ナトリウム）又は有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジン）を使用する、請求項２２に記載の製法。
- 酸結合剤を、式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンのモル量を基準に算定して３〜５モル当量で使用する、請求項２２又は２３に記載の製法。
- 式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を、極性のプロトン性、極性の非プロトン性、芳香族タイプ又はエーテルタイプの溶媒、例えば、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、エチレングリコール、１-ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン又ジイソブチルエーテル中で行う、請求項２又は４又は請求項２１〜２４のいずれかに記載の製法。
- 式（VI）の１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式（VIII）のN,N-ビス-(２-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を、触媒の存在下で行う、請求項２又は４又は請求項２１〜２４のいずれかに記載の製法。
- 触媒として、アルカリ金属ヨウ化物又はアルカリ金属臭化物、好ましくは、ヨウ化カリウムを使用する、請求項２６に記載の製法。
- 相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウムのような４級アンモニウムハロゲン化物）を使用する、請求項２６に記載の製法。
- 反応を、温度８０〜140℃、好ましくは、温度100〜110℃において行う、請求項２又は４に記載の製法。
- 原料として、式（III）の(R)-(＋)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-ベンジル-ピペラジンを使用する、請求項１又は３に記載の製法。
- 原料として、式（VI）の(R)-(−)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する、請求項２に記載の製法。
- 原料として、式（VI）の(R)-１-(４-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する、請求項４に記載の製法。
- 原料として、式（IV）の(R)-(＋)-１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]-４-(２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを使用する、請求項１５に記載の製法。
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