JPH072816A - １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの 鏡像体およびその製造法 - Google Patents

１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの 鏡像体およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 貴重な薬理活性、とりわけ抗ヒスタミン活性
を有する光学純度の高い１，４−二置換ピペラジン誘導
体およびその製造中間体を提供する。 【構成】 実質上光学的に純粋なジアリールメチルアミ
ンから出発し、適当に置換された第二級アミントシレー
トとの反応によりラセミ化を起こすことなくピペラジン
環を形成せしめ、トシレート基を加水分解的に除去して
４−非置換ピペラジン誘導体をつくり、最後にアルキル
化することにより低毒性抗アレルギー剤であるピペラジ
ン誘導体を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式、
【化８】 を有する新規化合物、１−〔（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な左旋性および
右旋性鏡像体、これら化合物の製造法、ならびに１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
の実質上光学的に純粋な左旋性および右旋性鏡像体の製
造に対するこれらの使用法に関する。後者の化合物は左
旋形および右旋形の実質上光学的に純粋な治療活性化合
物の製造に対する貴重な中間体である。
【０００２】これらの療法上活性な化合物は喘息、アレ
ルギー、炎症および不安の治療に及び鎮静剤あるいは精
神安定剤として使用される。これら化合物についてしば
しば観察される性質は、薬物としての使用の基礎とな
る、その高度の末梢および（または）中枢抗ヒスタミン
活性である。
【０００３】例えば、薬物、ホルモン、除草剤、殺虫剤
または甘味剤といった多くの化合物の生物学的性質が立
体化学的因子により影響を受けることは公知である。光
学活性と生物学的性質との間の関係の重要性は１９２６
年以来強調されて来た（Ａ．Ｒ．ＣＵＳＨＮＹ，Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｐｔｉ
ｃａｌｌｙ Ｉｓｏｍｅｒｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
ｓ，Ｗｉｌｌｉａｍｓａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｃ
ｏ．，バルチモア、１９２６）。この時以来、現在一般
に受け入れられている原理、即ちラセミ化合物とその左
旋性および右旋性鏡像体とは全く別個の薬理学的実体と
見做すべきこと、に確証を与える多くの実例がある。有
機化合物の不斉構造の象徴である光学活性は、その化合
物の薬理活性およびその生物学的応答を支配する重要な
因子の一つである。事実、ある薬物の左旋形を用いる
か、右旋形を用いるかどうかにより、その性質、例えば
その輸送、生体内の分布あるいはその排泄に相当な差異
が現われる。これらの性質は生体内の薬物濃度あるいは
活性部位での暴露時間の決め手となる。更にまた、これ
ら二異性体の薬理活性も相当に異なる。例えば、一方の
鏡像体の方が他方よりもはるかに活性が大きいことがあ
り、あるいは境界線の場合には、この鏡像体だけがすべ
ての薬理活性を有し、他は全く不活性で、単なる希釈剤
として働くに過ぎない。また二つの異性体の薬理活性が
異なっているために別個の治療特性をもつ二つの化合物
を生ずるということも起こりうる。更にまた、代謝およ
び毒性が異性体毎に非常に異なることもあるので、光学
活性異性体の一方が他よりも一層毒性が大きいことがあ
りうる。この分野で最も著しい例の一つはサリドマイド
のそれであって、この場合二つの鏡像体は同様な催眠効
果をもつが、Ｓ鏡像体のみが催奇効果をもつ。
【０００４】最後に、光学異性体は探り針として役立つ
こともつけ加えねばならない。これは生理学的機作（例
えば、受容体に対する結合の選択性）との化学的相互作
用の研究に極度の重要性をもつ。
【０００５】薬理学上活性な化合物の鏡像体を単離また
は合成するために、そしてその治療特性を研究するため
に、何故多くの医薬研究室が多くの時間と労力を捧げる
かの理由はここにある。
【０００６】
【従来の技術】鎮静作用のない抗ヒスタミン剤として一
般名セチリジンで知られる２−〔２−〔４−〔（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕
エトキシ〕酢酸二塩酸塩の鏡像体の製造法が英国特許第
２，２２５，３２１号明細書に記載されている。この方
法は出発原料として左旋性または右旋性１−〔（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの使用に基
づいている。前記特許明細書によると、常法を用いて、
とりわけ適当に選ばれた酒石酸の光学異性体と塩を形成
させることにより、ラセミ形の化学的分割を行なって１
−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジ
ンの鏡像体を得ている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】この方法の主な欠点
は、一方においてはラセミ形１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕ピペラジンの分割段階の収量が極
端に低いことであり（僅か１２．７％）、また他方にお
いては、このようにして得られる右旋性および左旋性鏡
像体の光学純度が不十分で９５％より高い光学純度を有
する最終生成物を製造できないことである。
【０００８】従って、高い光学純度をもつ１−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体
をより好収量で製造する新経路を提供し、それにより非
常に高度の光学純度をもつ有用な薬物の光学活性異性体
をつくるための勝れた出発原料を提供することが非常に
要望されているようである。
【０００９】しかし、この目的を達成するためには、正
しい立体化学的配置を既にもっている前駆物質を見付け
ることが必要であり、そしてこの前駆物質はそれ自体申
し分のない光学純度をもつように比較的簡単にかつ経済
的に製造できるものであり、また他方においては、この
物質を実質上光学的に純粋な１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体に容易にかつ
高収量で変換できるものである。
【００１０】
【発明が解決しようとする手段】本発明者等はその左旋
形および右旋形がこの目的に完全にかなった新規化合
物、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−
４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジン
をここに発見した。
【００１１】従って、本発明は式：
【化９】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペ
ラジンの左旋性および右旋性鏡像体を新規化合物として
提供するものである。
【００１２】本発明によると、式Ｉの化合物の鏡像体は
実質上光学的に純粋な形にあるという点で有利である。
【００１３】本明細書中、「実質上光学的に純粋な」と
は、９８％より高い光学純度を意味し、そしてこの光学
純度は少量存在する光学活性異性体と比較して大量に存
在する光学活性異性体の過剰パーセントに相当する。こ
の光学純度はキラルな固定相上の高性能液相クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される。
【００１４】この光学純度は著書Ｊ．ＭＡＲＣＨ，「Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．，ニューヨーク、第３版、１９８５年の１０７頁に
記述された式：
【数１】 式中、〔（＋）〕＝右旋性鏡像体の濃度、また 〔（−）〕＝左旋性鏡像体の濃度 により定義される。
【００１５】本発明は更に式Ｉを有する１−〔（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチル
フェニル）スルホニル〕ピペラジンの左旋性および右旋
性鏡像体の製造法に関するものであり、そして本法は
式：
【化１０】 を有する（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン
の鏡像体を、（４−クロロフェニル）フェニルメチルア
ミン鏡像体１当量につき２．２から４．４当量の有機ま
たは無機塩基の存在下、反応混合物の沸点において、
式：
【化１１】 式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは（４
−メチルフェニル）スルホニルオキシまたはメチルスル
ホニルオキシ基である、を有するＮ，Ｎ−ジエチル−４
−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させることを包
含する。
【００１６】式Ｉの化合物の製造に用いるのに適した塩
基の例として有機塩基、例えばエチルジイソプロピルア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、２，４，６−トリメチル
ピリジンまたはトリエチルアミン、好ましくはエチルジ
イソプロピルアミン、ならびに無機塩基、例えば炭酸ナ
トリウムがあげられる。
【００１７】出発原料として用いられる式ＩＩの（４−
クロロフェニル）フェニルメチルアミンの左旋性および
右旋性鏡像体は公知の化合物であり、これらはラセミ形
の（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンを酒石
酸を使用する公知の方法により化学分割することによっ
て製造できる。これらの鏡像体は少なくとも９８％の光
学純度をもつように製造できる。
【００１８】出発原料として使用される式ＩＩＩの化合
物も公知の生成物であり、ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミンから出発して公知の方法を用いることにより
容易に得ることができる。
【００１９】本発明は更に式：
【化１２】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な鏡像体の製造の
ため、式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピ
ペラジンの新規左旋性および右旋性鏡像体を使用する方
法に関するものである。
【００２０】本発明によると、式ＩＶの化合物の左旋性
および右旋性鏡像体は、式Ｉの１−〔（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニ
ル）スルホニル〕ピペラジン鏡像体を、酢酸媒質中フェ
ノール性化合物、好ましくは４−ヒドロキシ安息香酸の
存在下に臭化水素酸で加水分解することを包含する方法
により製造される。
【００２１】この加水分解は一般に１８から１００℃の
温度、好ましくは約２５℃の温度で行なう。
【００２２】本発明による左旋性又は右旋性鏡像体形に
ある式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペ
ラジンを使用する結果得られる利点は数多い。
【００２３】これら利点は式Ｉの化合物の鏡像体に導く
経路のレベルにあるだけでなく、また式ＩＶの１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
の実質上光学的に純粋な鏡像体を製造するためのこれら
鏡像体の変換工程のレベルにあるようである。
【００２４】先ず第一に、本発明者等は、アミン官能基
に４−メチルフェニルスルホニル基を有する式Ｉの化合
物の鏡像体が、実際上全面的に申し分ない方法で合成さ
れうる唯一のものであることが判明した。事実、もしこ
れら化合物の製造において、式ＩＩＩのＮ，Ｎ−ジエチ
ル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの代りに、対応
の化合物（式中、４−メチルフェニルスルホニル基が水
素により、あるいはアミン基の別の保護基、例えばカル
ボニル、アルキルまたはトリフェニルメチル基により置
き換えられている）により置き換えようと試みるなら
ば、式Ｉの化合物の鏡像体形成中に、式ＩＩの出発化合
物および（または）式Ｉの化合物の重大なラセミ化ある
いは望ましくない多くの副生成物の生成が観察されるこ
とになる。
【００２５】更にまた、４−メチルフェニルスルホニル
基を水素で置き換えたとしたときの式ＩＩＩの出発物質
は、遊離アミン基の存在のため極めて有毒であることが
知られている（ナイトロジェン マスタード）。
【００２６】しかしながら、これらの重要な意味をもつ
欠点のすべては、出発原料として式ＩＩＩのＮ，Ｎ−ジ
エチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの使用によ
り回避できる。事実、本発明による式Ｉの１−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチ
ルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体は、比較
的低毒性で取扱い上殆ど危険のないスルホン化された原
料を用いることにより、ラセミ化を起こさずそして８９
％に達しうる高収率を与える方法で製造され、そしてこ
れら鏡像体は９８％より高い、多くの場合１００％近
い、光学純度で得られる。この最後の点は本発明方法の
工業的応用に関して多大の利点を意味するものである。
【００２７】更にまた、式Ｉの化合物の鏡像体の使用は
式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジンの製造に特に有利である。事実、
【００２８】一方では、式ＩＶの１−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体が８０％
よりはるかに高収率で得られる。この収率は英国特許第
２，２２５，３２１号明細書記載の方法を用いて得られ
る収率より相当に高い。他方では、式ＩＶの化合物の鏡
像体生成に導く加水分解反応がラセミ化を起こさないの
で、これら鏡像体は９５％よりはるかに高い（１００％
近いことさえある）光学純度で得られる。
【００２９】従って、本発明に係る式Ｉの１−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチ
ルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体は、式Ｉ
Ｖの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピ
ペラジンの鏡像体への非常に有利な製造経路を開いたこ
とになる。
【００３０】このようにして調製された式ＩＶの１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
の実質上光学的に純粋な左旋性および右旋性鏡像体は、
式：
【化１３】 式中、Ｒはメチル、（３−メチルフェニル）メチル、
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル、２−〔２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ〕エチル、２−（カルバモイル
メトキシ）エチル、２−（メトキシカルボニルメトキ
シ）エチルまたは２−（カルボキシメトキシ）エチルラ
ジカルである、を有する１−〔（４−クロロフェニル）
フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な治
療活性のある左旋形および右旋形の製造における前駆物
質として主に関心が寄せられている。
【００３１】これら化合物はラセミ形で既に知られてお
り、貴重な薬理性を有し、喘息、アレルギー、および炎
症の治療に、あるいは鎮静剤、精神安定剤あるいは抗不
安剤として使用できる。
【００３２】式Ｖを有する好ましい化合物は、１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−メチ
ルピペラジン、１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペ
ラジン、１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチ
ル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
ピペラジン、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エタノール、２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕エトキシ〕エタノール、２−〔２−〔４−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕アセトアミド、メチル２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセテート、および２−〔２−
〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性および右旋性
鏡像体ならびにこれら鏡像体の製薬上容認しうる塩であ
る。
【００３３】これらの実質上光学的に純粋な鏡像体の製
造は公知の方法を用いて実施できる。その方法は式ＩＶ
の化合物の鏡像体を式ＲＸ（式中、Ｒは前記の意味をも
ち、Ｘはハロゲン原子を表わす）を有するハロゲン化物
と熱時反応させることを包含する。式Ｖの鏡像体は新規
化合物〔ただし、Ｒが２−（カルボキシメトキシ）エチ
ルラジカルである化合物を除く〕であり、貴重な抗ヒス
タミン特性を有し、とりわけこれら化合物はヒスタミン
Ｈ1 受容体の抑制に関して非常に明確な作用の差異を示
す。即ち、鏡像体の一つは競合抑制物質であり、他は非
競合抑制物質である。
【００３４】
【実施例】下記の薬理試験はこれらの性質を実証してい
る。以下の例は本発明を例示するものであるが、本発明
を制限するものではない。これら例中、融点は２０℃／
分の温度勾配を用いる示差走査熱量測定法（Ｄ．Ｓ．
Ｃ．）により決定した。前に定義した光学純度はキラル
な固定相上での高性能液相クロマトグラフィーにより測
定した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２５０×
４．６ｍｍ；溶離剤：ヘキサン−エタノール−ジエチル
アミンの５０：５０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物；圧
力１０４バール；温度２５℃；流速１ｍｌ／分）。
【００３５】例１． 式ＩＩを有する（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチルアミンの左旋性および右旋性の鏡
像体の製造
【００３６】１． 左旋性（−）−（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチルアミン この化合物は、ラセミ（４−クロロフェニル）フェニル
メチルアミンをＲ．ＣＬＥＭＯ等〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，（１９３９），１９５８〜１９６０頁〕により記
述された方法に従い、（＋）−酒石酸を用いて分割する
ことによりつくる。
【００３７】２． 右旋性（＋）−（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチルアミン この化合物はＲ．ＣＬＥＭＯ等（上記）により記述され
た方法に従い、ラセミ（４−クロロフェニル）フェニル
メチルアミンを（−）−酒石酸を用いて分割することに
よりつくる。
【００３８】３． （４−クロロフェニル）フェニルメ
チルアミンの不要鏡像体の回収 （４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの不必要
な鏡像体を回収し再利用する目的で、この化合物をラセ
ミ化反応にかけ、次に生成したラセミ（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチルアミンを、上記１項または２項に
記載の方法に従い、酒石酸の異性体を用いる新しい分割
工程にかける。
【００３９】右旋性（＋）−（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチルアミン４．３５ｇ（０．０２モル）、２−
ヒドロキシベンズアルデヒド２４４ｍｇ（０．００２モ
ル）およびナトリウムメトキシド１．１ｇ（０．０２モ
ル）をメタノール２１．８ｍｌに懸濁させた。混合物を
５時間３０分還流加熱し、次に周囲温度に戻し、混合物
へ６．７ｍｌの濃塩酸を滴加した。メタノールを蒸発さ
せ、残留物を水５０ｍｌにとり、これに濃塩酸を更に２
５ｍｌ加えた。１時間後、生じた白色沈殿を濾別し、水
洗し、真空下４０℃で乾燥した。３．７ｇのラセミ（４
−クロロフェニル）フェニルメチルアミンが得られた。
収率：７３％。〔α〕25 D ：０°（ｃ＝１、メタノー
ル）。
【００４０】例２． 式ＩＩＩを有するＮ，Ｎ−ジエチ
ル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
【００４１】１． ４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−
〔（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝（４−メチル
フェニル）スルホニルオキシ）。この化合物はＤ．Ｈ．
ＰＥＡＣＯＣＫおよびＵ．Ｃ．ＤＵＴＴＡ〔Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，（１９３４）、１３０３〜１３０５頁〕
により記述された方法に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドか
らつくる。融点：７５．９℃。収率：７９．７％。
【００４２】２． ４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−メ
チルスルホニルオキシ）エチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド（式ＩＩＩ、Ｘ＝メチルスルホニルオキシ）。
【００４３】ジクロロメタン１７．１ｍｌ中塩化メタン
スルホニル１１．４ｇ（０．１モル）の溶液を５℃に冷
却した。次に、ジクロロメタン５２ｍｌ中Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホ
ンアミド１３ｇ（０．０５モル）およびトリエチルアミ
ン１０．１ｇ（０．１モル）の溶液をかきまぜながら滴
加した。得られた混合物を周囲温度に戻し、更に３時間
かきまぜた。次に反応混合物を４０ｍｌの水で３回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回
転蒸発器で濃縮した。次に得られた油状物をエタノール
から結晶化させた。１７．８ｇの４−メチル−Ｎ，Ｎ−
ビス〔２−（メチルスルホニルオキシ）エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミドを得た。融点：６４．６℃。収率：８
５．７％。
【００４４】３． Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝
Ｃｌ）。
【００４５】この化合物はＫ．Ａ．ＡＬ−ＲＡＳＨＯＯ
Ｄ等〔Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．４０（ＩＩ）（１９９０）、１２４２〜１２４
５頁〕により記述された方法を用いてつくる。 融点：４５．８℃。収率：６９．０％。
【００４６】４． Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヨードエチル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝
Ｉ）。
【００４７】４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（４−
メチルフェニル）スルホニルオキシ〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド（上記１で示したように調製）５．７ｇ
（０．０１モル）をアセトン５７ｍｌに溶かし、これに
ヨウ化ナトリウム４．５ｇ（０．０３モル）を加えた。
得られた混合物を２２時間還流加熱した。次にこれを冷
却し、アセトンを蒸発し去った。固体残留物を水１０ｍ
ｌとジクロロメタン２５ｍｌとの混合物にとり、２相を
分けた。水相を２５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有
機相を合わせた。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム
の１０％水溶液１０ｍｌ、次に水１０ｍｌで順次洗浄し
た。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させた。得られた白色固体を真空下に２５℃で乾燥
した。４．７ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−ヨードエチル）−
４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。 融点：９３．８℃。収率：９８％。
【００４８】５． Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ，Ｘ＝
Ｂｒ）。
【００４９】この化合物は上記４に記載の方法を用いて
つくるが、ただしヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナトリ
ウムを使用し、また反応混合物をアセトン中で１６日間
還流加熱した。 融点：６９．２℃。収率：９８．７％。
【００５０】例３． 式Ｉを有する１−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェ
ニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体の製造
【００５１】Ａ１． 左旋性（−）−１−〔（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕ピペラジン
【００５２】エチルジイソプロピルアミン６ｍｌ（４．
４ｇあるいは０．０３４３モル）中左旋性（−）−（４
−クロロフェニル）フェニルメチルアミン（例１．１で
調製）３．４ｇ（０．０１５６モル）およびＮ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホン
アミド（例２．３で調製）５．１ｇ（０．０１７２モ
ル）を２５ｍｌ丸底フラスコ中で混合した。混合物を４
時間還流加熱し（１２７℃）、次にかきまぜながら８６
℃に冷却し、１３．８ｍｌのメタノールを一時に加え
た。次に混合物を氷浴中で冷却し、１時間かきまぜた。
生じた沈殿を濾別し、メタノール１０ｍｌで洗浄し、真
空下に４０℃で乾燥した。生成物をメタノールおよびア
セトンの３：１（ｖ／ｖ）混合物から再結晶した。６ｇ
の左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニ
ル〕ピペラジンを得た。 融点：１７１．１℃。収率：８７．２％。 〔α〕25 D ：−４０．６８°（ｃ＝１、トルエン） 光学純度：１００％
【００５３】Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓに対する分析
（％）： 計算値：Ｃ ６５．３７ Ｈ ５．７１ Ｎ ６．３５
Ｃｌ ８．０４ Ｓ ７．２７ 実測値： ６５．９５ ５．８０ ６．６０
８．１２ ７．３３。
【００５４】Ａ２からＡ５． 塩基の種類の影響 上記Ａ１記載の方法を用いて、ただしエチルジイソプロ
ピルアミンの代りに種々な他の塩基を使用することによ
り、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベ
ンゼンスルホンアミドから左旋性（−）−１−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチ
ルフェニル）スルホニル〕ピペラジンをつくった。
【００５５】得られた結果を表Ｉに示す。表中最初のコ
ラムは例番号を、第二のコラムは用いた塩基を、第三コ
ラムは用いた塩基の量（（−）−（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチルアミン１当量当りの当量数で表わ
す）を、第四のコラムは反応混合物を還流下に保った時
間（時間数で表わす）を、第五コラムは得られた左旋性
（−）１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジ
ンの収率を、そして第六のコラムは得られた生成物の光
学純度（パーセントで表示）を示す。
【表１】 表 Ｉ 例３ 塩 基 塩基の量 時 間 収 率 光学純度 （当量数）（時間数） (%) (%) Ａ１ エチルジイソプロピルアミン 2.２ ４ ８7.２ ≒１００ Ａ２ 2,4,6-トリメチルピリジン 3.０ 1.５ ６4.２ ≒１００ Ａ３ Ｎ−エチルモルホリン 2.２ ４ ６1.２ ９8.４ Ａ４ トリエチルアミン 3.０ ４８ ５9.７ ≒１００ Ａ５ Ｎａ2 ＣＯ3 ／キシレン(*) 3.０ ２８ ５6.７ ≒１００(*) 反応に対する補助溶媒
【００５６】この表から、塩基の性質は得られる生成物
の光学純度に僅かな影響を与えるに過ぎないことが分か
る。しかし、反応の収率に関してはエチルジイソプロピ
ルアミンがずっと有利であると思われる。
【００５７】Ａ６からＡ９． 式ＩＩＩを有するＮ，Ｎ
−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの性質
の影響
【００５８】左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕ピペラジンはまた上記Ａ１記載の方法を用
いてもつくられるが、ただし出発物質として用いた式Ｉ
ＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミドの代りに、対応す
る臭素化（Ｘ＝Ｂｒ）、ヨウ素化（Ｘ＝Ｉ）、トシル化
〔Ｘ＝（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕また
はメシル化（Ｘ＝メチルスルホニルオキシ）誘導体（そ
れぞれ例２．５、２．４、２．１および２．２で調製）
を用いた。
【００５９】表ＩＩ中、最初のコラムは例番号を、第二
のコラムは式ＩＩＩの出発原料における置換基Ｘの種
類、第三のコラムは用いた式ＩＩＩの化合物の量
（（−）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミ
ン１当量当りの当量数で表わす）、第四のコラムは時間
（反応混合物を還流下に保った時間数で表示）、第五の
コラムは得られた（−）−１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕ピペラジンの収率、そして第六のコラムは
生成物の光学純度（パーセントで表示）を示す。
【表２】 表 ＩＩ 例３ 式III の化合物 III の量 時 間 収 率 光学純度 置換基Ｘ （当量数）（時間数） (%) (%) Ａ１ Ｃｌ 1.１ ４ ８7.２ ≒１００ Ａ６ Ｂｒ １ １ ８8.９ ≒１００ Ａ７ メチルスルホニルオキシ １ ２ ８4.６ ≒１００ Ａ８ Ｉ １ １ ８4.１ ９9.４ Ａ９ （４−メチルフェニル）スル １ １ ８3.８ ≒１００ ホニルオキシ
【００６０】この表から式ＩＩＩの化合物の性質は得ら
れる生成物の光学純度に僅かな影響を及ぼすに過ぎない
ことが分かる。更にまた、式ＩＩＩの化合物は反応の収
率にごく僅かな影響しか及ぼさないが、最良の収率は臭
素誘導体を用いることにより得られる。
【００６１】Ｂ． 右旋性（＋）−１−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェ
ニル）スルホニル〕ピペラジン
【００６２】右旋性（＋）−（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチルアミン（例１．２で調製）５７ｇ（０．２
６１８モル）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミド（例２．３で調
製）８６．４ｇ（０．２９１７モル）を、５００ｍｌの
三頸丸底フラスコ中で２００ｍｌ（１．１５モル）のエ
チルジイソプロピルアミンへ加えた。混合物を３時間還
流加熱し、次に４００ｍｌのメタノール中に注ぎ、混合
物を氷浴中で冷却し、１時間かきまぜた。生じた沈殿を
濾別し、メタノールで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥し
た。８８．６ｇの右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニ
ル）スルホニル〕ピペラジンを得た。
【００６３】融点：１７３．３℃。収率：７６．７％。 〔α〕25 D ：＋４３．２°（ｃ＝０．５，トルエン）。 光学純度：９８．３５％。 Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓに対する分析（％）： 計算値： Ｃ６５．３８ Ｈ５．７１ Ｎ６．３５ Ｃ
８．０４ Ｓ７．２７ 実測値： ６４．９８ ５．７０ ６．４０
７．９６ ７．３５。
【００６４】例４ 式ＩＶを有する１−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性および
右旋性鏡像体の製造
【００６５】１． 左旋性（−）−１−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕ピペラジン 左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕
ピペラジン（例３．Ａ１で調製）３７０ｇ（０．８３９
モル）および４−ヒドロキシ安息香酸４０５ｇを酢酸中
臭化水素酸の３０％溶液１リットルに加えた。この懸濁
液を２５℃で１７時間かきまぜた。次にこれへ水２リッ
トルを加え、懸濁液を氷浴で冷却した。生じた沈殿を濾
過し、水７５０ｍｌで洗浄した。次にこの濾液にトルエ
ン２リットルおよび水酸化ナトリウムの５０％水溶液
０．９リットルを加えた。有機相をデカンテーション
し、水１００ｍｌで、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液
１リットルでもう一度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発し去った。
残留物を沸騰ヘキサン６００ｍｌから再結晶した。溶液
を熱時濾過してやや不溶性の物質を除去するようにし、
次に濾液を最初は周囲温度で、次に氷浴中で２４時間結
晶化させた。結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空下
に４０℃で乾燥した。２０４．１５ｇの左旋性（−）−
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラ
ジンが得られた。
【００６６】融点：９０．５℃。収率：８４．８％。 〔α〕25 D ：−１４．２５°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≧９９．８％。 Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2 に対する分析（％）： 計算値： Ｃ７１．１９ Ｈ６．６８ Ｎ９．７７
Ｃｌ １２．３６ 実測値： ７１．１９ ６．８４ ９．５５
１１．４８。
【００６７】２． 右旋性（＋）−１−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕ピペラジン 上記１．記載の方法を用いて、ただし出発物質の１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−
〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの左
旋性鏡像体の代りに右旋性鏡像体（例３．Ｂで調製）を
使用して右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）
フェニルメチル〕ピペラジンをつくった。
【００６８】融点：９１．５℃。収率：９７．９％。 〔α〕25 D ：＋１４．９４°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：１００％。 Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2 に対する分析（％）： 計算値： Ｃ７１．１９ Ｈ６．６８ Ｎ９．７７
Ｃｌ １２．３６ 実測値： ７０．９０ ６．７４ ９．７２
１２．２３。
【００６９】例５ 式Ｖを有する療法上活性な化合物の
製造における１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル〕ピペラジンの鏡像体の使用
【００７０】１． 左旋性１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）
メチル〕ピペラジン二塩酸塩 ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む
溶液を５０℃で加熱した。これに１−クロロメチル−３
−メチルベンゼン５．５ｍｌ（０．０４１７モル）、炭
酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ
化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加え、混合
物を還流温度で３時間加熱した。次に混合物を冷却し、
固体残留物を濾別し、トルエン２００ｍｌで洗浄した。
有機相を合わせ、残留油状物が得られるまで溶媒を蒸発
させた。濃塩酸１５ｍｌをエタノール３５ｍｌに溶か
し、それをエタノール５００ｍｌに加えた溶液にこの油
状物を再び溶かした。この溶液を氷浴で冷却し、生じた
沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。蒸発後に得られた残
留物と沈殿とを合わせ、イソプロピルアルコール１００
ｍｌに懸濁させた。懸濁液を濾過し、固体を少量のイソ
プロピルアルコールで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥し
た。１２．７ｇの１−〔（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピ
ペラジンの左旋性二塩酸塩が得られた。
【００７１】融点：２５２．３℃。収率：７８．６％。 〔α〕25 365 ：−２７．９６°（ｃ＝１，メタノー
ル）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ６４．７３ Ｈ６．３０ Ｎ６．０４
Ｃｌ- １５．２９ 実測値： ６４．４５ ６．４２ ５．９３
１５．１８。
【００７２】２． １−〔（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕
ピペラジンの右旋性二塩酸塩 右旋性鏡像体の代りに左旋性１−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）を
使用し、また同量の試薬を使用することにより上記１．
で述べた手順に従う。１−〔（４−クロロフェニル ）
フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチ
ル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩１３ｇが得られた。
【００７３】融点：２５２．９℃。収率：８０．４％。 〔α〕25 365 ：＋２７．５°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ６４．７３ Ｈ６．３０ Ｎ６．０４
Ｃｌ- １５．２９ 実測値： ６４．４７ ６．３２ ５．８８
１５．１８。
【００７４】３． １−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩 ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む
溶液を５０℃に加熱した。これに１−クロロメチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン７．６ｍｌ（０．０４１８
モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）
およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を
加え、混合物を還流温度で１時間加熱した。次にこれを
冷却し、固体を濾別し、トルエン２００ｍｌで洗浄し
た。有機相を合わせ、残留油状物が得られるまで溶媒を
蒸発させた。この油状物を再びアセトン３００ｍｌに溶
かし、これにアセトン３５ｍｌに溶かした濃塩酸１５ｍ
ｌを加え、続いて更に２００ｍｌのアセトンを加えた。
混合物を氷浴で冷却し、生じた沈殿を濾別し、真空下に
５０℃で乾燥した。１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩１４．６８ｇが
得られた。
【００７５】融点：２５７．７℃。収率：８３．３％。 〔α〕25 365 ：−１３．２６°（ｃ＝０．２，メタノー
ル）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ６６．４７ Ｈ６．９７ Ｎ５．５４
Ｃｌ- １４．０１ 実測値： ６６．３５ ７．３９ ５．４５
１３．８５。
【００７６】４． １−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩 この化合物は上記３．で述べた方法を用いて、ただし４
ｇの左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）から出発し
てつくった。１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩４．７５ｇを得た。
【００７７】融点：２７３．９℃。収率：６７．４％。 〔α〕25 365 ：＋１１．３３°（ｃ＝０．２，メタノー
ル）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ６６．４７ Ｈ６．９７ Ｎ５．５４
Ｃｌ- １４．０１ 実測値： ６６．３７ ７．１６ ５．２７
１３．８５。
【００７８】５． ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕エタノールの左旋性二塩酸塩 ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む
溶液を５０℃に加熱した。これに２−（２−クロロエト
キシ）エタノール５ｍｌ（０．０４６４モル）、炭酸ナ
トリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ化カ
リウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加え、混合物を
還流温度で１６時間加熱した。更に２ｍｌの２−（２−
クロロエトキシ）エタノールを追加し、還流を更に４時
間続けた。混合物を冷却し、濾過し、沈殿をトルエン２
００ｍｌで洗浄した。有機相を油状物が得られるまで蒸
発させ、これをエタノール１００ｍｌに溶かした。これ
に濃塩酸１２ｍｌをエタノール３８ｍｌに溶かして加え
た。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶し
た。沈殿を濾別し、少量のイソプロピルアルコールで洗
浄した（第一生成物）。濾液を蒸発させ、固体残留物を
少量のイソプロピルアルコールで洗浄した（第二生成
物）。これら二つの生成物を一緒にイソプロピルアルコ
ールとメタノールとの３０：１（ｖ／ｖ）混合物から再
結晶した。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）
フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタ
ノールの左旋性二塩酸塩１０．５７ｇを得た。
【００７９】融点：２２９．８℃。収率：６７．８％。 〔α〕25 365 ：−６．０７°（ｃ＝１，水）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ５６．３２ Ｈ６．５３ Ｎ６．２６
Ｃｌ- １５．８３ 実測値： ５６．３２ ６．７９ ６．０８
１５．６３。
【００８０】６． ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕エタノールの右旋性二塩酸塩 上記５．で述べた方法に使用したのと同じ量の試薬を使
用することにより、同じ方法で、ただし左旋性（−）−
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラ
ジン（例４．１で調製）から出発して、右旋性鏡像体を
つくった。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）
フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタ
ノール１１．７ｇを得た。
【００８１】融点：２３１．３℃。収率：７０．５％。 〔α〕25 365 ：＋５．１６°（ｃ＝１，水）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ５６．３２ Ｈ６．５２ Ｎ６．２５
Ｃｌ- １５．８３ 実測値： ５５．７５ ６．５４ ６．１０
１５．８１。
【００８２】７． ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩 ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む
溶液を４０℃で加熱した。これに２−〔２−（２−クロ
ロエトキシ）エトキシ〕エタノール６．１ｍｌ（０．０
４１９モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６
モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モ
ル）を加えた。混合物を還流温度で６時間加熱した。次
にこれを冷却し、固体を濾別し、少量のトルエンで洗浄
した。濾液と洗浄溶媒とを合わせて溶媒を蒸発させた。
その残留物をトルエン５０ｍｌにとり、次にこれを蒸発
させた。得られた残留物を再びトルエン１００ｍｌにと
り、水１００ｍｌで洗浄し、有機相を蒸発させた。蒸発
後に得られた油状物をイソプロピルアルコール１００ｍ
ｌに溶かした。イソプロピルアルコール３８ｍｌ中に濃
塩酸１２ｍｌを含む溶液をこれに加え、溶媒を蒸発させ
た。固体残留物を熱イソプロピルアルコール１５０ｍｌ
にとり、ヘキサン１００ｍｌを加え、溶液を還流加熱し
た。次に溶液を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿をイソプロ
ピルアルコールとヘキサンとの１：１（ｖ／ｖ）混合物
５０ｍｌで、次にヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られ
た固体生成物を真空下に５０℃で乾燥した。２−〔２−
〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノ
ールの左旋性二塩酸塩１２．２ｇを得た。
【００８３】融点：１９８℃。収率：７１．１３％。 〔α〕25 365 ：−１０．７°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ５６．１６ Ｈ６．７６ Ｎ５．６９
総Ｃｌ ２１．６２ 実測値： ５６．３４ ７．００ ５．６７
２１．７６。
【００８４】８． ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩 上記７．で述べたのと同じ方法を使用し、左旋性（−）
−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペ
ラジン（例４．１で調製）から出発することにより右旋
性鏡像体をつくった。
【００８５】融点：１９６．１℃。収率：７３．８％。 〔α〕25 365 ：＋８．９４°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ５６．１６ Ｈ６．７６ Ｎ５．６９
総Ｃｌ ２１．６２ 実測値： ５６．４８ ６．９６ ５．６５
２２．１ 。
【００８６】９． 左旋性（−）−２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセトアミド 左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕ピペラジン（例４．１で調製）７７ｇ（０．２
６８５モル）、２−（２−クロロエトキシ）アセトアミ
ド４０．５ｇ（０．２９３２モル）、炭酸ナトリウム６
２．８ｇ（０．５９１モル）およびヨウ化カリウム２ｇ
（０．０１２０モル）をトルエン７００ｍｌに加えた。
混合物を還流温度で２４時間加熱した。次にＮｏｒｉｔ
１０ｇを加え、混合物をＤｉｃａｌｉｔｅに通して熱
時濾過した。濾液を水５００ｍｌで、次に塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液５００ｍｌで洗浄した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウム２５０ｇ上で乾燥した。次にこれを
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を熱ジイソプロ
ピルオキシド１５００ｍｌにとった。溶液を還流加熱
し、氷浴中で冷却することにより結晶化させた。結晶を
濾過し、少量のジイソプロピルオキシドで洗浄し、真空
下に４０℃で乾燥した。左旋性（−）−２−〔２−〔４
−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピ
ペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド８２．９１ｇを得
た。
【００８７】融点：９４．３℃。収率：７９．６％。 〔α〕25 365 ：−２３．５°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3 Ｏ2 に対する分析（％）： 計算値： Ｃ６５．０２ Ｈ６．７６ Ｎ１０．８
３ Ｃｌ ９．１４ 実測値： ６５．３９ ６．７０ １０．９
９ ９．２３。
【００８８】１０． 右旋性（＋）−２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセトアミド 右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１５ｇ（０．０
５２３モル）、２−（２−クロロエトキシ）アセトアミ
ド８．３ｇ（０．０６０１モル）、炭酸ナトリウム１
２．８ｇ（０．１２０３モル）およびヨウ化カリウム
０．５ｇ（０．００３０モル）をｐ−キシレン１００ｍ
ｌとトルエン１５０ｍｌとの混合物に加えた。混合物を
還流温度で１７時間加熱した。少量のＮｏｒｉｔを加
え、混合物をＤｉｃａｌｉｔｅに通して熱時濾過した。
濾過器上の残留物を少量のトルエンで洗浄し、濾液と洗
浄溶液を合わせた。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン
１００ｍｌにとった。有機相を水１００ｍｌ、および塩
化ナトリウム飽和水溶液１００ｍｌで２回と順次洗浄し
た。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。この点で得ら
れた粗残留物を上記９．で述べた方法と同様にして精製
し、右旋性（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミドを遊離塩基の形で得ることができた。
しかし、必要に応じ、この粗残留物も次のようにして対
応する二塩酸塩に変換できる。即ち、得られた粗残留物
をアセトン１００ｍｌにとり、氷浴で冷却し、これに濃
塩酸１５ｍｌを滴加する。更に２００ｍｌのアセトンを
追加し、混合物を冷却し、氷浴で１時間かきまぜた。沈
殿を濾別し、真空下に５０℃で乾燥した。２−〔２−
〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドの左旋性二塩
酸塩１９ｇを得た。
【００８９】融点：２３７．４℃。収率：７８．８％。 〔α〕25 365 ：−１９．６４°（ｃ＝１，メタノー
ル）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3 Ｏ2 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： C 54.73 H 6.12 N 9.12 総Cl 2
3.08 Cl- 15.38 実測値： 53.70 6.20 8.91 2
3.08 15.61 。
【００９０】１１． メチル２−〔２−〔４−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩 左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕ピペラジン（例４．１で調製）４６ｇ（０．１
６モル）、メチル（２−クロロエトキシ）アセテート３
６．６ｇ（０．２４モル）、無水炭酸ナトリウム３７．
３ｇ（０．３５モル）およびヨウ化カリウム１．０５ｇ
（０．００６４モル）をトルエン４６ｍｌに懸濁させ
た。この懸濁系をかきまぜながら還流温度で１８時間加
熱し、次に周囲温度に冷却し、濾過した。固体をトルエ
ン１００ｍｌで洗浄し、濾液および洗浄溶媒を合わせ
た。トルエンを減圧下で回転蒸発器により５０℃で蒸発
させた。褐色油状物７６ｇが得られ、これをジクロロメ
タン８０ｍｌにとった。溶液をクロマトグラフィー〔シ
リカカラム（１５から４０μｍ）１ｋｇ；溶離剤：純ジ
クロロメタンをメタノールで、最高メタノール２％（ｖ
／ｖ）まで、徐々に希釈〕により精製した。このように
して４３．５ｇのメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エ
トキシ〕アセテートを油状物として得た。収率：６７．
５％。
【００９１】この化合物を下記のようにして対応する二
マレイン酸塩に変換できる：上でつくったメチル２−
〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート１５ｇ
（０．０３７モル）をメタノール４５ｍｌに還流温度で
溶かし、次にこれへ９．１ｇ（０．０７８モル）のマレ
イン酸を一時に加えた。混合物をマレイン酸が完溶する
まで還流温度に保ち、次に絶えずかきまぜながら、溶液
を周囲温度に戻した。生じた結晶を濾別し、メタノール
１５ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁系を周囲温度で１時
間半かきまぜ、次に再び０℃で１時間半かきまぜた。結
晶を濾別し、メタノール１５ｍｌで０℃において洗浄
し、恒量になるまで乾燥した。メチル２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸
塩１９．５ｇを得た。
【００９２】融点：１４３．５℃。収率：５６％。 〔α〕25 365 ：−１０．０９°（ｃ＝１，メタノー
ル）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する分析
（％）： 計算値： Ｃ５６．７９ Ｈ５．５６ Ｎ
４．４１ 実測値： ５６．８１ ５．６８
４．１２。
【００９３】１２． メチル２−〔２−〔４−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩 右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１４．３ｇ
（０．０５モル）、メチル（２−クロロエトキシ）アセ
テート８．４ｇ（０．０５５モル）、無水炭酸ナトリウ
ム１１．７ｇ（０．１１モル）およびヨウ化カリウム
０．３３２ｇ（０．００２モル）をトルエン１４．３ｍ
ｌに懸濁させた。この懸濁系をかきまぜながら還流温度
で１７時間加熱した。更に１．５２ｇ（０．０１モル）
のメチル（２−クロロエトキシ）アセテートを加え、懸
濁系を還流温度でかきまぜながら更に３時間加熱し、次
に周囲温度に冷却し、濾過した。固体をトルエン５０ｍ
ｌで洗浄し、濾液および洗浄溶媒を合わせた。トルエン
を減圧下に５０℃で回転蒸発器で蒸発させた。２２．８
ｇの褐色油状物が得られ、これをジクロロメタン４５ｍ
ｌにとった。溶液をクロマトグラフィー〔シリカカラム
（１５から４０μｍ）１ｋｇ；溶離剤：純ジクロロメタ
ンを最高メタノール２％（ｖ／ｖ）までメタノールで徐
々に希釈〕により精製した。１１．１ｇのメチル２−
〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートを油状
物の形で得た。 収率：５５．１％。
【００９４】この化合物は以下の方法で対応する二マレ
イン酸塩に変換できる：上でつくられたメチル２−〔２
−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−
１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート８ｇ（０．０
１９８モル）をメタノール１６ｍｌに還流温度で溶か
し、次にこれへ４．８５ｇ（０．０４１７モル）のマレ
イン酸を一時に加えた。混合物をマレイン酸が完溶する
まで還流温度に保ち、次に溶液を絶えずかきまぜながら
周囲温度に戻した。生じた結晶を濾別し、メタノール１
６ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁系を周囲温度で２時間
かきまぜた。結晶を濾別し、メタノール１０ｍｌで洗浄
し、恒量になるまで乾燥した。メチル２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸
塩７．３ｇを得た。
【００９５】融点：１４３．２℃。収率：３２％。 〔α〕25 365 ：＋９．８°（ｃ＝１，メタノール）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する分析
（％）： 計算値： Ｃ５６．７９ Ｈ５．５６ Ｎ
４．４１ 実測値： ５６．７１ ５．５８
４．１７。
【００９６】１３． ２−〔２−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エト
キシ〕酢酸の左旋性二塩酸塩 水７０ｍｌ中右旋性（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕アセトアミド（上記１０．で調製）２
５．２ｇ（０．０６５モル）の懸濁系に濃塩酸２６ｍｌ
を滴加すると、混合物の温度は３８℃に上昇した。次に
混合物を５０℃で１７時間加熱した。次に反応混合物を
氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウムの４Ｎ水溶液の添加
によりｐＨを４から５の間の値に調節した。得られた溶
液をジクロロメタン１００ｍｌで、次に５０ｍｌで２回
順次抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油状
物を２４３ｍｌのアセトンに溶かし、溶液を３．５ｇの
Ｎｏｒｉｔで処理し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、次
にこのＣｅｌｉｔｅを３５ｍｌのアセトンで洗浄した。
溶液を還流温度で加熱し、これに濃塩酸１９８ｍｌ
（０．１３モル）を滴加した。混合物を氷浴中で冷却
し、１時間放置した。生じた沈殿を濾別し、アセトン１
００ｍｌで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥した。２−
〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性二塩
酸塩２４．１ｇを得た。
【００９７】融点：２２９．３℃。収率：８０．３％。 〔α〕25 D ：−１２．７９°（ｃ＝１，水）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： C 54.61 H 5.90 N 6.07 Cl- 15.3
5 総Cl 23.03 実測値： 54.67 5.91 6.03 15.3
4 23.28。
【００９８】１４． ２−〔２−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エト
キシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩
【００９９】２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
酢酸の右旋性二塩酸塩は上記１３．記載の方法に従い、
２５．２ｇ（０．０６５モル）の左旋性（−）−２−
〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（上
記９．で調製）から出発してつくられる。このようにし
て２５．６ｇの求める生成物を得た。
【０１００】融点：２２７．９℃。収率：８５．３％。 〔α〕25 365 ：＋１２．８７°（ｃ＝１，水）。 光学純度：９９．８７％。 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： C 54.61 H 5.90 N 6.07 Cl- 15.3
5 総Cl 23.03 実測値： 54.71 5.92 6.04 15.3
4 23.19。
【０１０１】１５． ２−〔２−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エト
キシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩
【０１０２】メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩（上記１１．で
調製）１３．７５ｇ（０．００２１６モル）を、かきま
ぜながら周囲温度で、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液５
４ｍｌに加えた。反応混合物をジエチルエーテル１００
ｍｌおよび７５ｍｌで順次抽出し、有機相を合わせた。
この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濾過残留物をジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した。有
機相を合わせ、ジエチルエーテルを蒸発させた。このよ
うにして得られた油状物（８．４ｇ）をエタノール５０
ｍｌにとり、これに１．３ｇ（０．０２２９モル）の固
体水酸化カリウムを加えた。混合物を還流温度で１時間
加熱し、次に周囲温度に戻し、次に濾過し、濾液を蒸発
させた。残留物を水５０ｍｌにとり、回転蒸発器で濃縮
して残留エタノールを除去した。この部分的に濃縮した
溶液へ水１０ｍｌを加え、塩酸の１０％水溶液の添加に
より溶液のｐＨを４から５の間の値に調節した。得られ
た溶液をジクロロメタン５０ｍｌで抽出し、溶液のｐＨ
を１０％塩酸水溶液の添加により再び４から５の間の値
に調節し、また再び溶液をジクロロメタン５０ｍｌで抽
出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、ジクロロメタンを蒸発させた。このよう
にして得られた粘稠油状物（９．８ｇ）をアセトン６
８．６ｍｌに溶かし、幾分混濁した溶液を１ｇの活性炭
で処理し、ケイソウ土に通して熱時濾過した。このよう
にして得られた透明な熱黄色溶液へ濃塩酸３．６ｍｌ
（０．０４３モル）を加えた。懸濁系をかきまぜながら
周囲温度まで放冷し、懸濁系の攪拌を０℃で１時間続け
た。生じた沈殿を濾別し、アセトン５０ｍｌで洗浄し、
真空下に４０℃で乾燥した。このようにして２−〔２−
〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩６．
８ｇを得た。
【０１０３】融点：２２７．８℃。収率：７０．８％。 〔α〕25 365 ：＋１３．７°（ｃ＝１，水）。 光学純度：≒１００％。 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ．２ＨＣｌに対する分析（％）： 計算値： Ｃ５４．６１ Ｈ５．９０ Ｎ
６．０７ 実測値： ５４．１８ ６．０２
５．６８。
【０１０４】下記の化合物について薬理試験を行ない、
その結果を後に示す。
【０１０５】（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチル〕ピペラジン（化合物Ａ，例４．１で調
製）；（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニル
メチル〕ピペラジン（化合物Ｂ，例４．２で調製）；１
−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−
〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの左旋性
二塩酸塩（化合物Ｃ，例５．１で調製）；１−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチ
ルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩（化
合物Ｄ，例５．２で調製）；１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩（化
合物Ｅ，例５．３で調製）；１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩（化
合物Ｆ，例５．４で調製）；２−〔２−〔４−〔（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩（化合物
Ｇ，例５．５で調製）；
【０１０６】２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エタノールの右旋性二塩酸塩（化合物Ｈ，例５．６で調
製）；２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩（化合物Ｉ，例
５．７で調製）；２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エ
トキシ〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩（化合
物Ｊ，例５．８で調製）；（−）−２−〔２−〔４−
〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（化合物Ｋ，例５．
９で調製）；（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エト
キシ〕アセトアミド（化合物Ｌ，例５．１０で調製）；
メチル ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテ
ートの左旋性二マレイン酸塩（化合物Ｍ，例５．１１で
調製）；メチル ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩（化合物Ｎ，例
５．１２で調製）；２−〔２−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸の左旋性二塩酸塩（化合物Ｏ，例５．１３で調
製）；および２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕
酢酸の右旋性二塩酸塩（化合物Ｐ，例５．１４で調
製）。
【０１０７】１． ヒスタミンＨ1 受容体に対する親和
性 ラット皮質ヒスタミンＨ1 受容体に対するこれら化合物
の親和性を、Ｍ．Ｍ．ＢＩＬＬＡＨ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５２（３），（１９
９０），１０９０〜１０９６により記述された方法を用
いて測定した。
【０１０８】これら従来の検定法は、一方においては被
検化合物の、また他方では、放射性リガンド（これはヒ
スタミンＨ1 受容体という特別な場合には、この受容体
の選択的拮抗物質であることが知られている〔3 Ｈ〕メ
ピラミンである）のヒスタミンＨ1 受容体に対する競合
結合を含む。
【０１０９】〔3 Ｈ〕メピラミンの結合の置換曲線を被
検化合物の１０-10 から１０-4モル／リットルにわたる
種々な濃度に対して、また〔3 Ｈ〕メピラミン（２４．
８Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ，ベルギー提供）の４．５×１０-9モル／リット
ルの濃度に対してプロットする。
【０１１０】Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから
採取した大脳皮質を、２ｍｌ／皮質の２５０ｍＭショ糖
含有２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）
中で均質化した。このホモジネートを４℃で３０分間３
０，０００ｇにおいて遠心し、遠心ペレットを同じ新し
い緩衝液中に再懸濁させ、液体窒素中に保存した。
【０１１１】Ｈ1 受容体への結合を測定するため、２ｍ
Ｍ塩化マグネシウムを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中に皮質膜タンパク質
０．５ｍｇを含む試料を〔3 Ｈ〕メピラミンおよび被検
化合物と２５℃で６０分間インキュベーションした。他
のタンパク質と放射性リガンドとの非特異的結合の可能
性を減少させるため、あらかじめポリエチレンイミンの
０．１％溶液で少なくとも２時間含浸したＷｈａｔｍａ
ｎ ＧＦ／Ｃフィルターに通して迅速濾過することによ
り、結合した〔3 Ｈ〕メピラミンを遊離放射性リガンド
から分離した。次に濾過で得た残留物を５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌで４回洗浄
し、氷浴で冷却した。次にβ粒子Ｔｒｉ−ｃａｒｂ １
０９０シンチレーションカウンター（Ｃａｍｂｅｒｒａ
−Ｐａｃｋａｒｄ，ベルギー）を用いて放射能を測定し
た。非特異的結合をセチリジンの１０μＭ水溶液の存在
下で算定したところ、全結合の３０％に相当した。被検
化合物のＩＣ50値（放射性リガンドのＨ1 受容体への結
合を５０％阻害するのに必要な濃度、モル／リットル）
を競合結合曲線の分析により決定し〔Ａ．ＤＥ ＬＥＡ
Ｎ等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（１９８
２），５−１６〕、その抑制定数（Ｋｉ）をＣＨＥＮＧ
ａｎｄ ＰＲＵＳＯＦＦ式〔Ｙ．Ｃ．ＣＨＥＮＧ ａ
ｎｄ Ｗ．Ｈ．ＰＲＵＳＯＦＦ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，２２（１９７３），３０９９−３１
０８〕を用いて計算した。
【０１１２】下記の表ＩＩＩは被検化合物に対するＫｉ
から計算したｐＫｉ（Ｋｉの余対数）〔平均値±平均か
らの変差（ｎ＝２）〕の値を示す。
【表３】 表 ＩＩＩ 化合物 ｐＫｉ Ｃ ６．２ ± ０．１ Ｄ ７．２ ± ０．２ Ｅ ５．９ ± ０．２ Ｆ ６．２ ± ０．０ Ｇ ７．６ ± ０．１ Ｈ ８．７ ± ０．０ Ｉ ７．１ ± ０．０ Ｊ ８．６ ± ０．０ Ｋ ８．６ ± ０．１ Ｌ ６．８ ± ０．１ Ｍ ７．１ ± ０．１ Ｎ ８．５ ± ０．１ Ｏ ７．４ ± ０．０ Ｐ ８．２ ± ０．０
【０１１３】この表から式Ｖの化合物は良好な抗ヒスタ
ミン活性を有することが分かる。またこれらの結果は一
化合物の二鏡像体に対するｐＫｉ値の間に差があって、
この差はラット皮質Ｈ1 受容体に対し約２から６４のフ
ァクターの相対親和性の（従ってＫｉの）差に相当す
る。このような差は、この型の受容体に対して最大の親
和性をもつ鏡像体（例えば、他の鏡像体Ｉと比較したと
きの化合物Ｊ）を、中枢神経系の興奮により起こる病気
の治療に抗不安剤あるいは精神安定剤として特異的に使
用できることになるであろうことを示している。
【０１１４】２． 末梢抗ヒスタミン特性 化合物の末梢抗ヒスタミン特性は、Ｍ．Ｈ．ＡＭＩＲＩ
ａｎｄ Ｇ．ＧＡＢＥＬＬＡ（Ａｎａｔ．Ｅｍｂｒｙ
ｏｌ．，１７８（１９８８），３８９〜３９７）により
記述された方法を用いることにより、ヒスタミンによっ
て起こる単離モルモット気管の収縮抑制を測定すること
により決定される。
【０１１５】雌雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモル
モット（体重：２５０〜５００ｇ）の気管を切除し、各
々が３節の軟骨を含む四つの断片に切った。これら断片
をアトロピン１０-7モル／リットルおよびインドメタシ
ン１０-5モル／リットルを含む３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｉｎｓｅｌｅｉｔ溶液に浸け、１ｇの荷重で伸張し
た。溶液に二酸化炭素５％を含む酸素流を通気した。増
幅器およびＳａｎｂｏｒｎ ７７００記録計（Ｈｅｗｌ
ｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄから入手）と結合させた等尺性
力指示計Ｋ３０（Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｋｔｒ
ｏｎｉｋから入手）を用いて張力の各変化を記録した。
このようにして得られた調製物（即ち、気管断片）を１
時間安定化させ、この時間中に必要に応じ張力に対する
基線を再調整した。
【０１１６】各調製物は媒質へ１０-4モル／リットルの
ヒスタミンを添加することにより再収縮させ、この観察
された収縮を標準（１００％）とみなした。洗浄および
安定化の後、ヒスタミンの効果をその濃度（１０-6、１
０-5および１０-4モル／リットル）の関数として示す累
積曲線を対照としてプロットした。
【０１１７】同じ調製物に対し、ヒスタミンの効果をそ
の濃度の関数として示す更に４本の累積曲線を、各被検
化合物の増加する４通りの濃度で記録した。
【０１１８】ヒスタミンの５分前に被検化合物を媒質に
添加した。各測定と測定の間で、少なくとも４回洗浄し
た。各洗浄の間に５分間の間隔をおいた。各化合物を少
なくとも６個の気管断片で測定した。最後の曲線をプロ
ットしたとき、拮抗が競合的か否かを決定するため、更
に別の濃度（３．２×１０-4および１０-3モル／リット
ル）のヒスタミンを加えた。
【０１１９】非競合抑制が観察されたとき、ｐＤ2 、即
ち記録された最大収縮の５０％抑制を起こす被検化合物
濃度の余対数を計算した〔Ｊ．Ｍ．ＶＡＮ ＲＯＳＳＵ
Ｍ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１
４３（１９６３），２９９〜３３０〕。競合抑制が観察
されたときはｐＡ2 、即ち同じ収縮効果を得るためにヒ
スタミン投与量を２倍にすることを必要とした試験化合
物の濃度の余対数を計算した。
【０１２０】下記の表ＩＶは被検化合物に対して計算し
たｐＡ2 あるいはｐＤ2 を示している（平均値±標準変
差）。
【表４】 表 ＩＶ 化合物 ｐＡ2 ｐＤ2 Ａ ５．７±０．４ − Ｂ ５．０±０．１ − Ｇ ６．５±０．３ − Ｈ − ６．７±０．１ Ｉ ６．５±０．４ − Ｊ − ６．０±０．３ Ｋ − ６．３±０．２ Ｌ ６．４±０．２ − Ｏ ６．６±０．３ − Ｐ − ６．３±０．２
【０１２１】この試験は試験された左旋性および右旋性
鏡像体の対に対する意外な特徴を示している。鏡像体Ａ
およびＢの対を除外して、他の対のすべてに対し、一方
の鏡像体は競合抑制剤であるのに対し、他は非競合抑制
剤であることが分かった。このことは１−〔（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの光学的に純
粋な誘導体を製造することの利点を明瞭に実証してい
る。
【０１２２】競合抑制物質の利点はこれらが一般にラッ
ト皮質Ｈ1 ヒスタミン受容体に対して低い親和性をもつ
という事実に基づく。このことからこれら化合物の抗ア
レルギー性が中枢神経系に及ぼす望ましくない効果、例
えば鎮静あるいは嗜眠状態と殆どあるいは全く関連しな
いことが予想される。非競合抑制物質はたとえヒスタミ
ンが高い局所濃度で存在していてもヒスタミンの効果を
抑制できるという利点をもつ。従って、これらは皮膚あ
るいは粘膜の病気の局所的治療に一層適応する。
【０１２３】３． イヌにおけるヒスタミン誘発皮膚反
応の抑制
【０１２４】イヌは動物種のうちでヒスタミンに対する
感受性がヒトのそれと比較的近い種であると考えられ
る。従って、イヌで観察された化合物の抗ヒスタミン活
性はヒトで観察されるであろう活性の指標となると考え
られる。
【０１２５】この試験においては、平均体重１２．６ｋ
ｇ、年令約２才の９頭のビーグル犬を使用し、その腹の
毛を局所的に剃った。毛を剃った区域にヒスタミン１０
μｇ／ｍｌを含む塩化ナトリウムの０．９％水溶液５０
μｌを皮内注射した。同時にＥｖａｎｓ青染料の溶液
（塩化ナトリウムの０．９％水溶液中６０ｍｇ／ｍｌ）
を０．１ｍｌ／ｋｇの用量で各イヌに静注により投与し
た。皮内注射部位にアレルギー反応が現われ、そして膨
疹が出現したので２回の注射の正確に３０分後にその面
積を測定した。この面積を標準面積（１００％）とみな
す。
【０１２６】次に被検化合物を０．１５ｍｇ／ｋｇ
（０．３２×１０-6モル／ｋｇ）の用量で経口投与し
た。被検化合物を投与してから０．５、１．５、３、
６、９、１２、２４および３２時間後に、ヒスタミンの
注射により腹部の種々な場所に新しい膨疹を誘発させ
た。ヒスタミンを注射してから３０分後に各時間につい
て誘発された膨疹の面積を測定した。
【０１２７】皮膚アレルギー反応に対する化合物の抗ヒ
スタミン活性は、化合物投与後の誘発膨疹の面積が標準
膨疹面積に関してどの位減少したかを測定し、次にそれ
をパーセントで表示することにより決定した。
【０１２８】下記の表Ｖは化合物Ｐについて得られた抗
ヒスタミン活性を示している。
【０１２９】この表中、最初のコラムは試験化合物を投
与してから経過した時間（時間数で表示）を表わし；第
二のコラムはヒスタミンにより誘発された膨疹の面積
（ｍｍ 2 で表示；９頭のイヌに対して観察された平均値
±標準偏差）を；第三のコラムは標準面積に対し時間に
応じて観察された膨疹の面積の減少（パーセントで表
示）を；第四のコラムは時間に応じて観察された効果を
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ試験により評価した統計学的意味を示
す。
【表５】 表 Ｖ 時 間 膨疹面積 面積の減少 統計学的値 （時間数） (mm2) (%) 0 76 ± 8 100 0.5 65 ± 10 85 p≦0.01 1.5 44 ± 12 58 p≦0.001 3 33 ± 10 43 p≦0.001 6 41 ± 13 54 p≦0.001 9 41 ± 10 54 p≦0.001 12 41 ± 10 54 p≦0.001 24 45 ± 5 59 p≦0.001 32 51 ± 5 67 p≦0.01
【０１３０】化合物Ｐを投与してから３０分後に観察さ
れた膨疹の面積減少は１５％であることがわかる。最高
の抑制は３時間後に観察され、５７％に達した。３２時
間後も依然として３３％という統計学的に有意な抑制が
観察された。
【０１３１】４． 毒性
【０１３２】式Ｖの化合物は低い毒性をもつ。致死量
（化合物の腹腔内注射後３頭のマウス中２頭の死亡を起
こす量）は、イヌにおいてヒスタミンにより誘発される
皮膚反応を抑制するために要求される量よりかなり高
い。表ＶＩは式Ｖを有する化合物の致死量（マウス）に
対する値を示している。
【表６】 表 ＶＩ 化合物 致死量（モル／ｋｇ） Ｃ ＞１×１０-3 Ｄ ＞１×１０-3 Ｅ １×１０-3 Ｆ ＞１×１０-3 Ｇ ６×１０-4 Ｈ ６×１０-4 Ｉ １×１０-4 Ｊ １×１０-4 Ｋ ３×１０-4 Ｌ １×１０-3 Ｏ ３×１０-4 Ｐ ３×１０-4
【０１３３】５． 薬量学および投与法
【０１３４】式Ｖの化合物はとりわけ抗アレルギーおよ
び抗ヒスタミン活性ならびに精神安定および抗不安活性
を有する。これら化合物を含む医薬品組成物は経口的、
非経口的または直腸内投与される。これらはまた鼻内ス
プレーまたは点滴注入（ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓ）
（エアゾル）で、あるいはクリームまたは軟膏の形で投
与することもある。
【０１３５】経口投与に対しては、固体または液体形、
例えば錠剤、ゼラチンカプセル、糖被覆丸剤、顆粒化材
料、溶液、シロップなどが用いられる。
【０１３６】非経口投与に対しては水性または油性溶
液、懸濁系または乳濁系が適している。
【０１３７】直腸投与に対しては坐剤が使用される。
【０１３８】上にあげた医薬品形は製薬業者により現在
用いられている方法を使用して調製され、伝統的賦形
剤、例えば分散剤、安定剤、防腐剤、甘味剤、着色剤な
どを製薬上無毒の量で含むことができる。
【０１３９】活性化合物の割合は広い範囲内で変えるこ
とができ、そしてこれは投与様式、とりわけ投与の頻度
により決まる。１日投薬量に関して言えば、これは活性
化合物０．５から１００ｍｇ／日の広い範囲内、好まし
くは２から２０ｍｇ／日で変化しうる。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
    ル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペ
    ラジンの左旋性および右旋性鏡像体。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉを有する１−〔（４
    −クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メ
    チルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの左旋性および
    右旋性鏡像体の製造法において、式： 【化２】 を有する（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン
    の鏡像体を、（４−クロロフェニル）フェニルメチルア
    ミン１当量当り２．２から４．４当量の有機または無機
    塩基の存在下、式： 【化３】 （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは
    （４−メチルフェニル）スルホニルオキシまたはメチル
    スルホニルオキシ基である）を有するＮ，Ｎ−ジエチル
    −４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応混合物の沸
    点で反応させることを包含する上記製造法。
  3. 【請求項３】 塩基はエチルジイソプロピルアミン、Ｎ
    −エチルモルホリン、２，４，６−トリメチルピリジ
    ン、トリエチルアミンおよびアルカリ金属炭酸塩からな
    る群から選ばれる、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 塩基はエチルジイソプロピルアミンであ
    る、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
    ル〕ピペラジンの左旋性および右旋性鏡像体の製造法に
    おいて、式： 【化５】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
    ル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペ
    ラジンの鏡像体を、酢酸媒質中、フェノール性化合物の
    存在下に１８から１００℃の温度で臭化水素酸により加
    水分解することを包含する上記製造法。
  6. 【請求項６】 フェノール性化合物は４−ヒドロキシ安
    息香酸である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 式： 【化６】 式中、Ｒはメチル、（３−メチルフェニル）メチル、
    （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、２−（２−
    ヒドロキシエトキシ）エチル、２−〔２−（２−ヒドロ
    キシエトキシ）エトキシ〕エチル、２−（カルバモイル
    メトキシ）エチル、２−（メトキシカルボニルメトキ
    シ）エチルまたは２−（カルボキシメトキシ）エチルラ
    ジカルである、を有する１−〔（４−クロロフェニル）
    フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性および右旋性鏡像
    体の製造法において、式： 【化７】 を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
    ル〕ピペラジンの鏡像体を、式ＲＸ（式中、Ｒは前記の
    意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす）を有するハロ
    ゲン化物と熱時反応させることを包含する上記製造法。
  8. 【請求項８】１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメ
    チル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラ
    ジンの左旋性二塩酸塩；１−〔（４−クロロフェニル）
    フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチ
    ル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩；１−〔（４−ｔｅｒ
    ｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフ
    ェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸
    塩；１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕
    −４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペ
    ラジンの右旋性二塩酸塩；２−〔２−〔４−〔（４−ク
    ロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕
    エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩；２−〔２−
    〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１
    −ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸
    塩；２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）
    フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エト
    キシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩；２−〔２−〔２−
    〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１
    −ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの右
    旋性二塩酸塩；左旋性２−〔２−〔４−〔（４−クロロ
    フェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エト
    キシ〕アセトアミドおよびその右旋性二塩酸塩；右旋性
    ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメ
    チル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドお
    よびその左旋性二塩酸塩；メチル２−〔２−〔４−
    〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペ
    ラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸
    塩、およびメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェ
    ニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキ
    シ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩からなる群から
    選ばれる化合物。
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