HU219230B - 1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them - Google Patents
1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU219230B HU219230B HU9400727A HU9400727A HU219230B HU 219230 B HU219230 B HU 219230B HU 9400727 A HU9400727 A HU 9400727A HU 9400727 A HU9400727 A HU 9400727A HU 219230 B HU219230 B HU 219230B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- piperazine
- mol
- methyl
- Prior art date
Links
- JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloroaniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 (4-methylphenyl) sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical class CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 73
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N buclizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VCTHNOIYJIXQLV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VCTHNOIYJIXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- VUFOCTSXHUWGPW-UHFFFAOYSA-N etodroxizine Chemical compound C1CN(CCOCCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VUFOCTSXHUWGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGYUILYUVBOEI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C ZHGYUILYUVBOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHVRISPYTQIGFL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C KHVRISPYTQIGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDHAKRNMZHKNNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)CCOCCOCCO)C1=CC=CC=C1 UDHAKRNMZHKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFJDXPINIIUQG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NHFJDXPINIIUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMXKFMENWDLFN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-iodoethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCI)CCI)C=C1 LDMXKFMENWDLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=C1 LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEOTZPEMDQENX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCNCC2)=C1 VTEOTZPEMDQENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCCl)=C1 JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCCl KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXUWILYVBEEDQ-SPIKMXEPSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)CCOCC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)CCOCC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 PHXUWILYVBEEDQ-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000034493 Mucous membrane disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTONGEUZXMPNGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-bromoethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCBr)CCBr)C=C1 XTONGEUZXMPNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgatóenantiomerjeire és ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerintivegyületek felhasználhatók lényegében optikailag tiszta 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-- piperazin enantiomerek előállításához, amelyekoptikailag nagy tisztaságú, optikailag aktív gyógyszerhatóanyagokelőállításához használható köztitermékek. ŕ
Description
A találmány új vegyületekre, az (I) képletű l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomeqeire és ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek lényegében optikailag tiszta balra forgató és jobbra forgató l-[4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására alkalmazhatók, mely utóbbi vegyületek lényegében optikailag tiszta balra forgató és jobbra forgató gyógyszerhatóanyagok előállításához alkalmazható értékes köztitermékek.
Az említett gyógyszerhatóanyagok felhasználhatók asztma, allergiák, gyulladás és félelemállapot kezelésére, valamint szedatívumként vagy trankvillánsként. A vegyületek gyógyszerként történő alkalmazhatósága általában erős, perifériás és/vagy központi antihisztaminhatékonyságukon alapszik.
Közismert, hogy sok vegyület, például gyógyszerhatóanyagok, hormonok, herbicidek, inszekticidek vagy édesítőszerek biológiai hatékonyságát sztereokémiái faktorok befolyásolják. Az optikai aktivitás és a biológiai tulajdonságok közötti összefüggés fontossága 1926 óta ismert [A. R. Cushny: Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore (1926)]. Azóta sok példa igazolja azt a ma már általánosan elfogadott elvet, hogy a racém vegyület és annak balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei lényegesen eltérő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezhet. Az optikai aktivitás, ami egy szerves vegyület aszimmetrikus szerkezetének jele, fontos faktor a vegyület farmakológiai hatékonysága és az általa kiváltott biológiai válasz vonatkozásában. Ennek megfelelően jelentős különbségek észlelhetők egy balra forgató vagy jobbra forgató enantiomer alkalmazása esetén a hatóanyag transzportjában, a szervezeten belüli eloszlásában vagy kiürülésében. Ezek a tulajdonságok meghatározzák a hatóanyag szervezeten belüli koncentrációját és hatástartamát. Előfordulhat az is, hogy a két izomer farmakológiai hatékonysága mutat eltérést. így például az egyik enantiomer hatékonyabb lehet, mint a másik, vagy szélsőséges esetben, csak az egyik enantiomer rendelkezik farmakológiai hatékonysággal, míg a másik teljesen inaktív és csak hígítóanyagként szolgál. Előfordulhat továbbá az is, hogy a két izomer farmakológiai hatása eltér, vagyis a két vegyület eltérő terápiás tulajdonságokkal rendelkezik. Különbség tapasztalható továbbá a két izomer metabolizmusában és toxicitásában, vagyis az egyik optikailag aktív izomer toxikusabb lehet, mint a másik. Ezen a területen a legjellemzőbb példa a talidomid, ahol a két enantiomer hasonló hipnotikus hatást vált ki, de csak az S-enantiomer rendelkezik teratogén hatással.
Végül megjegyezzük, hogy az optikai izomerek mintaként használhatók, elsősorban a fiziológiai mechanizmusok kémiai kölcsönhatásainak (például receptorkötődési szelektivitás) vizsgálatához.
Ezért a kutatók jelentős időt és ráfordítást áldoznak a farmakológiai hatóanyagok enantiomerjeinek izolálására és szintetizálására, valamint ezek terápiás tulajdonságainak vizsgálatára.
A nem szedatív hatású antihisztamin 2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid, közismert nevén cetirizin enantiomerjeinek előállítását a GB 2 225 321 számú irat ismerteti. Az eljárás során kiindulási anyagként balra forgató vagy jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint alkalmaznak. Az irat szerint az l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-piperazin enantiomeijeit a racém forma szokásos módon végzett kémiai rezolválásával, például megfelelően kiválasztott bórkősav optikai izomerrel végzett sóképzéssel állítják elő.
Az eljárás fő hátránya, hogy a racém l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin rezolválásának kitermelése nagyon alacsony (csak 12,7%), és a kapott jobbra forgató és balra forgató enantiomerek optikai tisztasága nem kielégítő, vagyis 95%-nál nagyobb optikai tisztaságú végtermék nem állítható elő.
Szükség volt ezért olyan új eljárás kidolgozására, amely lehetővé teszi az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazin enantiomerjeinek fokozott optikai tisztasággal és nagyobb kitermeléssel történő előállítását, amely enantiomerek kiindulási anyagként alkalmazhatók nagy optikai tisztasággal rendelkező, optikailag aktív gyógyszerhatóanyagok előállításához.
A feladat megoldásához szükség volt a megfelelő sztereokémiái konfigurációval rendelkező prekurzorok kidolgozására, amelyek egyrészt viszonylag egyszerűen és gazdaságosan megfelelő optikai tisztasággal előállíthatok, másrészt könnyen és nagy kitermeléssel lényegében optikailag tiszta l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerekké alakíthatók.
Olyan új vegyületeket találtunk azaz az l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató formáit, amelyek tökéletesen kielégítik a fenti követelményt.
Különböző difenil-metil-piperazin-származékok ismertek például az EP 0 058 146, az US 3,406,174 és a BE 523.901 számú iratokból, de ezek köre nem terjed ki a fent említett l-[(4-kIór-fenil)-feniI-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazinra.
Ennek megfelelően, a találmány az (I) képletű 1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomeijeire vonatkozik.
A találmány értelmében az (I) képletű vegyület enantiomerjei előnyösen lényegében optikailag tiszta formában fordulnak elő.
A találmány keretein belül a „lényegében optikailag tiszta” kifejezés legalább 98%-os optikai tisztaságot jelent, és ez az optikai tisztaság a fő tömegben jelen lévő optikailag aktív izomer százalékos feleslegét jelöli a kisebb tömegben jelen lévő optikailag aktív izomerre vonatkoztatva, amelynek értékét királis állófázissal végzett, nagynyomású, folyadékfázisú kromatográfiával (HPLC) határozzuk meg.
Ezt az optikai tisztaságot az alábbi képlettel számoljuk ki [J. March: Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York, USA, 3. kiadás, 107. oldal (1985)]:
Optikai tisztaság (%)=^+)j+^ x ^θθ
HU 219 230 Β
A képletben [(+)] jelentése a jobbra forgató enantiomer koncentrációja, [(-)] jelentése a balra forgató enantiomer koncentrációja.
A találmány kiteljed az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerjeinek előállítására, amelynek során egy (II) képletű (4-klór-fenil)fenil-metil-amin enantiomert egy (III) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzol-szulfonamid-származékkal reagáltatunk, a képletben
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport vagy metil-szulfonil-oxi-csoport, egy ekvivalens (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin-származékra vonatkoztatva 2,2-4,4 ekvivalens szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén.
Az (I) képletű vegyületek előállítása során bázisként alkalmazhatók szerves bázisok, így etil-diizopropil-amin, N-etil-morfolin, 2,4,6-trimetil-piridin vagy trietil-amin, előnyösen etil-diizopropil-amin, valamint szervetlen bázisok, így nátrium-karbonát.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű (4klór-fenil)-fenil-metil-amint balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei ismert vegyületek, amelyek előállíthatok a racém (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin ismert módon, például borkősavval végzett kémiai rezolválásával. Ezek a vegyületek legalább 98%-os optikai tisztasággal előállíthatok.
A további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismertek, és bisz(2-hidroxi-etil)-aminból ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok.
A találmány szerinti új l-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfoniI]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerek lényegében optikailag tiszta (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazin enantiomerek előállítására használhatók.
Ennek során a (IV) képletű vegyület balra forgató és jobbra forgató enantiomerjeit úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperazin enantiomert hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk ecetsavas közegben valamely fenolos vegyület, előnyösen 4-hidroxi-benzoesav jelenlétében.
Ezt a hidrolízist általában 18-100 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató vagy jobbra forgató enantiomerjeinek alkalmazásából számos előny származik.
Az előnyök nemcsak az (I) képletű vegyület enantiomerjeinek előállításánál jelentkeznek, hanem az enantiomereknek lényegében optikailag tiszta (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerekké történő átalakítása során is.
Először is azt találtuk, hogy egyedül az amincsoporton 4-metil-fenil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) képletű enantiomerek állíthatók elő kielégítő módon. Ha a fenti vegyületek előállítása során a (III) képletű N,Ndietil-4-metil-benzol-szulfonamidot olyan vegyülettel helyettesítjük, amelyben a 4-metil-fenil-szulfonil-csoportot hidrogénatom vagy az aminocsoport más védőcsoportja, például karbonilcsoport, alkilcsoport vagy trifenil-metil-csoport helyettesíti, a (II) képletű kiindulási anyag és/vagy az (I) képletű vegyület jelentős mértékben racemizálódik, vagy az (I) képletű enantiomerek előállítása során nemkívánatos melléktermékek képződnek.
Emellett, az olyan (III) képletű kiindulási vegyületek, amelyek a 4-metil-fenil-szulfonil-csoport helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a szabad aminocsoport jelenléte miatt erősen toxikusak (nitrogénmustárok).
Mindezek a hátrányok megszüntethetők azonban, ha kiindulási anyagként (III) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzol-szulfonamid-származékot alkalmazunk. Ennek megfelelően, az (I) képletű l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enantiomerjeit a találmány értelmében olyan eljárással állítjuk elő, amely nem okoz racemizálódást, és megfelelő kitermeléssel, előnyösen 89%-os kitermeléssel legalább 98%-os, előnyösen mintegy 100%-os optikai tisztasággal rendelkező enantiomereket eredményez. Ennek során viszonylag alacsony toxicitású, és az alkalmazás során kevésbé veszélyes szulfonátozott kiindulási anyagot alkalmazunk. Ez utóbbi a találmány szerinti eljárás ipari alkalmazása során jelentős.
Emellett az (I) képletű vegyület enantiomeijeinek alkalmazása a (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazin enantiomerjeinek előállításához előnyös. Ennek során,
- a (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeit legalább 80%-os kitermeléssel kapjuk, amely kitermelés lényegesen nagyobb a GB 2 225 321 számú iratban ismertetett eljárással elérhető kitermelésnél;
- a (IV) képletű vegyület enantiomerjeihez vezető hidrolízis nem okoz racemizálódást, és az enantiomereket legalább 95%-os, előnyösen mintegy 100%-os optikai tisztasággal kapjuk.
A találmány szerinti (I) képletű l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enantiomerek tehát különösen előnyös preparatív eljárást biztosítanak a (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenilmetilj-piperazin enantiomerjeinek előállításához.
Az így kapott és lényegében optikailag tiszta (IV) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerek előnyösen alkalmazhatók prekurzorként lényegében optikailag tiszta és terápiás hatással rendelkező (V) általános képletű 1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-származékok balra forgató és jobbra forgató enantiomerjeinek előállításához, a képletben
R jelentése metilcsoport, (3-metil-fenil)-metil-csoport, (4-terc-butil-fenil)-metil-csoport, 2-(2-hidroxi-etoxi)etil-csoport, 2-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etil-csoport, 2-(karbamoil-metoxi)-etil-csoport, 2-(metoxikarbonil-metoxi)-etil-csoport vagy 2-(karboxi-metoxi)-etil-csoport.
HU 219 230 Β
Ezek a vegyületek, amelyek racém formában már ismertek, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók asztma, allergia és gyulladás kezelésére, valamint szedativumként, trankvillánsként vagy anxiolitikus szerként.
Az (V) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiként említhetők az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-metil-piperazin, az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]piperazin, az
1- [(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klór-fenil)-fenilmetilj-piperazin, az
2- [2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]etanol, az
2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-etoxij-etanol, az
2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]acetamid, az metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazínil]-etoxi]-acetát, az
2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]ecetsav balra forgató és jobbra forgató enantiomeijei, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
Ezek a lényegében optikailag tiszta enantiomerek ismert eljárásokkal előllíthatók, amelynek során (IV) képletű enantiomert forrón RX általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol
R jelentése a fenti,
X jelentése halogénatom.
Az (V) általános képletű enantiomerek új vegyületek, az R helyén 2-(karboxi-metoxi)-etil-csoportot tartalmazó vegyületek kivételével, és értékes antihisztamin tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek a H( hisztaminreceptor gátlása vonatkozásában eltérő viselkedést mutatnak, amikor is az enantiomerek egyike kompetitív inhibitorként, míg a másik nem kompetitív inhibitorként viselkedik. Ezt a tulajdonságot a farmakológiai tesztek egyértelműen igazolják.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban megadott olvadáspontot differenciálletapogató kalorimetriásan (differential scaning calorimetry, D. S. C.) határozzuk meg 20 °C/perc hőmérséklet-gradiens mellett. Az optikai tisztaságot HPLC kromatográfiásan királis állófázison (CHIRALPAK AD oszlop, 250x4,6 mm) hexán/etanol/dietil-amin 50:50:0,1 térfogatarányú eleggyel eluálva 104 bar nyomáson és 25 °C hőmérsékleten 1 ml/perc áramlási sebesség mellett határozzuk meg.
1. példa (II) képletű (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin balra forgató és jobbra forgató enantiomer jeinek előállítása
1. Balra forgató (-)-(4-klór-fenil)-fenil-metilamin
A vegyület előállításához racém (4-klór-fenil)-fenilmetil-amint (+)-borkősavval rezolválunk; R. Clemo és munkatársai: J. Chem. Soc. 1958-1960 (1939) szerint.
2. Jobbra forgató (+)-(4-klór-fenil)-fenil-metilamin
A vegyület előállításához racém (4-klór-fenil)-fenil-metil-amint rezolválunk (-)-borkősawal; R. Clemo és munkatársai idézett műve szerint.
3. A nem kívánt (4-klör-fenil)-fenil-metil-amin enantiomer feltárása
A nem kívánt (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin enantiomer feltárásával és visszavezetésével a vegyület racemizálható, és a kapott racém (4-klór-fenil)-fenilmetil-amin ismét rezolválható a megfelelő borkősav izomerrel az 1. vagy 2. pontban megadott módon.
4,35 g (0,02 mól) jobbra forgató (+)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amint, 244 mg (0,002 mól) 2-hidroxibenzaldehidet és 1,1 g (0,02 mól) nátrium-metoxidot szuszpendálunk 21,8 ml metanolban. Az elegyet 5 és fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 6,7 ml koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük, és további 25 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. 1 óra elteltével a kapott fehér csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 3,7 g racém (4-klór-fenil)-fenil-metil-amint kapunk.
Kitermelés: 73%.
[a]{f=0° (c=l, metanol).
2. példa (III) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzolszulfonamid-származékok előállítása
1. 4-Metil-N,N-bisz[2-[(4-metil-fenil)-szulfoniloxi]-etil]-benzol-szulfonamid [(A (III) általános képletben X jelentése (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport.]
A cím szerinti vegyületet N,N-bisz(2-hidroxi-etil)4-metil-benzol-szulfonamidból állítjuk elő, D. H. Peacock és U. C. Dutta: J. Chem. Soc. 1303-1305 (1934) szerint.
Olvadáspont: 75,9 °C.
Kitermelés: 79,7%.
2. 4-Metil-N,N-bisz[2-(metil-szulfonil-oxi)-etil]benzol-szulfonamid [A (III) általános képletben X jelentése metilszulfonil-oxi-csoport.]
11,4 g (0,1 mól) metán-szulfonil-klorid 17,1 ml diklór-metánban felvett oldatát 5 °C hőmérsékletre Mijük. Az elegyhez kevertetés közben 13 g (0,05 mól) N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin 52 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük kevertetés közben. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután háromszor 40 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A kapott olajat etanolból kristályosítjuk. így 17,8 g 4-metil-N,N-bisz[2-(metil-szulfonil-oxi)-etil]benzol-szulfonamidot kapunk.
Olvadáspont: 64,6 °C.
Kitermelés: 85,7%.
HU 219 230 Β
3. N,N-bisz(2-klör-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid [A (III) általános képletben X jelentése klóratom.]
A cím szerinti vegyületet K. A. Al-Rashood és munkatársai: Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 40 (II), 1242-1245 (1990) szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 45,8 °C.
Kitermelés: 69,0%.
4. N,N-bisz(2-jód-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid [A (III) általános képletben X jelentése jódatom.]
5,7 g (0,01 mól) 4-metil-N,N-bisz[2-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi]-etil]-benzol-szulfonamidot (lásd a fenti 1. pontot) oldunk 57 ml acetonban, és 4,5 g (0,03 mól) nátrium-jodiddal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 22 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és az acetont eltávolítjuk. A szilárd maradékot 10 ml víz és 25 ml diklór-metán elegyében felvesszük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat egymás után 10 ml 10 tömeg%-os, vizes nátriumtio-szulfát-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot vákuumban 25 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 4,7 g N,N-bisz(2jód-etil)-4-metil-benzol-szulfonamidot kapunk.
Olvadáspont: 93,8 °C.
Kitermelés: 98%.
5. N,N-bisz(2-bróm-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid [A (III) általános képletben X jelentése brómatom.]
A cím szerinti vegyületet a fenti 4. pont szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nátrium-bromidot használunk nátrium-jodid helyett, és a reakcióelegyet acetonban 16 napon keresztül reíluxáljuk.
Olvadáspont: 69,2 °C.
Kitermelés: 98,7%.
3. példa (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperazin enantiomerjeinek előállítása
Al. Balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin
3,4 g (0,0156 mól) balra forgató (-)-(4-klór-fenil)fenil-metil-amin (1.1. példa) és 5,1 g (0,0172 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid (2.3. példa) 6 ml (4,4 g, 0,0343 mól) etil-diizopropilaminban felvett elegyét 25 ml gömblombikban kevertetjük. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (127 °C), majd kevertetés közben hagyjuk 86 °C hőmérsékletre hűlni, és egyszerre 13,8 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet ezután lehűtjük, és jeges fürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott csapadékot szűrjük, 10 ml metanollal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A terméket metanol/aceton 3:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk. így 6 g balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazint kapunk.
Olvadáspont: 171,1 °C.
Kitermelés: 87,2%.
[a]2J=-40,68° (c=l, toluol).
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C24H25CIN2O2S összegképlet alapján:
számított: C 65,37% H 5,71% N 6,35% Cl 8,04% S 7,27%;
talált: C 65,95% H 5,80% N6,60% Cl 8,12%
S 7,33%.
A2-A5. Az alkalmazott bázis hatásának vizsgálata
Balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazint állítunk elő N,Nbisz(2-klór-etil)-4-metil-benzol-szulfonamidból az Al. pontban leírt módon, azzal a különbséggel, hogy etildiizopropil-amin helyett különböző bázisokat használunk.
Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg, ahol az első oszlopban a példa számát, a második oszlopban az alkalmazott bázist, a harmadik oszlopban a bázis mennyiségét [a (_)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amin ekvivalenseire vonatkoztatva], a negyedik oszlopban a refluxálás idejét, az ötödik oszlopban a balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin kitermelését és a hatodik oszlopban a termék optikai tisztaságát adjuk meg.
I. táblázat
| 3. példa | Bázis | Bázis mennyisége | Idő (h) | Kitermelés (%) | Optikai tisztaság (%) |
| Al. | etil-diizopropil-amin | 2,2 | 4 | 87,2 | «100 |
| A2. | 2,4,6-trimetil-piridin | 3,0 | 1,5 | 64,2 | «100 |
| A3. | N-etil-morfolin | 2,2 | 4 | 61,2 | 98,4 |
| A4. | trietil-amin | 3,0 | 48 | 59,7 | «100 |
| A5. | Na2CO3/xilol* | 3,0 | 28 | 56,7 | «100 |
Megjegyzés:
*=kisegítő oldószer.
HU 219 230 Β
A táblázatból látható, hogy az alkalmazott bázis csak kismértékben befolyásolja a termék optikai tisztaságát. Úgy tűnik azonban, hogy az etil-diizopropilamin előnyösebb a reakció kitermelése vonatkozásában.
A6-A9. A (111) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzol-szulfonamid-származék hatásának vizsgálata
Balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazint állítunk elő az Al. pontban leírt módon, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként X helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metilbenzol-szulfonamid helyett a megfelelő brómozott (X jelentése brómatom), jódozott (X jelentése jódatom), tozilezett [X jelentése (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport] vagy mezilezett (X jelentése metil-szulfonil-oxicsoport) származékot alkalmazunk, amelyek előállitha5 tők a 2.5, 2.4, 2.1 és 2.2 példában leírt módon. Az eredményeket a II. táblázatban adjuk meg, ahol az első oszlop a példa számát, a második oszlop X jelentését, a harmadik oszlop a (III) általános képletű vegyület mennyiségét [egy ekvivalens - (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin10 ra vonatkoztatva], a negyedik oszlop a visszafolyatás idejét, az ötödik oszlop a kapott balra forgató (-)-l[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin kitermelését és a hatodik oszlop a termék optikai tisztaságát adja meg.
II. táblázat
| 3. példa | X jelentése | Bázis mennyisége | Idő (h) | Kitermelés (%) | Optikai tisztaság (%) |
| Al. | klóratom | 1,1 | 4 | 87,2 | «100 |
| A6. | brómatom | 1 | 1 | 88,9 | «100 |
| A7. | metil-szulfonil-oxi-csoport | 1 | 2 | 84,6 | «100 |
| A8. | jódatom | 1 | 1 | 84,6 | 99,4 |
| A9. | (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport | 1 | 1 | 83,8 | «100 |
A táblázatból látható, hogy a (III) általános képletű vegyület típusa csak kevésbé befolyásolja a végtermék optikai tisztaságát. Emellett a (III) általános képletű vegyület csak kismértékben változtatja a reakció kitermelését, bár a legjobb kitermelés a brómszármazékkal érhető el.
B. Jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin g (0, 2618 mól) jobbra forgató (+)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amin (1.2 példa) és 86,4 g (0,2917 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid (2.3 példa) 200 ml (1,15 mól) etil-diizopropil-aminban felvett elegyét egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 400 ml vízre öntjük, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott csapadékot szűrjük, metanollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 88,6 g jobbra forgató (+)l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazint kapunk.
Olvadáspont: 173,3 °C.
Kitermelés: 76,7%.
[a]2D4 5=+43,2° (c=0,5, toluol).
Optikai tisztaság: 98,35%.
Elemanalízis a C24H25C1N2O2S összegképlet alapján:
számított: C 65,38% H5,71% N 6,35% Cl 8,04% S 7,27%;
talált: C 64,98% H 5,70% N 6,40% Cl 7,96%
S 7,35%.
4. referenciapélda (IV) képletű l-[(4-klör-fenil)-fenil-metil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei
1. Balra forgató (-)-l-[(4-klör-fenil)-fenil-metil]piperazin
370 g (0,839 mól) balra forgató (-)-l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin (3. Al. példa) és 405 g 4-hidroxi-benzoesav 1 liter 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban felvett szuszpenzióját 17 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 liter vízzel hígítjuk, és a szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük. A kapott csapadékot szűrjük, és 750 ml vízzel mossuk. A szűrletet 2 liter toluol és 0,9 liter 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük, a szerves fázist leöntjük, és 100 ml vízzel, majd 1 liter telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 600 ml forró hexánból átkristályosítjuk. Az oldatot forrón szűrjük, és így az oldhatatlan maradékokat eltávolítjuk, majd a szűrletet hagyjuk kristályosodni, először szobahőmérsékleten, majd 24 órán keresztül jeges fürdőn. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 204,15 g balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint kapunk.
Olvadáspont: 90,5 °C.
Kitermelés: 84,8%.
[a]o = -14,25° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: a 99,8%.
Elemanalízis a C17H19C1N2 összegképlet alapján: számított: C 71,19% H 6,68% N 9,77%
Cl 12,36%;
talált: C 71,19% H 6,84% N9,55%
Cl 11,48%.
2. Jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin
HU 219 230 Β
A jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazint a fenti 1. pontban állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin helyett a megfelelő jobbra forgató enantiomert (3.B példa) alkalmazzuk.
Olvadáspont: 91,5 °C.
Kitermelés: 97,9%.
[a]j{= +14,94° (c=1, metanol).
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C17H19C1N2 összegképlet alapján: számított: C 71,19% H 6,68% N9,77%
Cl 12,36%;
talált: C 70,90% H6,74% N 9,72%
Cl 12,23%.
5. referenciapélda l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil)-piperazin enantiomerek alkalmazása terápiás hatással rendelkező (V) általános képletű vegyületek előállítására
1. Balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(3-metil-fenil)-metilJ-piperazin g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa) 100 ml nbutanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 5,5 ml (0,0417 mól) l-klór-metil-3metil-benzolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot adunk, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a szilárd maradékot szűrjük, és 200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott olajos maradékot 500 ml etanolban oldjuk, majd 15 ml koncentrált sósav és 35 ml etanol elegyét adjuk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, a kapott csapadékot szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot és a csapadékot egyesítjük, és 100 ml izopropil-alkoholban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot kevés izopropil-alkohollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 12,7 g balra forgató l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]-piperazindihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 252,3 °C.
Kitermelés: 78,6%.
[a]365 25=-27,96° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C25H27CIN2.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 64,73% H 6,30% N 6,04%
Cl 15,29%;
talált: C 64,45% H6,42% N 5,93%
Cl 15,18%.
2. Jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidroklorid
A fenti 1. pontban leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenilmetilj-piperazint (4.1 példa) alkalmazunk a jobbra forgató enantiomer helyett. így 13 g jobbra forgató l-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 252,9 °C.
Kitermelés: 80,4%.
[a]365 25=+27,5° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C25H27C1N2.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 64,73% H6,30% N 6,04%
Cl 15,29%;
talált: C 64,47% H6,32% N5,88%
Cl 15,18%.
3. Balra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metilJ-4[(4-klór-fenil)-fenil-metilJ-piperazin-dihidroklorid g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa) 100 ml nbutanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 7,6 ml (0,0418 mól) l-klór-metil-4terc-butil-benzolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, és 200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradék olajat 300 ml acetonban oldjuk. Hozzáadunk 15 ml koncentrált sósavat és 35 ml acetont, majd további 200 ml acetonnal hígítjuk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és a csapadékot szűrjük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 4,68 g balra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 257,7 °C.
Kitermelés: 83,3%.
[a]365 25=-13,26° (c=0,2, metanol),
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C28H33C1N2.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 66,47% H 6,97% N 5,54%
Cl 14,01%;
talált: C 66,35% H 7,39% N 5,45%
Cl 13,85%.
4. Jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a fenti 3. pontban leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4 g balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-piperazint (4.1 példa) alkalmazunk. így 4,75 g jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 273,9 °C.
Kitermelés: 67,4%.
[a]365 25= +11,33° (c=0,2, metanol).
Optikai tisztaság: 100%.
Elemanalízis a C28H33C1N2.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 66,47% H6,97% N5,54%
Cl 14,01%;
talált: C 66,37% H7,16% N 5,27%
Cl 13,85%.
HU 219 230 Β
5. Balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-1 -[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa) 100 ml nbutanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 5 ml (0,0464 mól) 2-(2-klór-etoxi)etanolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot, és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. További 2 ml 2-(2-klór-etoxi)-etanolt adunk hozzá, és a refluxálást 4 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot szűqük, és 200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat bepároljuk, a kapott olajat 100 ml etanolban oldjuk, 12 ml koncentrált sósav 38 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A csapadékot szüljük, kevés izopropil-alkohollal mossuk (1. adag). A szűrletet bepároljuk, és a szilárd maradékot kevés izopropilalkohollal mossuk (2. adag). A két adagot egyesítjük, és izopropil-alkohol/metanol 30:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 10,57 g balra forgató 2-[2[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 229,8 °C.
Kitermelés: 67,8%.
[a]365 25=-6,07° (c=l, víz).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C21H27C1N2O2.2 HCI összegképlet alapján:
számított: C 56,32% H6,53% N6,26%
Cl 15,83%;
talált: C 56,32% H 6,79% N 6,08%
Cl 15,63%.
6. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid
A fenti 5. pontban leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint (4.1 példa) alkalmazunk. így 11,7 g jobbra forgató 2-[2-(4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanoldihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 231,3 °C.
Kitermelés: 70,5%.
[a]365 25= + 5,16° (c=l, víz).
Optikai tisztaság: mintegy 100.
Elemanalízis a C21H27C1N2O2.2 HCI összegképlet alapján:
számított: C 56,32% H 6,52% N 6,25%
Cl 15,83%;
talált: C 55,75% H 6,54% N 6,10%
Cl 15,81%.
7. Balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa) 100 ml n-butanolban felvett oldatát 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 6,1 ml (0,0419 mól) 2-[2-(2-klór-etoxi)etoxij-etanolt, 8,9 g (0,0836 mól) kálium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, és kevés toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban felvesszük, 100 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A kapott olajat 100 ml izopropil-alkoholban oldjuk, 12 ml koncentrált sósav és 38 ml izopropil-alkohol elegyével elegyítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot 150 ml forró izopropil-alkoholban felvesszük, 100 ml hexánnal elegyítjük, és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot 50 ml izopropil-alkohol/hexán 1:1 térfogatarányú elegyével, majd 50 ml hexánnal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 12,2 g balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanolt kapunk.
Olvadáspont: 198 °C.
Kitermelés: 71,13%.
[a]36S 25=-10,7° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C23H31C1N2O3.2 HCI összegképlet alapján:
számított: C 56,16% H 6,76% N 5,69%
Cl 21,62%;
talált: C 56,34% H 7,00% N 5,67%
Cl 21,76%.
8. Jobbra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil]-fenilmetil]-l -piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid
A fenti 7. pontban leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint (4.1 példa) alkalmazunk.
Olvadáspont: 196,1 QC.
Kitermelés: 73,8%.
[a]365 25= + 8,94° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C23H3]C1N2O3.2 HCI összegképlet alapján:
számított: C 56,16% H 6,76% N 5,69%
Cl 21,62%;
talált: C 56,48% H6,96% N5,65%
Cl 22,1%.
9. Balra forgató (-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l -piperazinil]-etoxi]-acetamid g (0,2685 mól) balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)fenil-metilj-piperazin (4.1 példa) 40,5 g (0,2932 mól) 2(2-klór-etoxi)-acetamid, 62,8 g (0,591 mól) nátriumkarbonát és 2 g (0,0120 mól) kálium-jodid 700 ml toluolban felvett elegyét 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 g Noritot adunk hozzá, az elegyet forrón Dicalite-tölteten szűrjük. A szűrletet 500 ml vízzel, majd 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 250 g nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután szűqük, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajat 1500 ml forró diizopropil8
HU 219 230 Β oxidban felvesszük, visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtve hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, kevés diizopropil-oxiddal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 82,91 g balra forgató (-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-acetamidot kapunk.
Olvadáspont: 94,3 °C.
Kitermelés: 79,6%.
[a]365 25=-23,5° (c=1, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C21H26C1N3O2 összegképlet alapján:
számított: C 65,02% H 6,76% N 10,83%
Cl 9,14%;
talált: C 65,39% H 6,70% N 10,99%
Cl 9,23%.
10. Jobbra forgató 2-[2-[4-(4-klör-fenil)-fenilmetil]-l -piperazin il/-etoxi]-acetamid g (0,523 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa), 8,3 g (0,0601 mól) 2-(2-klór-etoxi)-acetamid, 12,8 g (0,1203 mól) nátrium-karbonát és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodid 100 ml p-xilolban és 150 ml toluolban felvett elegyét 17 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Kevés Noritot adunk hozzá, és az elegyet Dicalite-tölteten szűrjük. A kiszűrt anyagot kevés toluollal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml toluolban felvesszük. A szerves fázist 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyerstermék a 9. pontban leírt módon tisztítható. így jobbra forgató (+)-2-[2-[4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetamidot kapunk szabad bázis formájában.
Kívánt esetben a nyerstermék a megfelelő dihidrokloridsóvá alakítható, amelyhez a nyersterméket 100 ml acetonban felvesszük, jeges fürdőn lehűtjük, és 15 ml koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. 200 ml acetonnal hígítjuk, lehűtjük, és 1 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük. A csapadékot szüljük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 19 g balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-acetamid-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 237,4 °C.
Kitermelés: 78,8%.
[a] 365 25=-19,64° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C21H26C1N3O2.2 HC1 összegképlet alapján:
számított: C 54,73% H 6,12% N 9,12%
Cl 23,08% Cl- 15,38%;
talált: C 53,70% H 6,20% N 8,91%
Cl 23,08% Cl- 15,61%.
11. Balra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát g (0,16 mól) balra forgató (—)-l-[(4-klór-fenil)fenil-metilj-piperazin (4.1 példa), 36,6 g (0,24 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetát, 37,3 g (0,35 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 1,05 g (0,0064 mól) kálium-jodid ml toluolban felvett szuszpenzióját 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml toluollal mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, a toluolt 50 °C hőmérsékleten forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. 76 g kapott barna olajat 80 ml diklór-metánban felveszünk, az oldatot szilikagélen (15-40 pm) kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során eluensként tiszta diklór-metánt alkalmazunk, amit fokozatosan metanollal hígítunk, 2% metanolkoncentrációig. így 43,5 g metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-acetátot kapunk olajos formában.
Kitermelés: 67,5%.
A vegyület a megfelelő dimaleátsóvá alakítható, amelyhez 15 g (0,037 mól) metil-2-[2-[4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát 45 ml metanolban felvett oldatát visszafolyatás közben forraljuk, majd egyszerre 9,1 g (0,078 mól) maleinsavat adunk hozzá. Az elegyet a maleinsav teljes oldódásáig visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. A kristályokat szűrjük, és 15 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kristályokat szűrjük, 15 ml 0 °C hőmérsékletű metanollal mossuk, majd tömegállandóságig szárítjuk. így 19,5 g balra forgató metil-2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátdimaleátot kapunk.
Olvadáspont: 143,5 °C.
Kitermelés: 56%.
[a]365 25=-10,09° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C22H27C1N2O3.2 C4H4O4 összegképlet alapján:
számított: C 56,79% H 5,56% N4,41%; talált: C 56,81% H 5,68% N4,12%.
12. Jobbra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát
14,3 g (0,05 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2 példa), 8,4 g (0,055 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetát, 11,7 g (0,11 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 0,332 g (0,002 mól) kálium-jodid 14,3 ml toluolban felvett szuszpenzióját 17 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. További 1,52 g (0,01 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetátot adunk hozzá, és a szuszpenziót további 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml toluollal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük. A toluolt forgó vákuumbepárlóban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. 22,8 g barna olajat kapunk, amit 45 ml diklór-metánban felveszünk. Az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon (15-40 pm) kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során eluensként tiszta diklór-metánt használunk, amit metanollal fokozatosan 2 térfogat% metanolkoncentrációig hígítunk. így 11,1 g metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátot kapunk olajos formában.
HU 219 230 Β
Kitermelés: 55,1%.
A kapott vegyület a megfelelő dimaleátsóvá alakítható, amelyhez 8 g (0,0198 mól) metil-2-[2-[4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátot 16 ml metanolban oldunk visszafolyatás közben, majd egyszerre 4,85 g (0,0417 mól) maleinsavat adunk hozzá. Az elegyet a maleinsav teljes oldódásáig refluxáljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. A kapott kristályokat szűrjük, 16 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szüljük, 10 ml metanollal mossuk, és tömegállandóságig szárítjuk. így 7,3 g jobbra forgató metil-2-[2[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]acetát-dimaleátot kapunk.
Olvadáspont: 143,2 °C.
Kitermelés: 32%.
[a]365 25=+9,8° (c=l, metanol).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C22H27CIN2O3.2 C4H4O4 összegképlet alapján:
számított: C 56,79% H 5,56% N4,41%; talált: C 56,71% H 5,58% N4,17%.
13. Balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid ml koncentrált sósavat csepegtetünk 25,2 g (0,065 mól) jobbra forgató (+)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetamid (lásd a fenti 10. pontot) 70 ml vízben felvett szuszpenziójához, amelynek során a hőmérséklet 38 °C értékre emelkedik. Az elegyet 17 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, 4 n vizes nátriumhidroxiddal pH=4-5 értékre állítjuk, a kapott oldatot először 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradék olajat 243 ml acetonban oldjuk, az oldatot 3,5 g Norittal kezeljük, és celiten szűrjük, a szűrőközeget 35 ml acetonnal mossuk. Az oldatot felforraljuk, és 198 ml (0,13 mól) koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hagyjuk 1 órán keresztül állni. A csapadékot szüljük, 100 ml acetonnal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 24,1 g balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 229,3 °C.
Kitermelés: 80,3%.
[α]$=-12,79° (c=l,víz).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C21H25CIN2O3.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 54,61% H 5,90% N6,07%
Cl- 15,35% Cl 23,03%;
talált: C 54,67% H 5,91% N 6,03%
Cl- 15,34% Cl 23,28%.
14. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid
A jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidrokloridot a fenti 13.
pontban leírt módon állítjuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 25,2 g (0,065 mól) balra forgató (-)-2[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]acetamidot (lásd a fenti 9. pontot) alkalmazunk. így
25.6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 227,9 °C.
Kitermelés: 85,3%.
[a]365 25= +12,87° (c=l, víz).
Optikai tisztaság: 99,87%.
Elemanalízis a C21H25CIN2O3.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 54,61% H 5,90% N 6,07%
Cl- 15,35% Cl 23,03%;
talált: C 54,71% H 5,92% N 6,04%
Cl- 15,34% Cl 23,19%.
15. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klör-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid
13,75 g (0,00216 mól) balra forgató metil-2-[2-[4[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleátot (lásd a fenti 11. pontot) kevertetés közben szobahőmérsékleten 54 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adagolunk. A reakcióelegyet 100 ml, majd 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 50 ml dietiléterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és a dietil-étert eltávolítjuk. A kapott olajat (8,4 g) 50 ml etanolban felvesszük, és 1,3 g (0,0229 mól) szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, és forgó vákuumbepárlóban a maradék etanolt eltávolítjuk. A részlegesen bepárolt oldathoz 10 ml vizet adunk, és 10 tömeg%-os vizes sósavval pH=4-5 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH=4-5 értékre állítjuk, majd egyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és a diklórmetánt eltávolítjuk. A kapott viszkózus olajat (9,8 g)
68.6 ml acetonban oldjuk, és az enyhén zavaros oldatot 1 g aktív szénnel kezeljük, és forrón diatómaföldön szűrjük. A forró, tiszta, sárga oldathoz 3,6 ml (0,043 mól) koncentrált sósavat adunk, a kapott szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. Ezután szüljük, 50 ml acetonnal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 6, 8 g jobbra forgató 2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil] -etoxi] -ecetsavdihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 227,8 °C.
Kitermelés: 70,8%.
[a]36525= + 13,7° (c=l, víz).
Optikai tisztaság: mintegy 100%.
Elemanalízis a C21H25CIN2O3.2 HCl összegképlet alapján:
számított: C 54,61% H 5,90% N6,07%; talált: C 54,18% H 6,02% N 5,68%.
HU 219 230 Β
Farmakológiai vizsgálatokat végzünk a következő vegyületekkel:
(-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (A vegyület, 4.1 példa);
(+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (B vegyület, 4.2 példa);
balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metilfenil)-metil]-piperazin-dihidroklorid (C vegyület, 5.1 példa);
jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidroklorid (D vegyület, 5.2 példa);
balra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid (E vegyület, 5.3 példa);
jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid (F vegyület, 5.4 példa);
balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (G vegyület, 5.5 példa);
jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (H vegyület, 5.6 példa);
balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil)-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (I vegyület, 5.7 példa);
jobbra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (J vegyület, 5.8 példa);
(-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-acetamid (K vegyület, 5.9 példa);
(+)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxi]-acetamid (L vegyület, 5.10 példa);
balra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát (M vegyület, 5.11 példa);
jobbra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát (N vegyület; 5.12 példa);
balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid (O vegyület, 5.13 példa);
jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil)-lpiperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid (P vegyület, 5.14 példa).
1. Hisztamin Hrreceptorokra vonatkozó affinitás A fenti vegyületek patkányagykéregben található hisztamin Hj-receptorhoz vonatkozó affinitását Μ. M. Billah és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 252 (3), 1090-1096 (1990) szerint határozzuk meg.
Ennél a szokásos vizsgálatnál a hisztamin Hj-receptor kompetitív kötődését mérjük egyrészt a vizsgált hatóanyaghoz, másrészt egy radioligandumhoz, amely a hisztamin Hj-receptor esetében a 3H-mepiramin, amely a receptor szelektív angatonistája.
A 3H-mepiramin kötődésének helyettesítését 10~10—10~4 mol/1 hatóanyag-koncentrációnál mérjük, ahol a 3H-mepiramin koncentrációja 4,5xlO-9 mol/1 (24,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Belgium).
Hím Sprague-Dawley-patkányokból eltávolított agykérget 2 ml 20 mmol/1 trisz-HCl-pufferben (pH=7,4) homogenizálunk, amely 250 mmol/1 szacharózt tartalmaz. A homogenizátumot 30 000 g értéken 30 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, majd a pelletet a fenti friss pufferben szuszpendáljuk, és folyékony nitrogénben tároljuk.
A H,-receptorhoz történő kötődés méréséhez 0,5 mg agykéregmembrán-fehérje 2 mmol/1 magnézium-kloriddal kiegészített 0,5 ml 50 mmol/1 trisz-HCl-pufferben (pH=7,4) inkubáljuk 25 °C hőmérsékleten 60 percen keresztül 3H-mepiramin és a vizsgált hatóanyag jelenlétében. A kötött 3H-mepiraminnak a szabad radioligandumtól történő elválasztásához a mintát gyorsan Whatman GF/C szűrőn szűrjük, amit előzetesen legalább 2 órán keresztül 0,1% polietilén-imin-oldattal impregnálunk a radioligandumnak más fehéqékhez történő nem specifikus kötődésének csökkentése érdekében. A szüredéket négyszer 2 ml 50 mmol/1 trisz-HCl-pufferrel (pH=7,4) mossuk, és jeges fürdőn hűtjük. A radioaktivitást a β-részecskék Tri-carb 1090 szcintillációs számlálóval (Camberra-Packard, Belgium) történő mérésével határozzuk meg. A nem specifikus kötődést 10 pmol/l vizes cetirizinoldat jelenlétében becsüljük, és ez az összkötódés 30%-át teszi ki. A vizsgált hatóanyagok IC50-értékét (a radioligandum Hrreceptorhoz történő kötődésének 50%-os gátlásához szükséges koncentráció mol/l mértékegységben kifejezve) a kompetitív kötődési görbe analízise alapján [A. De Lean és munkatársai: Mól. Pharmacol. 21,5-16 (1982)] határozzuk meg, és a K; inhibíciós konstanst a Cheng és Prusoff egyenlettel [Y. C. Cheng és W. H. Prusoff: Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)] számoljuk.
A vizsgált hatóanyagok pKrértékét (átlag ± szórás, n=2) a III. táblázatban adjuk meg.
III. táblázat
| Vegyület | pKj |
| C | 6,2±0,l |
| D | 7,2±0,2 |
| E | 5,9±0,2 |
| F | 6,2 ±0,0 |
| G | 7,6±0,l |
| H | 8,7±0,0 |
| I | 7,1 ±0,0 |
| J | 8,6±0,0 |
| K | 8,6±0,l |
| L | 6,8±0,l |
| M | 8,5±0,l |
| N | 7,1 ±0,1 |
| O | 7,4±0,0 |
| P | 8,2±0,0 |
A táblázatból látható, hogy az (V) általános képletű vegyületek jó antihisztaminhatékonysággal rendelkez11
HU 219 230 Β nek. Az eredmények igazolják azt is, hogy egy adott vegyület két enantiomeije esetében jelentős különbség van a ρΚ,-értékben, ami a patkányagykéreg H, -receptorok esetében a relatív hatékonyságban mintegy 2-64szeres különbségnek felel meg. Az ilyen mértékű különbség azt jelzi, hogy az ilyen típusú receptor esetében nagyobb affinitást mutató enantiomer (például a J vegyület az 1 vegyülethez viszonyítva) előnyösen alkalmazható anxiolitikumként vagy trankvillánsként a központi idegrendszer zavarai által okozott betegségek kezelése során,
2. Perifériás antihisztamin tulajdonság vizsgálata
A vegyületek perifériás antihisztamin tulajdonságainak vizsgálatához mérjük az izolált tengerimalac-légcső hisztaminnal kiváltott összehúzódásának gátlását [Μ. H. Amiri és G. Gabella: Anat. Embryol. 178, 389-397 (1988)].
Tetszőleges nemű Dunkin-Hartley-tengerimalacok (250-500 g testtömeg) légcsövét eltávolítjuk, és a háromporcos szegmenst négy ffagmensre vágjuk. A fragmenseket 107 mol/1 atropint és 10~5 mol/1 indometacint tartalmazó 37 °C hőmérsékletű Krebs-Heinseleit-oldatba merítjük, és 1 gramm tömeggel feszítjük. Az oldatokba 5% szén-dioxidot tartalmazó oxigént vezetünk. A tenzió változását izometrikus indikátorral (K 30, Hugó Sachs Elektronik) mérjük, amelyhez erősítő és Sanbom 7700 rekorder (Hawlet-Packard) csatlakozik. A légcsőfragmenseket 1 órán keresztül hagyjuk stabilizálódni, amelynek során a tenzió alapvonalát szükség esetén újraállítjuk.
Az első összehúzódáshoz a közeghez 104 mol/1 hisztamint adunk, és ezt tekintjük referenciának (100%). Mosás és stabilizálás után kumulatív görbét veszünk fel különböző hisztaminkoncentrációknál (10~6, 10~5 és 10-4 mol/1).
Ugyanennél a mintánál négy további kumulatív görbét veszünk fel, amelynek során a hisztamin koncentrációtól függő hatását a vizsgált hatóanyag négy növekvő koncentrációja mellett vizsgáljuk.
A vizsgált hatóanyagot a közeghez 5 perccel a hisztaminadagolás előtt adjuk. Az egyes mérések között a készítményeket legalább négyszer 5 perces intervallumokkal mossuk. Minden egyes hatóanyagot legalább hét légcsőffagmensen vizsgálunk. Az utolsó görbe felvétele után további 3,2 x 10~4 és 10~3 mol/1 koncentrációjú hisztamint adagolunk annak megállapítása érdekében, hogy az antagonizmus kompetitív vagy sem.
Nem kompetitív gátlás esetén pD2-értéket kalkulálunk, ami a maximális összehúzódás 50%-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentráció logaritmusa [J. M. Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn. 143 299-330 (1963)]. Kompetitív gátlás esetén pA2-értéket számolunk, ami a vizsgált hatóanyag azon koncentrációjának logaritmusa, amelynél a hisztamindózist meg kell duplázni azonos összehúzódás kiváltása érdekében.
A vizsgált hatóanyagoknál kapott pA2- vagy pDrértékeket (átlag + standard deviáció) a IV. táblázatban adjuk meg.
IV. táblázat
| Vegyület | pA2 | pD2. |
| A | 5,7 ±0,4 | - |
| B | 5,7±0,l | - |
| G | 6,5±0,3 | - |
| H | - | 6,7 ±0,1 |
| I | 6,5±0,4 | - |
| J | - | 6,0±0,3 |
| K | - | 6,3 ±0,2 |
| L | 6,4±0,2 | - |
| O | 6,6±0,3 | - |
| P | - | 6,3 ±0,2 |
Az eredmények a vizsgált balra forgató és jobbra forgató enantiomerpárok egyik meglepő tulajdonságát tárják fel. Az A és B enantiomerpár kivételével azt találtuk, hogy a többi párok közül az egyik enantiomer kompetitív inhibitor, míg a másik nem kompetitív inhibitor. Ez egyértelműen igazolja az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-származékok optikailag tiszta formában történő előállításának előnyét.
A kompetitív inhibitorok előnye abból a tényből származik, hogy ezek általában kisebb affinitást mutatnak a patkányagykéreg Ht hisztaminreceptorok vonatkozásában, ami arra utal, hogy a vegyületek allergiaellenes hatása csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nem jár együtt a központi idegrendszerre gyakorolt hatással, például nyugtatóhatással vagy álmossággal. A nem kompetitív inhibitorok előnye, hogy képesek a hisztamin hatásának gátlására még akkor is, ha ez utóbbi nagy lokális koncentrációban van jelen. Ezek ezért jobban alkalmazhatók a helyi kezelésre, például a bőr vagy a nyálkahártya betegségeinek kezelésére.
3. Hisztaminnal kutyáknál kiváltott bőrreakció gátlása
Az állatfajták közül a kutyák jelentik azt a fajtát, amelynek hisztaminnal szembeni érzékenysége közeli rokonságot mutat az ember hasonló reakciójával. Ezért a kutyáknál megfigyelt antihisztaminhatékonyság alapján következtetni lehet arra, hogy a vegyület az embernél is hasonló hatékonysággal rendelkezik.
A vizsgálat során átlag 12,6 kg testtömegű és mintegy 2 éves Beagle kutyákat a hastájon kis területen leborotválunk. A leborotvált területen intradermálisan 50 μΐ 0,9 tömeg%-os, vizes nátrium-klorid-oldatot fecskendezünk be, amely 10 μg/ml hisztamint tartalmaz. Ezzel egyidejűleg minden kutyának 0,1 ml/kg dózisban intravénásán 60 mg/ml Evans blue festéket adagolunk 0,9 tömeg%-os vizes sóoldatban felvéve. Az allergiás reakció az intradermális injekció helyén alakul ki, és a keletkezett hólyag területét a két injekció beadását követő 30 perc elteltével méqük. Ezt a területet tekintjük referenciának (100%).
A vizsgált hatóanyagot orálisan 0,15 mg/kg (0,32 xl0~6 mol/kg) dózisban adagoljuk. Az adagolást követő 0,5,1,5, 3, 6, 9, 12, 24 és 32 óra elteltével új al12
HU 219 230 Β lergiás reakciót váltunk ki a korábbitól eltérő lokációban hisztamin befecskendezésével. Minden egyes esetben a keletkezett hólyag területét 30 perccel a hisztamin befecskendezése után mérjük.
A vizsgált hatóanyag bőrallergiás reakcióban kifejtett antihisztamin hatásának meghatározásához mérjük a keletkezett hólyagok területének csökkenését, és ezt a referenciaszinthez viszonyítva százalékban fejezzük ki.
Az V. táblázatban a P vegyület antihisztaminhatékonyságát mutatjuk be. A táblázatban az első oszlop a vizsgált hatóanyag adagolása után eltelt időt adja meg órában kifejezve, a második oszlop a hisztaminnal kialakított hólyag területét adja meg mm2-ben kifejezve (9 kutyánál felvett átlag ± standard deviáció), a harmadik oszlop a hólyag területének százalékos csökkenését mutatja, míg a negyedik oszlop a vizsgált hatás statisztikai szignifikáns értékét adja meg, amit Wilcoxon-vizsgálattal határozunk meg.
K. táblázat
| Idő (h) | Terület (mm2) | Csökkenés (%) | Statisztikai érték |
| 0 | 76±8 | 100 | |
| 0,5 | 65±10 | 85 | p<0,01 |
| 1,5 | 44±12 | 58 | p<0,001 |
| 3 | 33±10 | 43 | p<0,001 |
| 6 | 41±13 | 54 | p<0,001 |
| 9 | 41±10 | 54 | p<0,001 |
| 12 | 41±10 | 54 | p<0,001 |
| 24 | 45±5 | 59 | p<0,001 |
| 32 | 51±5 | 67 | p<0,01 |
A táblázatból látható, hogy a P vegyület adagolását követő 30 perc elteltével a hólyag területe 15%-kal csökken. A maximális gátlás 3 óra után mérhető, és eléri az 57%-ot. 32 óra elteltével még mindig 33%-os gátlás figyelhető meg.
4. Toxicitás
Az (V) általános képletű vegyületek igen alacsony toxicitással rendelkeznek. A letális dózis (ami intraperitoneális injekció formában adagolva 3 egér közül 2-nél pusztulást okoz) lényegesen nagyobb, mint a kutyáknál hisztaminnal kiváltott bőrreakció gátlásához szükséges dózis. A VI. táblázat az (V) általános képletű vegyületek egereknél mért letális dózisát adja meg.
VI. táblázat
| Vegyület | Letális dózis (mol/kg) |
| C | >lxl0-3 |
| D | >1x10-3 |
| E | 1x10-3 |
| F | >1x10-3 |
| G | 6x10-4 |
| H | 6x10-4 |
| I | lxlO-4 |
| J | 1 χ ΙΟ-4 |
| Vegyület | Letális dózis (mol/kg) |
| K | 3x10-4 |
| L | 1x10 3 |
| O | 3xl0-4 |
| P | 3x10-4 |
5. Adagolás
Az (V) általános képletű vegyületek elsősorban antiallergiás és antihisztamin hatással, valamint trankvilláns és anxiolitikus hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok. Adagolhatok továbbá nazálisán permet vagy aeroszol formájában, valamint krém vagy kenőcs formájában.
Az orális adagoláshoz szilárd vagy folyékony készítményt használunk például tabletta, zselatinkapszula, cukorral bevont drazsé, granulált anyag, oldat vagy szirup formájában.
A parenterális adagoláshoz vizes vagy olajos oldatot, szuszpenziót vagy emulziót használunk.
A rektális adagoláshoz szuppozitóriumot használunk. Ezeket a gyógyszerformákat a szokásos módon állítjuk elő a gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagok és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok nem toxikus mennyiségének alkalmazásával. A segédanyagokra példaként említhetők a diszpergálószerek, stabilizátorok, tartósítószerek, édesítők és színezőanyagok.
A készítmények hatóanyag-tartalma széles határok között változtatható az adagolástól és annak gyakoriságától függően. A napi dózis széles határok között változtatható, értéke általában 0,5-100 mg, előnyösen 2-20 mg.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű l-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomeijeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű (4klór-fenil)-fenil-metil-amin enantiomert egy (III) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzol-szulfonamid- származékkal reagáltatunk, a képletbenX jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport vagy metil-szulfonil-oxi-csoport, a (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin egy ekvivalensére számolva 2,2-4,4 ekvivalens szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében a reakcióelegy fonásponti hőmérsékletén.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként etil-diizopropil-amint, N-etil-morfolint, 2,4,6-trimetil-piridint, trietil-amint vagy alkálifém-karbonátot alkalmazunk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként etil-diizopropil-amint alkalmazunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901848A HU224070B1 (hu) | 1993-03-15 | 1994-03-11 | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU9901849A HU221731B1 (hu) | 1993-03-15 | 1994-03-11 | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305282A GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400727D0 HU9400727D0 (en) | 1994-06-28 |
| HUT70959A HUT70959A (en) | 1995-11-28 |
| HU219230B true HU219230B (en) | 2001-03-28 |
Family
ID=10732080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400727A HU219230B (en) | 1993-03-15 | 1994-03-11 | 1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (17) | US5478941A (hu) |
| EP (3) | EP1413307A1 (hu) |
| JP (3) | JP3267434B2 (hu) |
| KR (1) | KR100322415B1 (hu) |
| AT (2) | ATE193889T1 (hu) |
| AU (1) | AU678426B2 (hu) |
| CA (2) | CA2443216C (hu) |
| DE (2) | DE69424893T2 (hu) |
| DK (1) | DK0617028T3 (hu) |
| ES (2) | ES2147569T3 (hu) |
| FI (3) | FI105477B (hu) |
| GB (1) | GB9305282D0 (hu) |
| GR (1) | GR3034340T3 (hu) |
| HK (1) | HK1024232A1 (hu) |
| HU (1) | HU219230B (hu) |
| NO (2) | NO305908B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ260062A (hu) |
| PL (1) | PL178546B1 (hu) |
| PT (1) | PT617028E (hu) |
| RU (1) | RU2118320C1 (hu) |
| SG (1) | SG43683A1 (hu) |
| SI (2) | SI0955295T1 (hu) |
| TW (1) | TW237452B (hu) |
| ZA (1) | ZA941724B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP3426242B2 (ja) * | 1994-01-14 | 2003-07-14 | 株式会社アズウェル | ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体 |
| CN1058638C (zh) * | 1995-06-27 | 2000-11-22 | 中国药品生物制品检定所 | 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法 |
| DE69818079T2 (de) | 1997-06-04 | 2004-06-03 | Azwell Inc. | Verfahren zur herstellung von piperazinsulfonamid-derivaten und ihren salzen |
| US6384038B1 (en) * | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| US6432961B1 (en) * | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| JP4763954B2 (ja) * | 1999-11-30 | 2011-08-31 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体 |
| JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US20040186112A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-09-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| WO2004084836A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating taxol-induced gut disorder |
| US7577727B2 (en) * | 2003-06-27 | 2009-08-18 | Newisys, Inc. | Dynamic multiple cluster system reconfiguration |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| CA2599498C (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-21 | Ucb Farchim Sa | Pyroglutamate salts and their use in the optical resolution of intermediates for the synthesis of dextrocetirizine and levocetirizine |
| HU227074B1 (en) * | 2005-12-08 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
| US8049011B2 (en) * | 2007-03-12 | 2011-11-01 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| EP2167479B1 (en) * | 2007-06-15 | 2013-09-11 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| US20090082364A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levocedtirizine |
| KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2014-08-08 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
| US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| DE602007012725D1 (de) | 2007-11-21 | 2011-04-07 | Synthon Bv | Verfahren zur Herstellung von N-(Diphenylmethyl)piperazinen |
| KR100954755B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2010-04-27 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 |
| CA2724887A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| AR076363A1 (es) * | 2009-04-22 | 2011-06-08 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida |
| CN101928223A (zh) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | 华东理工大学 | 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法 |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| US9566306B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-02-14 | Zemtsov Enterprises, Llc | Formulations and methods for treatment of wounds and inflammatory skin conditions |
| CN103613567A (zh) * | 2012-11-09 | 2014-03-05 | 焦作福瑞堂制药有限公司 | 盐酸氯环利嗪的合成工艺 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
| BE523901A (hu) * | ||||
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| CA568380A (en) * | 1959-01-06 | Morren Henri | Ethers of piperazine and method of their preparation | |
| BE540057A (hu) * | ||||
| GB752331A (en) * | 1948-09-30 | 1956-07-11 | Abbott Lab | Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US2709167A (en) * | 1952-09-10 | 1955-05-24 | Geigy Ag J R | Chromium-containing monoazo dyestuffs |
| US2897436A (en) * | 1954-09-29 | 1959-07-28 | Amchem Prod | Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like |
| US3406174A (en) * | 1964-10-23 | 1968-10-15 | Sandoz Ag | Benzylsulfamides |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| DE3640247A1 (de) * | 1986-11-25 | 1988-05-26 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
| US4975426A (en) * | 1987-06-08 | 1990-12-04 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JP2559463B2 (ja) * | 1988-06-01 | 1996-12-04 | ダイセル化学工業株式会社 | 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法 |
| JPH0239947A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-02-08 | Seikosha Co Ltd | 印字ヘッド |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| SG43860A1 (en) * | 1990-09-10 | 1997-11-14 | Mitsubishi Electric Corp | Coding apparatus |
| EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
-
1993
- 1993-03-15 GB GB939305282A patent/GB9305282D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-08 US US08/207,096 patent/US5478941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-08 TW TW083102003A patent/TW237452B/zh active
- 1994-03-09 EP EP04002438A patent/EP1413307A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-03-09 AT AT94870043T patent/ATE193889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 AT AT99109564T patent/ATE267185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 EP EP94870043A patent/EP0617028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 SI SI9430468T patent/SI0955295T1/xx unknown
- 1994-03-09 SG SG1995002010A patent/SG43683A1/en unknown
- 1994-03-09 EP EP99109564A patent/EP0955295B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94870043T patent/DK0617028T3/da active
- 1994-03-09 DE DE69424893T patent/DE69424893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 SI SI9430329T patent/SI0617028T1/xx unknown
- 1994-03-09 ES ES94870043T patent/ES2147569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE69433802T patent/DE69433802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 PT PT94870043T patent/PT617028E/pt unknown
- 1994-03-09 ES ES99109564T patent/ES2221262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 NZ NZ260062A patent/NZ260062A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 FI FI941134A patent/FI105477B/fi active
- 1994-03-11 ZA ZA941724A patent/ZA941724B/xx unknown
- 1994-03-11 PL PL94302565A patent/PL178546B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 AU AU57771/94A patent/AU678426B2/en not_active Ceased
- 1994-03-11 CA CA002443216A patent/CA2443216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-11 NO NO940881A patent/NO305908B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 HU HU9400727A patent/HU219230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 CA CA002118859A patent/CA2118859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 KR KR1019940005172A patent/KR100322415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 JP JP04254794A patent/JP3267434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 RU RU94008618A patent/RU2118320C1/ru active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/460,844 patent/US5703082A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-09 US US08/947,859 patent/US5792770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-26 NO NO990351A patent/NO306616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,865 patent/US6436942B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-16 FI FI991729A patent/FI105914B/fi active
- 1999-08-16 FI FI991730A patent/FI105915B/fi active
-
2000
- 2000-05-02 HK HK00102635A patent/HK1024232A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 GR GR20000402028T patent/GR3034340T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 JP JP2001356849A patent/JP3880842B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-10 US US10/141,933 patent/US20030105112A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-06 US US10/162,576 patent/US20030105113A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-12 US US10/385,522 patent/US20030204089A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 US US10/679,376 patent/US20040072845A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,640 patent/US20040122021A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,611 patent/US20040122023A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,456 patent/US20050182070A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,528 patent/US20050182069A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,613 patent/US20050176732A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-16 US US11/453,986 patent/US20060229320A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-16 US US11/453,987 patent/US20060229319A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-17 US US11/487,331 patent/US20060252934A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 JP JP2006266195A patent/JP2006342190A/ja not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-11 US US11/652,092 patent/US20070142400A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219230B (en) | 1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them | |
| FI113172B (fi) | Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet | |
| KR920005114B1 (ko) | 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법 | |
| US4868184A (en) | Benzhydrylpiperazines pharmaceutical compositions thereof and method of use | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| AU2009301530A1 (en) | The 1-butyl-2-hydroxyaralkyl piperazine derivatives and the uses as anti-depression medicine thereof | |
| HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPS6175A (ja) | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 | |
| AU597727B2 (en) | Aryloxy-aminoalkanes | |
| PL178784B1 (pl) | Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |