HU221731B1 - Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin balraforgató és jobbra forgató enantiomerjeinek új előállítási eljárásáravonatkozik. Ezek a vegyületek optikailag nagy tisztaságú, optikailagaktív gyógyszerhatóanya- gok előállításához használható köztitermékek.Az eljárás során az 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enantiomert hidrogén-bro- middal hidrolizáljákecetsavas közegben, fenolos vegyület jelenlétében. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerjeinek előállítására. Ezek a vegyületek lényegében optikailag tiszta balra forgató és jobbra forgató gyógyszerhatóanyagok előállításához alkalmazható értékes köz- 5 titermékek.

Az említett gyógyszerhatóanyagok felhasználhatók asztma, allergiák, gyulladás és félelemállapot kezelésére, valamint szedatívumként vagy trankvillánsként. A vegyületek gyógyszerként történő alkalmazhatósága általá- 10 bán erős perifériás és/vagy központi antihisztaminhatékonyságukon alapszik.

Közismert, hogy sok vegyüleL például gyógyszerhatóanyagok, hormonok, herbicidek, inszekticidek vagy édesítőszerek biológiai hatékonyságát sztereokémiái fák- 15 torok befolyásolják. Az optikai aktivitás és a biológiai tulajdonságok közötti összefüggés fontossága 1926 óta ismert [A. R. Cushny: Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore (1926)]. Azóta sok példa igazolja azt a ma már álta- 20 lánosan elfogadott elvet, hogy a racém vegyület és annak balra forgató és jobbra forgató enantiomeijei lényegesen eltérő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezhet. Az optikai aktivitás, ami egy szerves vegyület aszimmetrikus szerkezetének jele, fontos faktor a vegyület farmako- 25 lógiai hatékonysága és az általa kiváltott biológiai válasz vonatkozásában. Ennek megfelelően jelentős különbségek észlelhetők egy balra forgató vagy jobbra forgató enantiomer alkalmazása esetén a hatóanyag transzportjában, a szervezeten belüli eloszlásában, vagy kiürülésé- 30 ben. Ezek a tulajdonságok meghatározzák a hatóanyag szervezeten belüli koncentrációját, és hatástartamát Előfordulhat az is, hogy a két izomer farmakológiai hatékonysága mutat eltérést. így például az egyik enantiomer hatékonyabb lehet, mint a másik, vagy szélsőséges eset- 35 ben, csak az egyik enantiomer rendelkezik farmakológiai hatékonysággal, mig a másik teljesen inaktív és csak hígítóanyagként szolgál. Előfordulhat továbbá az is, hogy a két izomer farmakológiai hatása eltér, vagyis a két vegyület eltérő terápiás tulajdonságokkal rendelke- 40 zik. Különbség tapasztalható továbbá a két izomer metabolizmusában és toxicitásában, vagyis az egyik optikailag aktív izomer toxikusabb lehet, mint a másik. Ezen a területen a legjellemzőbb példa a talidomid, ahol a két enantiomer hasonló hipnotikus Íratást vált ki, de csak az 45 S-enantiomer rendelkezik teratogén hatással.

Végül megjegyezzük, hogy az optikai izomerek mintaként használhatók, elsősorban a fiziológiai mechanizmusok kémiai kölcsönhatásainak (például receptorkötődési szelektivitás) vizsgálatához. 50

Ezért a kutatók jelentős időt és ráfordítást áldoznak a farmakológiai hatóanyagok enantiomeijeinek izolálására és szintetizálására, valamint ezek terápiás tulajdonságainak vizsgálatára.

A nem szedatív hatású antihisztamin 2-[2-[4-[(4- 55 klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid, közismert nevén cetirizin enantiomerjeinek előállítását a GB 2 225 321 számú irat ismerteti. Az eljárás során kiindulási anyagként balra forgató vagy jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint alkalmaz- 60 nak. Az irat szerint az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeit a racém forma szokásos módon végzett kémiai reszolválásával, például megfelelően kiválasztott borkősav optikai izomerrel végzett sóképzéssel állítják elő.

Az eljárás fő hátránya, hogy a racém l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazm reszolválásának kitermelése nagyon alacsony (csak 12,7%), és a kapott jobbra forgató és balra forgató enantiomerek optikai tisztasága nem kielégítő, vagyis 95%-nál nagyobb optikai tisztaságú végtermék nem állítható elő.

Szükség volt ezért olyan új eljárás kidolgozására, amely lehetővé teszi az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek fokozott optikai tisztasággal és nagyobb kitermeléssel történő előállítását, amely enantiomerek kiindulási anyagként alkalmazhatók nagy optikai tisztasággal rendelkező, optikailag aktív gyógyszerhatóanyagok előállításához.

A feladat megoldásához szükség volt a megfelelő sztereokémiái konfigurációval rendelkező prekurzorok kidolgozására, amelyek egyrészt viszonylag egyszerűen és gazdaságosan megfelelő optikai tisztasággal előállíthatók, másrészt könnyen és nagy kitermeléssel lényegében optikailag tiszta l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]'piperazin enantiomerekké alakíthatók.

Olyan új vegyületeket találtunk, az l-[(4-klór-fenil> fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató formáit, amelyek tökéletesen ? i kielégítik a fenti követelményt. i

Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin balra· ’ forgató és jobbra forgató enantiomerjeinek előállítására* oly módon, hogy egy (Π) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enan- h tiomert hidrogén-bromiddal hidrolizálunk ecetsavas közegben valamely fenolos vegyület, előnyösen 4-hidroxi-benzoesav jelenlétében. r

A találmány értelmében a (II) képletű vegyület enantiomerjeit előnyösen lényegében optikailag tiszta formában alkalmazzuk.

A találmány keretem belül a „lényegében optikailag tiszta” kifejezés legalább 98%-os optikai tisztaságot jelent, és ez az optikai tisztaság a fő tömegben jelen lévő optikailag aktív izomer százalékos feleslegét jelöli a kisebb tömegben jelen lévő optikailag aktív izomerre vonatkoztatva, amelynek értékét királis állófázissal végzett, nagynyomású, folyadékfázisú kromatográfiával (HPLC) határozzuk meg.

Ezt az optikai tisztaságot az alábbi képlettel számoljuk ki [J. March: Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York, USA, 3. kiadás, 107. ol- í dal (1985)]:

Optikai tisztaság (%)= χ 100 [(+)]-[(-)]

A képletben: ;

[(+)] jelentése a jobbra forgató enantiomer kon- fc centrációja, [(-)] jelentése a balra forgató enantiomer koncent- r rációja.

HU 221 731 Bl

A találmány szerinti hidrolízist általában 18-100 °C közötti, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten végezzük.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű 1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfo- 5 nil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomeijei előállithatók, ha egy (III) képletű (4-klór-fenil)fenil-metil-amin enantiomert egy (IV) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzol-szulfonamid-származékkal reagáltatunk, a képletben 10

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport, vagy metil-szulfonil-oxi-csoport, egy ekvivalens (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin-származékra vonatkoztatva 2,2-4,4 ekvivalens szerves vagy 15 szervetlen bázis jelenlétében a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén.

A (II) képletű vegyületek előállítása során bázisként alkalmazhatók szerves bázisok, így etil-diizopropil-amin, N-etil-morfolin, 2,4,6-trimetil-piridin vagy tri- 20 etil-amin, előnyösen etil-diizopropil-amin, valamint szervetlen bázisok, így nátrium-karbonát.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű (4klór-fenil)-fenil-metil-amint balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei ismert vegyületek, amelyek előállítha- 25 tók a racém (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin ismert módon, például borkősavval végzett kémiai reszolválásával. Ezek a vegyületek legalább 98%-os optikai tisztasággal előállithatók. A további kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek ismertek, és 30 bisz(2-hidroxi-etil)-aminból ismert eljárásokkal könnyen előállithatók.

A (Π) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin balra forgató vagy jobbra forgató enantiomeijeinek alkalmazásából számos előny 35 származik

Az előnyök nemcsak a (II) képletű vegyület enantiomerjeinek előállításánál jelentkeznek, hanem az enantiomereknek lényegében optikailag tiszta (I) képletű 1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerekké 40 történő átalakítása során is.

Először is azt találtuk, hogy egyedül az amincsoporton 4-metil-fenil-szulfonil-csoportot tartalmazó (II) képletű enantiomerek állíthatók elő kielégítő módon. Ha a fenti vegyületek előállítása során a (IV) képletű N,N-di- 45 etil-4-metil-benzol-szulfonamidot olyan vegyülettel helyettesítjük, amelyben a 4-metil-fenil-szulfonil-csoportot hidrogénatom vagy az aminocsoport más védőcsoportja, például karbonilcsoport, alkilcsoport vagy trifenil-metil-csoport helyettesíti, akkor a (III) képletű kiin- 50 dulási anyag és/vagy a (II) képletű vegyület jelentős mértékben racemizálódik, vagy a (II) képletű enantiomerek előállítása során nemkívánatos melléktermékek képződnek.

Emellett, az olyan (IV) képletű kiindulási vegyüle- 55 tek, amelyek a 4-metil-fenil-szulfonil-csoport helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a szabad aminocsoport jelenléte miatt erősen toxikusak (nitrogén-mustárok).

Mindezek a hátrányok megszüntethetők azonban, ha kiindulási anyagként (IV) általános képletű N,N-dietil-4- 60 metil-benzol-szulfonamid-származékot alkalmazunk. Ennek megfelelően, a (H) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metü]-4-[(4-metil-feoil)-szulfonil]-piperazin enantiomeijeit olyan eljárással állítjuk elő, amely nem okoz racemizálódást, és megfelelő kitermeléssel, előnyösen

89%-os kitermeléssel legalább 98%-os, előnyösen mintegy 100%-os optikai tisztasággal rendelkező enantiomereket eredményez. Ennek során viszonylag alacsony toxicitású, és az alkalmazás során kevésbé veszélyes szulfonátozott kiindulási anyagot alkalmazunk. Ez utóbbi a találmány szerinti eljárás ipari alkalmazása során jelentős.

Emellett, a (II) képletű vegyület enantiomeijeinek alkalmazása az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomeijeinek előállításához előnyös.

Ennek során,

- az (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomeijeit legalább 80%-os kitermeléssel kapjuk, amely kitermelés lényegesen nagyobb a GB 2 225 321 számú iratban ismertetett eljárással elérhető kitermelésnél;

- az (I) képletű vegyület enantiomeijeihez vezető hidrolízis nem okoz racemizálódást, és az enantiomereket legalább 95%-os, előnyösen mintegy 100%-os optikai tisztasággal kapjuk.

A (II) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enantiomerek tehát különösen előnyös preparativ eljárást biztosítanak az (I)A képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantio--. = meijeinek előállításához. r

Az igy kapott és lényegében optikailag tiszta (I) kép-* r letű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazm balra forgató ^ | és jobbra forgató enantiomerek előnyösen alkalmazhatók f prekurzorként lényegében optikailag tiszta és terápiás ha— J.

tással rendelkező (V) általános képletű l-[(4-klór-fenil)-í | fenil-metilj-piperazm-származékok balra forgató és jobb- | ra forgató enantiomeijeinek előállításához, a képletben f

R jelentése metilcsoport, (3-metil-fenil)-metil-cso- fport, (4-terc-butil-fenil)-metil-csoport, 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-csoport, 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)etoxi]-etil-csoport, 2-(karbamoil-metoxi)-etil-csoport, 2-(metoxi-karbonil-metoxi)-etil-csoport vagy 2-(karboxi-metoxi)-etil-csoport.

Ezek a vegyületek, amelyek racém formában már ismertek, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók asztma, allergia és gyulladás kezelésére, valamint szedativumként, trankvillánsként vagy anxiolitikus szerként.

Az (V) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiként említhető az :

l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-metil-piperazin,

1- [(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]- » piperazin,

-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin,

2- [2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-etanol, J

2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-e- «toxi]-etoxi]-etanol,

2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]- r etoxi]-acetamid,

HU 221 731 Bl metil-2- [2- [4- [(4-klór-fenil)-fenil-metil] -1 -piperazinil]-etoxi]-acetát,

2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxi]-ecetsav balra forgató és jobbra forgató enantiomeijei, valamint 5 ezek farmakológiailag alkalmazható sói.

Ezek a lényegében optikailag tiszta enantiomerek ismert eljárásokkal előállithatók, amelynek során (I) képletű enantiomert forrón RX általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol 10

R jelentése a fenti,

X jelentése halogénatom.

Az (V) általános képletű enantiomerek új vegyületek, az R helyén 2-(karboxi-metoxi)-etil-csoportot tartalmazó vegyületek kivételével, és értékes antihiszta- 15 mintulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek a H_t hisztaminreceptor gátlása vonatkozásában eltérő viselkedést mutatnak, amikor is az enantiomerek egyike kompetitív inhibitorként, mig a másik nem kompetitív inhibitorként viselkedik. Ezt a tulajdonságot a farmako- 20 lógiai tesztek egyértelműen igazolják.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban megadott olvadáspontot differenciál letapogató kalorimetriásan (differential scaning calorimetry, 25 D. S. C.) határozzuk meg 20 °C/perc hőmérséklet-gradiens mellett. Az optikai tisztaságot HPLC kromatográfiásan királis állófázison (CHIRALPAK AD oszlop, 250x4,6 mm) hexán/etanol/dietü-amin 50:50:0,1 térfogatarányú eleggyel eluálva 104 bar nyomáson és 25 °C 30 hőmérsékleten 1 ml/perc áramlási sebesség mellett határozzuk meg.

1. példa (III) képletű (4-üór-fenll)-fenil-metil-amin balra 35 forgató és jobbra forgató enantiomerjeinek előállítása

1. Balra forgató (-)-(4-któr-fenil)-fenil-metil-amin

A vegyület előállításához racém (4-klór-fenil)-fenilmetil-amint (+)-borkősawal reszolválunk R. Clemo és 40 munkatársai: J. Chem. Soc. 1958-1960 (1939) szerint.

2. Jobbra forgató (+)-(4-klór-fenil)-fenil-metil— amin

A vegyület előállításához racém (4-klór-fenil)-fenilmetil-amint reszolválunk (-)-borkősawal R. Clemo és 45 munkatársai idézett műve szerint.

3. A nem kívánt (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin enantiomer feltárása

A nem kivánt (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin enantiomer feltárásával és visszavezetésével a vegyület 50 racemizálható, és a kapott racém (4-klór-fenil)-fenil-metil-amin ismét reszolválható a megfelelő borkősavizomerrel az 1. vagy 2. pontban megadott módon.

4,35 g (0,02 mól) jobbra forgató (+)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amint, 244 mg (0,002 mól) 2-hidroxi- 55 benzaldehidet és 1,1 g (0,02 mól) nátrium-metoxidot szuszpendálunk 21,8 ml metanolban. Az elegyet 5 és fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 6,7 ml koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. A metanolt eltávolítjuk, a 60 maradékot 50 ml vízben felvesszük, és további 25 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Egy óra elteltével a kapott fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 3,7 g racém (4klór-fenil)-fenil-metil-amint kapunk.

Kitermelés: 73%.

[a]jf=O° (c=l, metanol).

2. példa (IV) általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzolszulfonamid-származékok előállítása

1. 4-Metil-N,N-bisz[2-[(4-metil-fenil)-szulfoniloxi]-etil]-benzolszulfonamid [A (TV) általános képletben X jelentése (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport.]

A cím szerinti vegyületet N,N-bisz(2-hidroxi-etil)4-metil-benzolszulfonamidból állítjuk elő D. H. Peacock és U. C. Dutta: J. Chem. Soc. 1303-1305 (1934) szerint.

Olvadáspont: 75,9 °C.

Kitermelés: 79,7%.

2. 4-Metil-N,N-bisz[2-(metil-szulfonil-oxi)-etil]benzolszulfonamid [A (IV) általános képletben X jelentése metilszulfonil-oxi-csoport.]

11,4 g (0,1 mól) metánszulfonil-klorid 17,1 ml di-» klór-metánban felvett oldatát 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez kevertetés körien 13 g (0,05 mól),· N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzolszulfonamid és: 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin 52 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük kevertetés közben. A kapott' elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd: további 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután háromszor 40 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A kapott olajat etanolból kristályosítjuk. így 17,8 g 4-metil-N,N-bisz[2-(metil-szulfonil-oxi)-etil]benzolszulfonamidot kapunk.

Olvadáspont: 64,6 °C.

Kitermelés: 85,7%.

3. N,N-bisz(2-Klór-etil)-4-metil-benzolszulfonamid [A (IV) általános képletben X jelentése klóratom.]

A cím szerinti vegyületet K. A. Al-Rashood és munkatársai: Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 40 (II), 1242-1245 (1990) szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 45,8 °C.

Kitermelés: 69,0%.

4. N,N-bisz(2-Jód-etil)-4-metil-benzolszulfonamid [A (IV) általános képletben X jelentése jódatom.]

5,7 g (0,01 mól) 4-metil-N,N-bisz[2-[(4-metil-fenil)szulfonil-oxi]-etil]-benzolszulfonamidot (lásd a fenti 1. pontot) oldunk 57 ml acetonban, és 4,5 g (0,03 mól) nátrium-jodiddal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 22 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és az acetont eltávolítjuk. A szilárd maradékot 10 ml víz és 25 ml diklór-metán elegyében felvesszük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist

HU 221 731 Bl ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesitett szerves fázisokat egymás után 10 ml 10 tömeg%-os, vizes nátrium-tio-szulfát-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vákuumban 25 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 4,7 g N,N-bisz(2-jód-etil)-4-metil-benzolszulfonamidot kapunk.

Olvadáspont: 93,8 °C.

Kitermelés: 98%.

5. N,N-bisz(2-Bróm-etil)-4-metil-benzolszulfonamid [A (IV) általános képletben X jelentése brómatom.]

A cím szerinti vegyületet a fenti 4. pont szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nátrium-bromidot használunk nátrium-jodid helyett, és a reakcióelegyet acetonban 16 napon keresztül refluxáljuk.

Olvadáspont: 69,2 °C.

Kitermelés: 98,7%.

3. példa (II) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin enantiomerjeinek előállítása

Al. Balra forgató (-)-l-[(4-Uór-fenil)-fenil-metil]4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin

3,4 g (0,0156 mól) balra forgató (-)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amin (1.1. példa) és 5,1 g (0,0172 mól) N,Nbisz(2-klór-etil)-4-metil-benzolszulfonamid (2.3. példa) 6 ml (4,4 g, 0,0343 mól) etil-diizopropil-aminban felvett elegyét 25 ml gömblombikban kevertetjük. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (127 °C), majd kevertetés közben hagyjuk 86 °C hőmérsékletre hűlni, és egyszerre 13,8 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet ezután lehűtjük, és jeges fürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott csapadékot szüljük, 10 ml metanollal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A terméket metanol/aceton 3:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk. így 6 g balra forgató (-)-1[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]piperazint kapunk.

Olvadáspont: 171,1 °C.

Kitermelés: 87,2%.

[«$=-40,68° (c=l, toluol).

Optikai tisztaság: 100%.

Elemanalizis a C₂4H₂5C1N₂O₂S összegképlet alapján:

számított: C 65,37% Cl 8,04% talált: C 65,95%

Cl 8,12%

N6,35%

N 6,60%

H 5,71%

S 7,27%

H 5,80%

S 7,33%.

A2-A5. Az alkalmazott bázis hatásának vizsgálata

Balra forgató (-)-l-[(4-klór-feml)-feml-metil]-4-[(4metil-fenil)-szulfonil]-piperazint állítunk elő N,N-bisz(2klór-etil)-4-metil-benzol-szufonamidból az Al. pontban leírt módon, azzal a különbséggel, hogy etil-diizopropilamin helyett különböző bázisokat használunk.

Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg, ahol az első oszlopban a példa számát, a második oszlopban az alkalmazott bázist, a harmadik oszlopban a bázis mennyiségét [a (-)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amin ekvivalenseire vonatkoztatva], a negyedik oszlopban a ref-* luxálás idejét, az ötödik oszlopban a balra forgató (-)l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfo-‘ nil]-piperazin kitermelését és a hatodik oszlopban a termék optikai tisztaságát adjuk meg.

I. táblázat

3. példa	Bázis	Bázis mennyisége	Idő(h)	Kitermelés (%)	Optikai tisztaság (g)
Al.	etil-diizopropil-amin	2,2	4	87,2	«100
A2.	2,4,6-trimetil-piridin	3,0	1,5	64,2	«100
A3.	N-etil-morfolin	2,2	4	61,2	98,4
A4.	trietil-amin	3,0	48	59,7	«100
A5.	NajCOj/xilol*	3,0	28	56,7	«100

Megjegyzés:

*=kisegítő oldószer

A táblázatból látható, hogy az alkalmazott bázis csak kismértékben befolyásolja a tennék optikai tisztaságát.

Úgy tűnik azonban, hogy az etil-diizopropil-amin előnyö- 50 sebb a reakció kitermelése vonatkozásában.

A6-A9. (719 általános képletű N,N-dietil-4-metil-benzolszulfonamid-származék hatásának vizsgálata

Balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-inetil]-4-[(4- 55 metil-fenil)-szulfonil]-piperazint állítunk elő az Al. pontban leírt módon, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metil-benzolszulfonatnid helyett a megfelelő brómozott (X jelentése brómatom), 60 jódozott (X jelentése jódatom), tozilezett [X jelentése (4metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport] vagy mezilezett (X je- ;

lentése metil-szulfonil-oxi-csoport) származékot alkalmazunk, amelyek előállíthatók a 2.5., 2.4., 2.1. és 2.2. példá- í bán leírt módon. Az eredményeket a II. táblázatban adjuk meg, ahol az első oszlop a példa számát, a második oszlop Xjelentését, a harmadik oszlop a (IV) általános képletű vegyület mennyiségét [egy ekvivalens - (4-klór-fenil)-fenil-metil-aminra vonatkoztatva], a negyedik oszlop F a visszafolyatás idejét, az ötödik oszlop a kapott balra fór- r gató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)szulfonilj-piperazin kitermelését és a hatodik oszlop a tér- r mék optikai tisztaságát adja meg.

HU 221 731 Bl

II. táblázat

3. példa	X jelentése	Bázis mennyisége	Idő(h)	Kitermelés (%)	Optikai tisztaság (g)
Al.	klóratom	1,1	4	87,2	«100
A6.	brómatom	1	1	88,9	«100
A7.	metil-szulfonil-oxi-cs.	1	2	84,6	«100
A8.	jódatom	1	1	84,6	99,4
A9.	(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport	1	1	83,8	«100

A táblázatból látható, hogy a (IV) általános képletű vegyület típusa csak kevésbé befolyásolja a végtermék optikai tisztaságát. Emellett, a (IV) általános képletű vegyület csak kismértékben változtatja a reakció kitermelését, bár a legjobb kitermelés a brómszármazékkal érhető el.

B. Jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazin g (0,2618 mól) jobbra forgató (+H4-klór-fenil)fenil-metil-amin (1.2. példa) és 86,4 g (0,2917 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metil-benzolszulfonamid (2.3. példa) 200 ml (1,15 mól) etil-diizopropil-aminban felvett elegyét egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 400 ml vízre öntjük, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott csapadékot szűrjük, metanollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 88,6 g jobbra forgató (+)15 l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-piperazint kapunk.

Olvadáspont: 173,3 °C.

Kitermelés: 76,7%.

[a]$=+43,2° (c=0,5, toluol).

Optikai tisztaság: 98,35%.

Elemanalizis a C₂₄H₂₅C1N₂O₂S összegképlet alapján: számított: C 65,38% H5,71% N6,35% talált:

Cl 8,04% C 64,98% Cl 7,96%

S 7,27% H 5,70% S 7,35%.

N 6,40%

4. példa (I) képletű l-[(4-ldór-fenil)-fenil-metil]-piperazin balra forgató és jobbra forgató enantiomerjei 1. Balra forgató (-)-l-[(4-ldór-fenil)-fenil-metil]piperazin

370 g (0,839 mól) balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)fenü-metü]-4-[(4-metü-fenil)-szulfonil]-piperazin (3.A1. példa) és 405 g 4-hidroxi-benzoesav 1 liter 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oidatban felvett szuszpenzióját 17 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 liter vízzel hígítjuk, é& a szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük. A kapott csapadékot szűrjük, és 750 ml vízzel mossuk. A szűrletet 2 liter toluol és 0,9 liter 50 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük, a szerves fázist leöntjük, és 100 ml vízzel, majd 1 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 600 ml forró hexánból átkristályosítjuk. Az oldatot forrón szűrjük, és így az oldhatatlan maradékokat eltávolítjuk, majd a szűrletet hagyjuk kristályosodni, először szobahőmérsékleten, majd 24 órán keresztül jeges fürdőn. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 204,15 g balra forgató (-)l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint kapunk. Olvadáspont: 90,5 °C.

Kitermelés: 84,8%.

[a]$=-14,25° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: >99,8%.

Elemanalízis a C₁₇H₁₉C1N₂ összegképlet alapján: számított: C 71,19% H6,68% N 9,77%

Cl 12,36% talált: C 71,19% H6,84% N9,55%

Cl 11,48%.

2. Jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin

A jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-pi-t perazint a fenti 1. pontban állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(4-metil-fenil)-szulfoml]-piperazin helyett a megfelelő jobbra forgató enantiomert (3.B. példa) alkalmazzuk. Olvadáspont: 91,5 °C.

Kitermelés: 97,9%.

[afö=+14,94° (c=1, metanol).

Optikai tisztaság: 100%.

Elemanalizis a C₁₇H₁₉C1N₂ összegképlet alapján: számított: C 71,19% H 6,68% N 9,77%

Cl 12,36% talált: C 70,90% H6,74% N9,72%

Cl 12,23%.

5. példa l-[(4-Klór-fenil)-fenil-metilJ-piperazin enantiomerek alkalmazása terápiás hatással rendelkező (V) általános képletű vegyületek előállítására 1. Balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2. példa) 100 ml n-butanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 5,5 ml (0,0417 mól) l-klór-metil-3-metilbenzolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot adunk, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a szilárd maradékot szüljük, és 200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott olajos maradékot 500 ml etanolban oldjuk, majd 15 ml koncentrált sósav és 35 ml etanol elegyét adjuk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, a ka6

HU 221 731 Bl pott csapadékot szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot és a csapadékot egyesítjük, és 100 ml izopropilalkoholban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szüljük, a szilárd anyagot kevés izopropil-alkohollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 12,7 g 5 balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.

Olvadáspont: 252,3 °C.

Kitermelés: 78,6%.

[a]365^2S=-27,96°(c=l, metanol). 10

Optikai tisztaság: 100%.

Elemanalízis a (^H^tCIN^HCI összegképlet alapján: számított: C 64,73% H6,30% N6,04%

Cl 15,29% talált: C 64,45% H6,42% N5,93% 15

Cl 15,18%.

2. Jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidroklorid

A fenti 1. pontban leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil- 20 metilj-piperazint (4.1. példa) alkalmazunk a jobbra forgató enantiomer helyett. így 13 g jobbra forgató l-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil)-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.

Olvadáspont: 252,9 °C. 25

Kitermelés: 80,4%.

[a]_36S«=+27,5° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: 100%.

Elemanalízis a C_2SH₂₇C1N₂.2HC1 összegképlet alapján: számított: C 64,73% Η 6,30% N6,04% 30

Cl 15,29% talált: C 64,47% H6,32% N5,88%

Cl 15,18%.

3. Balra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4tiór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid 35 g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2. példa) 100 ml n-butanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 7,6 ml (0,0418 mól) l-klór-metil-4-tercbutil-benzolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 40 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, és 200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradék olajat 300 ml acetonban oldjuk. 45 Hozzáadunk 15 ml koncentrált sósavat és 35 ml acetont, majd további 200 ml acetonnal hígítjuk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és a csapadékot szűrjük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 14,68 g balra forgató l-[(4-terc-butil-ferúl)-metil]-4-[(4-klór-fe- 50 nil)-fenil-metil]-piperazm-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 257,7 °C.

Kitermelés: 83,3%.

[a]365²⁵=-13,26° (c=0,2, metanol).

Optikai tisztaság: 100%. 55

Elemanalizis a C₂₈H₃₃C1N₂.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 66,47% H 6,97% N 5,54%

Cl 14,01% talált: C 66,35% H7,39% N 5,45%

Cl 13,85%. 60

4. Jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet a fenti 3. pontban leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4 g balra forgató (-)-l-[(4-klór-fenil)-fenilmetilj-piperazint (4.1. példa) alkalmazunk. így 4,75 g jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klórfenil)-feml-metil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk.

Olvadáspont: 273,9 °C.

Kitermelés: 67,4%.

[a]₃₆₅ ²⁵=+ll,33° (c=0,2, metanol).

Optikai tisztaság: 100%.

Elemanalizis a QtgHjjCINjJHCl összegképlet alapján: számított: C 66,47% H 6,97% N5,54%

Cl 14,01% talált: C 66,37% H7,16% N5,27%

Cl 13,85%.

5. Balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2. példa) 100 ml n-butanolban felvett oldalát 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 5 ml (0,0464 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt, 8,9 g (0,0836 mól) nátrium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot, és az elegyet 16 órán keresztül visszafo- j lyatás közben forraljuk. További 2 ml 2-(2-klór-etoxi)- j etanolt adunk hozzá, és a refluxálást 4 órán keresztül foly- j tatjuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot szűrjük, és jr

200 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat bepároljuk, a kapott olajat 100 ml etanolban oldjuk, 12 ml koncentrált sósav 38 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A csapadékot szüljük, kevés izopropil-alkohollal mossuk (1. adag). A szűrletet bepároljuk, és a szilárd maradékot kevés izopropil-alkohollal mossuk (2. adag).

A két adagot egyesítjük, és izopropil-alkohol/metanol r

30:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 10,57 g balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]l-piperazmil]-etoxi]-etanol-dihidrokloridot kapunk.

Olvadáspont: 229,8 °C.

Kitermelés: 67,8%.

[α]₃₆₅ ²⁵=-6,07° (c=l, víz).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a C₂₁H₂₇C1N₂O₂.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 56,32% H 6,53% N 6,26%

Cl 15,83% talált: C 56,32% H6,79% N6,08%

Cl 15,63%.

6. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-1dór-fenil)-fenil-me- í til]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid

A fenti 5. pontban leírt módon járunk él azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként balra forgató (-)l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazmt (4.1. példa) alkalmazunk. így 11,7 g jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fe- ’ nil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklori- »dót kapunk.

Olvadáspont: 231,3 °C. fKitermelés: 70,5%.

HU 221 731 Bl [a]3₆₅ ²⁵=+5,16^o(C=l,VÍz).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a C₂₁H₂7C1N₂O₂.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 56,32% H6,52% N6,25%

Cl 15,83% talált: C 55,75% H6,54% N6,10%

Cl 15,81%.

7. Balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroldorid g (0,0348 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2. példa) 100 ml n-butanolban felvett oldatát 40 °C hómérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 6,1 ml (0,0419 mól) 2-[2-(2-klór-etoxi)etoxij-etanolt, 8,9 g (0,0836 mól) kálium-karbonátot és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodidot. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a szilárd anyagot szüljük, és kevés toluollal mossuk. A szűrletet, és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban felvesszük, 100 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A kapott olajat 100 ml izopropil-alkoholban oldjuk, 12 ml koncentrált sósav és 38 ml izopropil-alkohol elegyével elegyítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A sziláid maradékot 150 ml forró izopropil-alkoholban felvesszük, 100 ml hexánnal elegyítjük, és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, szüljük, és a csapadékot 50 ml izopropil-alkohol/hexán 1:1 térfogatarányú elegyével, majd 50 ml hexánnal mossuk. A sziláid anyagot vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 12,2 g balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanolt kapunk.

Olvadáspont: 198 °C.

Kitermelés: 71,13%.

[a]₃65^25=_10,7° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a C₂₃H₃₁C1N₂O₃.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 56,16% H 6,76% N 5,69%

Cl 21,62% talált: C 56,34% H7,00% N5,67%

Cl 21,76%.

8. Jobbra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid

A fenti 7. pontban leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként balra forgató (-)l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazint (4.1. példa) alkalmazunk.

Olvadáspont: 196,1 °C.

Kitermelés: 73,8%.

[a]₃₆₅ ²⁵=+8,94° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a C₂₃H₃₁C1N₂O₃.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 56,16% H 6,76% N 5,69%

21,62% talált: C 56,48% H6,96% N 5,65%

Cl 22,1%.

9. Balra forgató (-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetamid g (0,2685 mól) balra forgató (-}-l-[(4-klór-fenil)fenil-metilj-piperazin (4.1. példa) 40,5 g (0,2932 mól) 2(2-klór-etoxi)-acetamid, 62,8 g (0,591 mól) nátrium-karbonát és 2 g (0,0120 mól) kálium-jodid 700 ml toluolban felvett elegyét 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 g Noritot adunk hozzá, az elegyet forrón Dicalite-tölteten szüljük. A szűrletet 500 ml vízzel, majd 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 250 g nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután szüljük, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajat 1500 ml forró diizopropiloxidban felvesszük, visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtve hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szüljük, kevés diizopropil-oxiddal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 82,91 g balra forgató (-}-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinilj-etoxij-acetamidot kapunk.

Olvadáspont: 94,3 °C.

Kitermelés: 79,6%.

[a]₃₆₅ ²⁵=-23,5° (c=1, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%. Elemanalízis a C₂₁H₂₆C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C 65,02% H6,76% N 10,83%

Cl 9,14% ί talált: C 65,39% H 6,70% N 10,99% iCl 9,23%.

10. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klör-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil/ -etoxi]-acetam id g (0,523 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (4.2. példa), 8,3 g’ h (0,0601 mól) 2-(2-klór-etoxi)-acetamid, 12,8 g (0,1203 mól) nátrium-karbonát és 0,5 g (0,0030 mól) kálium-jodid 100 ml p-xilolban és 150 ml toluolban felvett elegyét 17 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Kevés Noritot adunk hozzá, és az elegyet

Dicalite-tölteten szüljük. A kiszűrt anyagot kevés toluollal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml toluolban felvesszük. A szerves fázist 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyerstermék a 9. pontban leírt módon tisztítható. így jobbra forgató (+)-2-[2-[4[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]acetamidot kapunk szabad bázis formájában.

Kívánt esetben a nyerstermék a megfelelő dihidrokloridsóvá alakítható, amelyhez a nyersterméket í

100 ml acetonban felvesszük, jeges fürdőn lehűtjük, és ml koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. 200 ml acetonnal hígítjuk, lehűtjük, és 1 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük. A csapadékot szüljük, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 19 g balra forga- ’ tó 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]- | etoxij-acetamid-dihidrokloridot kapunk. ⁴

Olvadáspont: 237,4 °C. r

Kitermelés: 78,8%.

HU 221 731 Bl [α]₃6₅ ²⁵=-19,64° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalizis a C₂₁H₂₆C1N₃O₂.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 54,73% H6,12% N9,12% 5

Cl 23,08% Cl- 15,38% talált: C 53,70% H6,20% N8,91%

Cl 23,08% Cl- 15,61%.

11. Balra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát 10 g (0,16 mól) balra forgató (—)-l-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-piperazin (4.1. példa), 36,6 g (0,24 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetát, 37,3 g (0,35 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 1,05 g (0,0064 mól) kálium-jodid 46 ml toluolban felvett szuszpenzióját 18 órán ke- 15 resztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szüljük. A szilárd anyagot 100 ml toluollal mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, a toluolt 50 °C hőmérsékleten forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. 76 g kapott barna olajat 20 80 ml diklór-metánban felveszünk, az oldatot szilikagélen (15-40 pm) kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során eluensként tiszta diklór-metánt alkalmazunk, amit fokozatosan metanollal hígítunk, 2% metanol koncentrációig. így 43,5 g metil-2-[2-[4-[(4-klór-fe- 25 ml)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátot kapunk olajos formában.

Kitermelés: 67,5%.

A vegyület a megfelelő dimaleátsóvá alakítható, amelyhez 15 g (0,037 mól) metil-2-[2-[4-[(4-klór-fe- 30 nil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát 45 ml metanolban felvett oldatát visszafolyatás közben forraljuk, majd egyszerre 9,1 g (0,078 mól) maleinsavat adunk hozzá. Az elegyet a maleinsav teljes oldódásáig visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmér- 35 sékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. A kristályokat szűrjük, és 15 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kristályokat szűrjük, 15 ml 0 °C hő- 40 mérsékletű metanollal mossuk, majd tömegállandóságig szárítjuk. így 19,5 g balra forgató metil-2-[2-[4-[(4klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-acetátdimaleátot kapunk.

Olvadáspont: 143,5 °C. 45

Kitermelés: 56%.

[a]₃₆₅ ²⁵=-10,09° (c=l, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a ^Η₂₇Ο1Ν₂Ο₃.2^Η₄Ο₄ összegképlet alapján: 50 számított: C 56,79% H 5,56% N 4,41% talált: C 56,81% H 5,68% N4,12%.

12. Jobbra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát

14,3 g (0,05 mól) jobbra forgató (+)-l-[(4-klór-fe- 55 nil)-fenil-metil]-piperazm (4.2. példa), 8,4 g (0,055 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetát, 11,7 g (0,11 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 0,332 g (0,002 mól) kálium-jodid 14,3 ml toluolban felvett szuszpenzióját 17 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. További 1,52 g 60 (0,01 mól) metil-(2-klór-etoxi)-acetátot adunk hozzá, és a szuszpenziót további 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml toluollal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük. A toluolt forgó vákuumbepárlóban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk.

22,8 g barna olajat kapunk, amit 45 ml diklór-metánban felveszünk. Az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon (15-40 pm) kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során eluensként tiszta diklór-metánt használunk, amit metanollal fokozatosan 2 térfogat% metanolkoncentrációig hígítunk. így 11,1 g metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátot kapunk olajos formában.

Kitermelés: 55,1%.

A kapott vegyület a megfelelő dimaleátsóvá alakítható, amelyhez 8 g (0,0198 mól) metil-‘2-[2-[4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátot 16 ml metanolban oldunk visszafolyatás közben, majd egyszerre 4,85 g (0,0417 mól) maleinsavat adunk hozzá.

Az elegyet a maleinsav teljes oldódásáig refluxáljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. A kapott kristályokat szűrjük, 16 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, 10 ml metanollal mossuk, és tömegállandóságig szárítjuk. így 7,3 g jobbra forgató metil-2-[2[4-[(4-klór-fenil)-fcnil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleátot kapunk.

Olvadáspont: 143,2 °C.

Kitermelés: 32%.

[a]₃65²⁵=+9,8°(c=l, metanol).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C 56,79% H5,56% N4,41% talált: C 56,71% H5,58% N4,17%.

13. Balra forgató 2-[2-[4-[(4-1dór-fenil)-fenil-métil]-l -piperazinil] -etoxi]-ecetsav-dihidroklorid ml koncentrált sósavat csepegtetünk 25,2 g (0,065 mól) jobbra forgató (+)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetamid (lásd a fenti 10. pontot) 70 ml vízben felvett szuszpenziójához, amelynek során a hőmérséklet 38 °C értékre emelkedik. Az elegyet 17 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, 4n vizes nátrium-hidroxiddal pH=4-5 értékre állítjuk, a kapott oldatot először 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradék olajat 243 ml acetonban oldjuk, az oldatot 3,5 g Norittal kezeljük, és Celiten szűrjük, a szűrőközeget 35 ml acetonnal mossuk. Az oldatot felforraljuk, és 198 ml (0,13 mól) koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hagyjuk 1 órán keresztül állni. A csapadékot szűrjük, 100 ml acetonnal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten vákuumban t szárítjuk. így 24,1 g balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihid- r rokloridot kapunk.

HU 221 731 Bl

Olvadáspont: 229,3 °C.

Kitermelés: 80,3%.

[a]g=-12,79° (c=l, víz).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalizis a C₂₁H₂₅C1N₂O₃.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 54,61% H 5,90% N 6,07%

Cl-15,35% Cl 23,03% talált: C 54,67% H5,91% N6,03%

Cl- 15,34% Cl 23,28%.

14. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid

A jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidrokloridot a fenti 13. pontban leirt módon állítjuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 25,2 g (0,065 mól) balra forgató (-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxij-acetamidot (lásd a fenti 9. pontot) alkalmazunk, így 25,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 227,9 °C.

Kitermelés: 85,3%.

[α]3₀2ί=+12,87°(ο=1, víz).

Optikai tisztaság: 99,87%.

Elemanalizis a C₂₁H_2SC1N₂O₃.2HC1 összegképlet alapján:

számított: C 54,61% H 5,90% N 6,07%

Cl-15,35% Cl 23,03% talált: C 54,71% H5,92% N6,04%

Cl- 15,34% Cl 23,19%.

15. Jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-tdór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid

13,75 g (0,00216 mól) balra forgató metil-2-[2-[4[(4-klór-fenil)-feniI-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetátdimaleátot (lásd a fenti 11. pontot) kevertetés közben szobahőmérsékleten 54 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adagolunk. A reakcióelegyet 100 ml, majd 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szwjük, és a szűrletet 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és a dietil-étert eltávolítjuk. A kapott olajat (8,4 g) 50 ml etanolban felvesszük, és 1,3 g (0,0229 mól) szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, és forgó vákuumhepárlóban a maradék etanolt eltávolítjuk. A részlegesen bepárolt oldathoz 10 ml vizet adunk, és 10 tömeg%-os vizes sósavval pH=4-5 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH=4-5 értékre állítjuk, majd egyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a diklór-metánt eltávolítjuk. A kapott viszkózus olajat (9,8 g) 68,6 ml acetonban oldjuk, és az enyhén zavaros oldatot 1 g aktív szénnel kezeljük, és forrón diatómaföldön szűrjük. A forró tiszta sárga oldathoz 3,6 ml (0,043 mól) koncentrált sósavat adunk, a kapott szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, amelynek során folyamatosan kevertetjük. Ezután szűrjük, 50 ml acetonnal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 6,8 g jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 227,8 °C.

Kitermelés: 70,8%.

[a]₃₆₅ ²⁵= +13,7° (c=l, víz).

Optikai tisztaság: mintegy 100%.

Elemanalizis a C^H^Clh^O^HCl összegképlet alapján:

számított: C 54,61% H 5,90% N 6,07% talált: C 54,18% H6,02% N5,68%.

Farmakológiai vizsgálatokat végzünk a következő vegyületekkel:

(-)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (A vegyület, 4.1. példa);

(+)-l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin (B vegyület, 4.2. példa);

balra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metilfenil)-metil]-piperazin-dihidroklorid (C vegyület, 5.1. példa);

jobbra forgató l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(3-metil-fenil>metill-piperazin-dihidroklorid (D vegyület, 5.2. példa);

balra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klóf-fenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid (E vegyület, 5.3. példa);

jobbra forgató l-[(4-terc-butil-fenil)-metil]-4-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid (F vegyü·* let, 5.4. példa);

balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (G vegyület,

5.5. példa);

jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (H vegyület,

5.6. példa);

balra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (I vegyület, 5.7. példa);

jobbra forgató 2-[2-[2-[4-[(4-klór-feniI)-fenil-metil]-lpiperazinil]-etoxi]-etoxi]-etanol-dihidroklorid (J vegyület, 5.8. példa);

(-)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]etoxi]-acetamid (K vegyület, 5.9. példa);

(+)-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil]etoxij-acetamid (L vegyület, 5.10. példa);

balra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]l-piperaziml]-etoxi]-acetát-dimaleát (M vegyület, 5.11. példa);

jobbra forgató metil-2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-acetát-dimaleát (N vegyület; 5.12. példa);

balra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid (O vegyület,

5.13. példa);

jobbra forgató 2-[2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav-dihidroklorid (P vegyület,

5.14. példa).

1. Hisztamin Hj receptorokra vonatkozó affinitás A fenti vegyületek patkányagykéregben található hisztamin H_t receptorhoz vonatkozó affinitását Μ. M.

HU 221 731 Bl

Billah és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 252(3), 1090-1096 (1990) szerint határozzuk meg.

Ennél a szokásos vizsgálatnál a hisztamin Hj receptor kompetitív kötődését mérjük egyrészt a vizsgált hatóanyaghoz, másrészt egy radioligandumhoz, amely a 5 hisztamin H, receptor esetében a ³H-mepiramin, amely a receptor szelektív angatonistája.

A ³H-mepiramin kötődésének helyettesítését 10-¹⁰-10-⁴ mol/1 hatóanyag-koncentrációnál mérjük, ahol a ³H-mepiramin koncentrációja 4,5xl0~⁹ mol/1 10 (24,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Belgium).

Hím Sprague-Dawley-patkányokból eltávolított agykérget 2 ml 20 mmol/1 trisz-HCl-pufferben (pH=7,4) homogenizálunk, amely 250 mmol/1 szacharózt tartalmaz. A homogenizátumot 30 000 g értéken 15 30 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, majd a pelletet a fenti friss pufferben szuszpendáljuk, és folyékony nitrogénben tároljuk.

A Hj receptorhoz történő kötődés méréséhez 0,5 mg agykéregmembrán-fehéije 2 mmol/1 magnézium-klorid- 20 dal kiegészített 0,5 ml 50 mmol/1 trisz-HCl-pufferben (pH=7,4) inkubáljuk 25 °C hőmérsékleten 60 percen keresztül ‘H-mepiramin és a vizsgált hatóanyag jelenlétében. A kötött ³H-mepiraminnak a szabad radioligandumtól történő elválasztásához a mintát gyorsan 25 Whatman GF/C szűrőn szűrjük, amit előzetesen legalább 2 órán keresztül 0,1% polietilén-imin-oldattal impregnálunk a radioligandumnak más fehérjékhez történő nem specifikus kötődésének csökkentése érdekében.

A szüredéket négyszer 2 ml 50 mmol/1 trisz-HCl-puf- 30 ferrel (pH=7,4) mossuk, és jeges fürdőn hűtjük. A radioaktivitást a β-részecskék Tri-carb 1090 szcintillációs számlálóval (Camberra-Packard, Belgium) történő mérésével határozzuk meg. A nem specifikus kötődést 10 pmol/l vizes cetirizinoldat jelenlétében becsüljük, és 35 ez az összkötődés 30%-át teszi ki. A vizsgált hatóanyagok IC₅₀-értékét (a radioligandum H_t receptorhoz történő kötődésének 50%-os gátlásához szükséges koncentráció mol/1 mértékegységben kifejezve) a kompetitív kötődési görbe analízise alapján [A. De Lean és munkatár- 40 sai: Mól. Pharmacol. 21, 5-16 (1982)] határozzuk meg, és a Kj inhibiciós konstanst a Cheng és Prusoffegyenlettel [Y. C. Cheng és W. H. Prusoff: Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)] számoljuk

A vizsgált hatóanyagok pKj-értékét (átlag± szórás, 45 n=2) a III. táblázatban adjuk meg.

III. táblázat

Vegyület	pKj
C	6,2±0,l
D	7,2±0,2
E	5,9±0,2
F	6,2±0,0
G	7,6±0,l
H	8,7±0,0
I	7,1 ±0,0

Vegyület	pKj
J	8,6±0,0
K	8,6±0,l
L	6,8 ±0,1
M	8,5±0,l
N	7,1 ±0,1
O	7,4±0,0
P	8,2±0,0

A táblázatból látható, hogy az (V) általános képletű vegyületek jó antihisztaminhatékonysággal rendelkeznek. Az eredmények igazolják azt is, hogy egy adott vegyület két enantiomerje esetében jelentős különbség van a pKj-értékben, ami a patkányagykéreg-Hi-receptorok esetében a relatív hatékonyságban mintegy 2—64-szeres különbségnek felel meg. Az ilyen mértékű különbség azt jelzi, hogy az ilyen típusú receptor esetében nagyobb affinitást mutató enantiomer (például a J vegyület az I vegyülethez viszonyítva) előnyösen alkalmazható anxiolitikumként vagy trankvillánsként a központi idegrendszer zavarai által okozott betegségek kezelése során.

2. Perifériás antihisztamintulajdonság vizsgálata

A vegyületek perifériás antihisztamintulajdonságainak vizsgálatához mérjük az izolált tengerimalaclégcső hisztaminnal kiváltott összehúzódásának gátlását [Μ. H. Amiri és G. Gabella: Anat Embryol. 178, 389-397(1988)].

Tetszőleges nemű Dunkin-Hartley-tengerimalacok (250-500 g testtömeg) légcsövét eltávolítjuk, és a háromporcos szegmenst négy fragmensre vágjuk. A fragmenseket 10-⁷ mol/1 atropint és 10^-5 mol/1 indometacint tartalmazó 37 °C hőmérsékletű Krebs-Heinseleitoldatba merítjük, és 1 gramm tömeggel feszítjük. Az oldatokba 5% szén-dioxidot tartalmazó oxigént vezetünk. A tenzió változását izometrikus indikátorral (K 30, Hugó Sachs Elektronik) mérjük, amelyhez erősítő és Sanbom 7700 rekorder (Hewlet-Packard) csatlakozik. A légcsőfragmenseket 1 órán keresztül hagyjuk stabilizálódni, amelynek során a tenzió alapvonalát szükség esetén újra állítjuk.

Az első összehúzódáshoz a közeghez 10~⁴ mol/1 hisztamint adunk, és ezt tekintjük referenciának (100%). Mosás és stabilizálás után kumulatív görbét veszünk fel különböző hisztaminkoncentrációknál (10~⁶, ΙΟ-³ és 10-⁴ mol/1).

Ugyanennél a mintánál négy további kumulatív görbét veszünk fel, amelynek során a hisztamin koncentrációtól függő hatását a vizsgált hatóanyag négy növekvő koncentrációja mellett vizsgáljuk.

A vizsgált hatóanyagot a közeghez 5 perccel a hisztaminadagolás előtt adjuk. Az egyes mérések között a készítményeket legalább négyszer 5 perces intervallumokkal mossuk. Minden egyes hatóanyagot legalább hét légcsőfragmensen vizsgálunk. Az utolsó görbe felvétele után további 3,2 χ 10~⁴ és 10^-3 mol/1 koncentrációjú hisztamint adagolunk annak megállapítása érdekében, hogy az antagonizmus kompetitív vagy sem.

t l

I

A

HU 221 731 Bl

Nem kompetitív gátlás esetén pD₂--értéket kalkulálunk, ami a maximális összehúzódás 50%-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentráció logaritmusa [J. M.

Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn. 143 299-330 (1963)]. Kompetitív gátlás esetén pA₂-értéket számo- 5 lünk, ami a vizsgált hatóanyag azon koncentrációjának logaritmusa, amelynél a hisztamindózist meg kell duplázni azonos összehúzódás kiváltása érdekében.

A vizsgált hatóanyagoknál kapott pA₂- vagy pD₂értékeket (átlag±standard deviáció) a IV. táblázatban 10 adjuk meg.

IV. táblázat

Vegyület	pA2	pD2.
A	5,7±0,4	-
B	5,7±0,l	-
G	6,5 ±0,3	-
H	-	6,7±0,l
I	6,5±0,4	-
J	-	6,0±0,3
K	-	6,3±04
L	6,4±0,2	-
O	6,6±0,3	-
P	-	6,3±0,2

Az eredmények a vizsgált balra forgató és jobbra forgató enantiomerpárok egyik meglepő tulajdonságát 30 tárják fel. Az A és B enantiomeipár kivételével azt találtuk, hogy a többi párok közül az egyik enantiomer kompetitív inhibitor, mig a másik nem kompetitív inhibitor.

Ez egyértelműen igazolja az l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-származékok optikailag tiszta formában 35 történő előállításának előnyét.

A kompetitív inhibitorok előnye abból a tényből származik, hogy ezek általában kisebb affinitást mutatnak a patkányagykéreg-Hphisztaminreceptorok vonatkozásában, ami arra utal, hogy a vegyületek allergiaelle- 40 nes hatása csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nem jár együtt a központi idegrendszerre gyakorolt hatással, például nyugtató hatással vagy álmossággal.

A nem kompetitív inhibitorok előnye, hogy képesek a hisztamin hatásának gátlására még akkor is, ha ez utóbbi nagy lokális koncentrációban van jelen. Ezek ezért jobban alkalmazhatók a helyi kezelésre, például a bőr vagy a nyálkahártya betegségeinek kezelésére.

3. Hisztaminnal kutyáknál kiváltott bőrreakció gátlása

Az állatfajták közül a kutyák jelentik azt a fajtát, amelynek hisztaminnal szembeni érzékenysége közeli rokonságot mutat az ember hasonló reakciójával. Ezért a kutyáknál megfigyelt antihisztaminhatékonyság alapján következtetni lehet arra, hogy a vegyület az embernél is hasonló hatékonysággal rendelkezik.

A vizsgálat során átlag 12,6 kg testtömegű és mintegy 2 éves Beagle kutyákat a hastájon kis területen leborotválunk. A leborotvált területen intradermálisan 50 μΐ 0,9 tömeg%-os, vizes nátrium-klorid-oldatot fecskendezünk be, amely 10 pg/ml hisztamint tartalmaz. Ezzel egyidejűleg minden kutyának 0,1 ml/kg dózisban intravénásán 60 mg/ml Evans-blue festéket adagolunk 0,9 tömeg%-os vizes sóoldatban felvéve. Az allergiás reakció az intradermális injekció helyén alakul ki, és a keletkezett hólyag területét a két injekció beadását követő 30 perc elteltével mérjük. Ezt a területet tekintjük referenciának (100%).

A vizsgált hatóanyagot orálisan 0,15 mg/kg (0,32 χ 1O~⁶ mol/kg) dózisban adagoljuk Az adagolást követő 0,5,1,5, 3, 6,9,12, 24 és 32 óra elteltével új allergiás reakciót váltunk ki a korábbitól eltérő lokáció- j bán hisztamin befecskendezésével. Minden egyes eset-* * ben a keletkezett hólyag területét 30 perccel a hiszta- í min befecskendezése után mérjük. f

A vizsgált hatóanyag bőrallergiás reakcióban kifej- » ;

tett antihisztaminhatásának meghatározásához mérjük | a keletkezett hólyagok területének csökkenését, és ezt a | referenciaszinthez viszonyítva százalékban fejezzük ki. í

Az V. táblázatban a P vegyület antihisztaminhatékony- | ságát mutatjuk be. A táblázatban az első oszlop a vizsgált fhatóanyag adagolása után eltelt időt adja meg órában kifejezve, a második oszlop a hisztaminnal kialakított hólyag területét adja meg mm²-ben kifejezve (9 kutyánál felvett átlagistandard deviáció), a harmadik oszlop a hólyag területének százalékos csökkenését mutatja, míg a negyedik oszlop a vizsgált hatás statisztikai szignifikáns értékét adja meg, amíg Wilcoxon-vizsgálattal határozunk meg.

V. táblázat

Idö(h)	Terület (mm2)	Csökkenés (%)	Statisztikai érték
0	76±8	100
0,5	65±10	85	pS0,01
1,5	44±12	58	p<0,001
3	33±1O	43	p<0,001
6	41±13	54	pS0,001
9	41±10	54	p<0,001
12	41 ±10	54	p<0,001
24	45±5	59	pí0,001
32	51±5	67	p<O,01

HU 221 731 BI

A táblázatból látható, hogy a P vegyület adagolását követő 30 perc elteltével a hólyag területe 15%-kal csökken. A maximális gátlás 3 óra után mérhető, és eléri az 57%-ot. 32 óra elteltével még mindig 33%-os gátlás figyelhető meg.

4. Toxicitás

Az (V) általános képletű vegyületek igen alacsony toxicitással rendelkeznek. A letális dózis (ami intraperitoneális injekció formában adagolva 3 egér közül 2-nél pusztulást okoz) lényegesen nagyobb, mint a kutyáknál hisztaminnal kiváltott bőrreakció gátlásához szükséges dózis. A VI. táblázat az (V) általános képletű vegyületek egereknél mért letális dózisát adja meg.

Vegyület	Letális dózis (mol/kg)
0	3xl(H
P	3X10-4

VI. táblázat

Vegyület	Letális dózis (mol/kg)
C	>1x10-’
D	>1x10-’
E	1x10-’
F	>1x10-’
G	6xl0-4
H	6xl0*4
I	lxlO-4
J	lxlO-4
K	3xl0-4
L	1x10-’

5. Adagolás

Az (V) általános képletű vegyületek elsősorban antiallergiás és antihisztaminhatással, valamint trankvilláns és anxiolitikus hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatók. Adagolhatok továbbá nazálisán permet vagy aeroszol formájában, valamint krém vagy kenőcs formájában.

Az orális adagoláshoz szilárd vagy folyékony készítményt használunk például tabletta, zselatinkapszula, cukorral bevont drazsé, granulált anyag, oldat vagy szirup formájában.

A parenterális adagoláshoz vizes vagy olajos oldatot, szuszpenziót vagy emulziót használunk.

A rektális adagoláshoz szuppozitóriumot használunk.

Ezeket a gyógyszerformákat a szokásos módon állítjuk elő a gyógyszerészetben szokásos hordozóanyagok és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok nem toxikus mennyiségének alkalmazásával. A segédanyagokra példaként említhetők a diszpergálószerek, stabilizátorok, tartósítószerek, édesítők és színezőanyagok.

A készítmények hatóanyag-tartalma széles határok között változtatható az adagolástól és annak gyakoriságától, függően. A napi dózis széles határok között változtatható^ értéke általában 0,5-100 mg, előnyösen 2-20 mg.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) képletű l-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazin balra forgató és jobbraforgató enantiometjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) 40 képletű 1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(4-metil-fenil)szulfonil]-piperazin enantiomert hidrogén-bromiddal hidrolizálunk ecetsavas közegben valamely fenolos vegyület jelenlétében.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, í hogy fenolos vegyületként 4-hidroxi-benzoesavat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 18-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.