PL178784B1 - Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofeny- lo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfony- lo]piperazyny o wzorze 1, lewoskretny i prawoskretny. 2. Sposób wytwarzania nowych enancjome- rów 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-me- tylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskretnego i prawoskretnego, znamienny tym, ze enancjom er (4-chlorofenylo)fenylometyloa- miny o wzorze 2 poddaje sie reakcji z N,N-dietylo-4-m etylobenzenosulfonam idem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, brom u lub jodu albo grupe (4-metylofe- nylo)sulfonyloksylowa lub metylosulfonyloksy- lowa, w obecnosci 2,2 - 4,4 równowaznika zasady organicznej lub nieorganicznej w przeli- czeniu na 1 równowaznik enancjomeru (4-chlo- rofenylo)fenylometyloaminy, w tem peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny i sposób ich wytwarzania.

Związki według wynalazku i związki wytworzone sposobem według wynalazku są cennymi związkami pośrednimi w syntezie związków terapeutycznie czynnych, użytecznych w leczeniu astmy, alergii, stanów zapalnych i lęku oraz jako środki uspokajające i odprężające. Często obserwowaną cechą tych związków terapeutycznie czynnych jest ich działanie przeciwhistaminowe, obwodowe i/lub ośrodkowe, będące podstawą ich użyteczności jako leków.

Jest rzeczą ogólnie wiadomą, że wpływ na właściwości biologiczne licznych związków, np. leków, hormonów, herbicydów, insektycydów czy środków słodzących, ma ich stereochemia. Znaczenie zależności pomiędzy czynnością optyczną i właściwościami biologicznymi podkreślono już w 1926 r. (A. R. Cushny, Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926). Od tego czasu liczne przykłady stale potwierdzają słuszność ogólnie już przyjętej zasady, iż związek racemiczny oraz jego enancjomery lewoskrętny i prawoskrętny należy traktować jako odrębne indywidua, różniące się całkowicie pod względem swych właściwości farmakologicznych. Czynność optyczna jest odzwierciedleniem asymetrycznej budowy związku organicznego i stanowi ważny czynnik determinujący aktywność farmakologicznątego związku i odpowiedzi biologiczne najego działanie. Tak więc w zależności od tego czy stosuje się postać lewoskrętną czy prawoskrętną związku o aktywności farmakologicznej, należy się spodziewać istotnych modyfikacji właściwości związku, takichjak sposób przenoszenia się go i rozprzestrzeniania w organizmie oraz sposób wydalania z organizmu. Te właściwości mają decydujące znaczenie dla stężenia leku w organizmie lub jego czasu działania w miejscu jego działania. Co więcej, aktywność farmakologiczna dwóch izomerów może znacznie się różnić. Przykładowo jeden z optycznie czynnych izomerów może być znacznie aktywniejszy od drugiego i, z pewnymi ograniczeniami, tylko ten izomer może wykazywać aktywność farmakologiczną, a drugi izomer może być całkowicie pozbawiony tej aktywności, pełniąc rolę jedynie rozcieńczalnika. Ponadto dwa izomery mogą wykazywać aktywność farma178 784 kologiczną o różnym charakterze, a zatem stanowić dwa związki o odmiennym działaniu terapeutycznym. Izomery mogą się także różnić pod względem ich przemiany i toksyczności w organizmie, np. jeden z optycznie czynnych izomerów może być bardziej toksyczny niż drugi z nich. Jednym z ciekawszych przykładów z tej dziedziny jest thalidomide, którego oba izomery mają podobne działanie nasenne, a którego enancjomer S powoduje zniekształcenia ustroju.

Należy także dodać, iż izomery optyczne doskonale nadają się do badania współoddziaływań mechanizmów chemicznych z mechanizmami fizjologicznymi, np. selektywności wiązania się z receptorami.

Z tych właśnie względów liczne laboratoria farmaceutyczne poświęcają wiele wysiłków i czasu na wyodrębnianie lub syntezę enancjomerów związków farmakologicznie czynnych oraz badanie ich właściwości terapeutycznych.

W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2225321 opisano sposób wytwarzania enancjomerów dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego znanego jako środek przeciwhistaminowy bez działania uspokajającego o nazwie zwyczajowej cetyryzyna. W tym sposobie wykorzystuje się lewoskrętną i prawoskrętną 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę jako związek wyjściowy. Zgodnie z tym opisem enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny wytwarza się drogą chemicznego rozdzielania postaci racemicznej, znanymi metodami, a zwłaszcza, korzystnie, drogą wytwarzania soli optycznie czynnego izomeru kwasu winowego. Główne niedogodności tego sposobu to z jednej strony bardzo niska wydajność etapu rozdzielania racemicznej 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (zaledwie 12,7%), a z drugiej strony niewystarczająca czystość optyczną otrzymanych enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego, uniemożliwiająca wytworzenie końcowego produktu o czystości optycznej powyżej 95%.

Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na opracowanie nowych sposobów wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wyższej czystości optycznej i z wyższą wydajnością, z użyciem związków pozwalających na otrzymanie optycznie czynnych izomerów związków terapeutycznie czynnych o bardzo wysokiej czystości optycznej. Istnieje zatem potrzeba opracowania prekursorów o właściwej konfiguracji stereochemicznej, które można by z jednej strony wytwarzać łatwo i ekonomicznie jako produkty o wysokiej czystości optycznej, a z drugiej strony łatwo przeprowadzać w optycznie czynne enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny z wyższą wydajnością.

Nieoczekiwanie okazało się, że zapotrzebowanie to spełniająnowe związki według wynalazku, to jest enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętny i prawoskrętny.

Nowe związki według wynalazku są zasadniczo optycznie czyste. Określenie „zasadniczo optycznie czyste” oznacza tu czystość optycznąponad 98%, przy czym ta czystość optyczna odpowiada wyrażonemu w procentach nadmiarowi optycznie czynnego izomeru występującego w większej ilości w stosunku do optycznie czynnego izomeru występującego w mniejszej ilości, a wyznacza się ją metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) na chiralnej fazie nieruchomej, zdefiniować ją zaś można z użyciem równania opisanego na str. 107 pracy J. March, „Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, wydanie 3,1985:

π . ZO/Λ [(⁺)]-[(-)] _nnn

Czystość optyczna (%) = (+)( + +- x 100 gdzie [(+)] oznacza stężenie enancjomeru prawoskrętnego, a [(-)] oznacza stężenie enancjomeru lewoskrętnego.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętnego i prawoskrętnego, polega na tym, że enancjomer (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 2 poddaje się reakcji z N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamidem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę (4-metylofenylo)sulfonyloksylową lub metylosulfonyloksylową, w obecności 2,2 - 4,4 równoważnika zasady organicznej lub nieorgani4

178 784 cznej w przeliczeniu na 1 równoważnik enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Jako zasadę użytą w sposobie wytwarzania związków o wzorze 1 stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej etylodiizopropyloaminę, N-metylomorfolinę, 2,4,6-trimetylopirydynę i trietyloaminę, korzystnie etylodiizopropyloaminę, względnie zasadę nieorganiczną, takąjak węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy.

Enancjomery (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 2, lewoskrętny i prawoskrętny, są związkami znanymi i można je wytworzyć drogą chemicznego rozdzielenia racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem kwasu winowego, znanym sposobem. Ich czystość optyczna wynosi co najmniej 98%.

Wyjściowe związki o wzorze 3 są także znane i można je z łatwością wytworzyć znanym sposobem z bis(2-hydroksyetylo)aminy.

Ze związków o wzorze 1 wytwarza się zasadniczo optycznie czyste enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4, lewoskrętny i prawoskrętny, przy czym enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1 hydrolizuj e się z użyciem kwasu bromowodorowego w środowisku kwasu octowego, w obecności związku fenolowego, korzystnie kwasu 4-hydroksybenzoesowego.

Tę reakcję hydrolizy prowadzi się na ogół w temperaturze 18-100°C, a korzystnie w temperaturze około 25°C.

Możliwość wytworzenia nowych enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1 łączy się z wieloma korzyściami. Te korzyści wiążą się nie tylko z wytwarzaniem enancjomerów związku o wzorze 1, lecz także z etapem przemiany tych enancjomerów w zasadniczo optycznie czyste enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4.

Przede wszystkim stwierdzono, że enancjomery związku o wzorze 1, tosylowane przy funkcyjnej grupie aminowej, sąjedynymi związkami, które można wytworzyć tak łatwo i z tak zadowalającymi rezultatami. Gdy N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamid o wzorze 3 zastąpi się odpowiednim związkiem, w którym zamiast grupy 4-metylosulfonylowej znajduje się atom wodoru lub inna grupa zabezpieczająca grupę aminową, np. grupa karbonylowa lub alkilowa, taka j ak grupa trifenylometylowa, podczas wytwarzania enancj omerów związku o wzorze 1 zachodzi racemizacj a wyj ściowej aminy o wzorze 2 i/lub związku o wzorze 1, a ponadto tworzą się liczne produkty rozkładu.

Ponadto wyjściowe związki o wzorze 3, w których zamiast grupy 4-metylosulfonylowej znajduje się atom wodoru, są znane ze swej wysokiej toksyczności ze względu na obecność wolnej grupy aminowej (musztardy azotowane).

W przypadku stosowania N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamidu o wzorze 3 jako związku wyjściowego unika się natomiast tych poważnych niedogodności. W rezultacie zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1 nie prowadzi do racemizacji, zachodzi z wysoką wydajnością, która może wynosić aż 89%, prowadzi do powstania produktów o czystości optycznej powyżej 98%, a często około 100%, i realizuje się go z użyciem sulfonowanych związków wyjściowych, które są znacznie mniej toksyczne, a zatem bezpieczniejsze w posługiwaniu się nimi. Ta ostatnia cecha stanowi istotnąkorzyść z punktu widzenia zastosowania sposobu według wynalazku w skali przemysłowej.

Z drugiej strony stosowanie enancjomerów związku o wzorze 1 jest szczególnie korzystne w przypadku wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4. Po pierwsze wydajność, z jaką otrzymuje się te enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4 jest wysoka i wynosi znacznie ponad 80%, jest zatem znacznie wyższa od wydajności procesu z cytowanego brytyjskiego opisu patentowego nr 2225321. Po drugie w reakcji hydrolizy prowadzącej do powstania enancjomerów związku o wzorze 4 nie zachodzi racemizacja i czystość optyczna tych produktów jest bardzo wysoka i wynosi 98%, a nawet 100%. Tak więc nowe enancjomery 1 -[(4-chlorOfenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenLylo)sulfonylo]piperazy178 784 ny o wzorze 1 stanowią niezwykle korzystne związki wyjściowe do wytwarzania enancjomerów

1- [(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4.

Zasadniczo optycznie czyste enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 4, lewoskrętny i prawoskrętny, otrzymane ze związków o wzorze 1, są interesujące głównie jako prekursory zasadniczo optycznie czystych, terapeutycznie czynnych 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyn o wzorze 5, w którym R oznacza metyl, (3-mety'lofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl, 2-(metoksykarbonylometoksy)etyl lub 2-(karboksymetoksy)etyl, w postaci lewoskrętnej lub prawoskrętnej.

Te związki, znane w swej postaci racemicznej, wykazują interesujące właściwości farmakologiczne i można je stosować w leczeniu astmy, alergii i stanów zapalnych albo jako środki uspokajające, odprężające i przeciwlękowe.

Szczególnie interesującymi związkami o wzorze 5 są enancjomery lewoskrętne i prawoskrętne 1 -[(4-chkor(fenylo)fenylOmetylo]U-metylop.ifK:iaz'y'ny, 1 -[(4-chlorofenylo)f enylometylo]44-[(3-mctylofenylo)metylo]piperazyny, b^t-butylofenylojmetyloj^^łhorofenylofenylometylo^iperazyny,

2- [2][4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]]1-piperazynylo]etoksy]etanolu, 2-[2][2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -pipei'azyny4c^]d^oksy']etoksy]etanolu. 2-[2[[4-[(4cdorofenylof fenylomeydo]-1 -piperazynylo]etoksy]acetamidu, 2-[2-[4-[(4<łhorofenylo)fenylometylc]-1]piperazynylo]eto]by]octanu metylowego, kwasu 2-[2-[4-[(4-cblorofmylc)fenylometylo]-1-piperazynylc]etcksy]cctowego, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole tych enancjomerów.

Te zasadniczo optycznie czyste enancjomery wytwarza się znanymi sposobami, polegającymi na tym, że w podwyższonej temperaturze poddaje się reakcji enancjomer 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylc]piperazyny o wzorze 4 z halogenkiem o ogólnym wzorze RX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. Enancjomery o wzorze 5 są związkami nowymi, z wyjątkiem związków, w których R oznacza 2-(karbcksymetoksy)e'tyl, i wykazują interesujące działanie przeciwhistaminowe. W szczególności istnieje istotna różnica ich działania hamującego receptory histaminowe H,, gdyż jeden z enancjomerów jest inhibitorem niewspółzawodniczącym podczas gdy drugi z nich jest inhibitorem niewspółz.awodniczącym.

Związki o wzorze 5 w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych można podawać doustnie, pozajelitowo lub doodbytniczo, w sprayu lub aerozolu albo w postaci kremu lub maści.

W przypadku podawania doustnego .stosuje się stałe lub ciekłe postacie leku, takie jjak tabletki. kapsułki, drażetki, granulaty, roztwory, syropy, itd.

W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się np. wodne lub olejowe roztwory, suspensje lub emulsje. W przypadku podawania doodbytniczego stosuje się czopki.

Preparaty farmaceutyczne wytwarza się znanymi sposobami i mogą one zawierać znane farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak dyspergatory, stabilizatory, konserwanty, środki słodzące, barwniki, itd.

Stężenie substancji czynnej w środku farmaceutycznym zależy od rodzaju preparatu tego środka, sposobu podawania i częstotliwości podawania. Dawka dzienna powinna wynosić 0,5 100 mg substancji czynnej, a korzystnie 2 - 20 mg.

Właściwości farmakologiczne związków o wzorze 5 zademonstrowano w niżej opisanych próbach farmakologicznych, w których badano następujące związki:

(-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę (związek A, wytworzony jak w przykładzie IV. 1);

(----1-[(4-chlcrcfenyIo)fenylometylo]piperazynę (związek B, wytworzony jak w przykładzie

IV.2), lewoskrętny dichlcrcwodorek 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(3-metylofenylo)metylo]piperazyny (związek C, wytworzony jak w przykładzie V.1);

prawoskrętny dichrórowodorek 1 -[(4-cłllorofenylc)fenylometylo]-4-[(3-meyl(ofenylo)metylo]piperazyny (związek D, wytworzony jak w przykładzie V.2);

178 784 lewoskrętny dichlorowodorek 1 -[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorof.enylo)fenylometylo]piperazyny (związek E, wytworzony jak w przykładzie V.3);

prawoskrętny dichlorowodorek 1 -|(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)ienylometylo]piperazyny (związek F, wytworzony jak w przykładzie V.4);

lewoskrętny dichlorowodorek 2-|2-[4-[(4-chkorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylojetoksy]etanolu (związek G, wytworzony jak w przykładzie V.5);

prawoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazyny lo]etoksy]etanolu (związek H, wytworzony jak w przykładzie V.6);

lewoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu (związek I, wytworzony jak w przykładzie V.7);

prawoskrętny dichlorowodorek 2-[2- [2- [4-[(4-chlorofenylo)feriylometylo] - 1-pipeazyniylo]etoksy]etoksy]etanolu (związek J, wytworzony jak w przykładzie V.8);

(-^-p-^-^-chlorofenylojfenylometylo]-1 -piperazynylo^toksyjacefamid (związek Kwytworzony jak w przykładzie V.9);

(+)]2-[2-[4-[(4-chltrofanylo)fanylometylo]-1-piparazynylt]atoksy]aratamid (związek L, wytworzony jak w przykładzie V. 10);

lewoskrętny dimaleinian 2-[2][4-[(4]rhlorofanylo)fenyltmetylt]- 1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego (związek M, wytworzony jak w przykładzie V.11);

prawoskrętny dimaleinian 2-[2][4-[(4-chlorofanylo)fanylometylo]-1 -piperazynylo ] etoŁssy] octanu metylowego (związek N, wytworzony jak w przykładzie V.12);

lewoskrętny dichlorowodorek kwasu 2][2][4][(4-rhlorofenylt)fenylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]octowego (związek O, wytworzony jak w przykładzie V.13);

prawoskrętny dichlorowodorek kwasu 2-[2][4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1]pipera] zynylo)etoksy]octowego (związek P, wytworzony jak w przykładzie V.14).

1. Powipowantwo do receptora hisraminomeno

Powinowactwo związków do receptora histominowago H w korze mózgowej 'szczura określono metodą opisaną w pracy M. M. Billalii inni, J. Pharmartl. Exp. Ther., 252, (3), (1990), 1090- 1096.

W tym klasycznym doświadczeniu badano współzawodnictwo pod względem wiązania się z receptorem histomintwym H badanego związku oraz znaczonego ligandu, którym w tym przypadku była [³H]-mapyrαmina, znany selektywny antagonista tego receptom.

Krzywe wypierania wiązania [³H]-mapyraminy określano dla różnych stężeń badanych związków, od 10⁴⁰ do 10'⁴ mola/litr, przy stężeniu pHRmepyraminy 4,5x10'⁹ mola/litr (24,8 Ci/mol, produkt New England Nuclear, Belgia).

Korę mózgową samców szczurów Spraąue-Dawley homogenizowano w 2 ml (na 1 korę) 20 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 250 mM sacharozy. Homogenizat wirowano z prędkością 30000 xg przez 30 minut w 4°C. Odwirowane pastylki zawieszano w takim samym, świeżym buforze i przechowywano w temperaturze ciekłego azotu.

W celu określenia wiązania do receptora Hj próbki zawierające 0,5 mg białek błony kory mózgowej w 0,5 ml 50 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 2 mM chlorku magnezowego, inkubowant w 25°C przez 60 minut w obecności [³H]-mapyraminy i badanego związku. Związaną [³H]-mapyraminę oddzielano od wolnego znaczonego ligandu drogą szybkiego przesączenia przez filtr Whatman GF/C, uprzednio zaimpregnowany przez dwugodzinne zanurzenie w 0,1% roztworze polietylanoiminy, dla uniknięcia możliwości neaspecyficznago wiązania się znaczonego ligandu z innymi białkami. Odsączoną substancję przemywano czterokrotnie 2 ml 50 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) orhłtdztnegt na łaźni lodowej. Radioaktywność mierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego cząstek β Tris-carb 1090 (Camberra-Packard, Belgia). Wiązanie niespecyficzne oceriart w obecności 10 pM roztworu cetyryzyny i stanowiło ono 30% całkowitego wiązania. Wartości IC₅₀ dla badanych związków (stężenie badanego związku w molach/litr potrzebne dla zahamowania w 50% wiązania się znaczonego ligandu do receptora Hj) określano drogąanalizy krzywych wiązania współzawodniczącego (A. De Lean i inni, Mol. Pha178 784 rmacol., 21 (1982), 5 - 16), a wartości stałych hamowania (Kj wyliczano z równania Chenga i Prusoffa (Y. C. Cheng i W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, (1973) 3099 - 3108).

W poniższej tabeli 1 podano wartości pKj (kologarytm Kj obliczone na podstawie wartości K; (wartość średnia ± odchylenie od średniej (n = 2)).

Tabela 1

Związek	pKi
C	6,2 ±0,1
D	7,2 ± 0,2
E	5,9 ± 0,2
F	6,2 ± 0,0
G	7,6 ±0,1
H	8,7 ± 0,0
I	7,1 ±0,0
J	8,6±0,0
K	8,6±0,1
L	6,8±0,l
M	8,5±0,1
N	7,1 ±0,1
O	7,4 ± 0,0
P	8,2 ± 0,0

Jak wynika z danych w tabeli 1, związki o wzorze 5 mają dobre działanie przeciwhistaminowe. Dane te wskazują ponadto na fakt, iż pomiędzy enancjomerami danego związku o wzorze 5 istnieją różnice, od dwukrotnej do sześćdziesięcioczteokrotnej, w wartości względnego powinowactwa do receptora H1 kory mózgowej szczura (a więc Kj). Taka różnica wskazuje na fakt, iż można stosować konkretny enancjomer o większym powinowactwie do tego typu receptorów (np. związek J, a nie jego enancjomer I) jako środek przeciwlękowy lub odprężający w leczeniu patologicznych stanów związanych z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego.

2. Obwodowe działanie przeciwhistaminowe

Obwodowe działanie przeciwhistaminowe badanych związków można zademonstrować zmierzywszy hamowanie skurczu wyizolowanej tchawicy świnki morskiej wywołanego histaminą, według metody opisanej przez M. H. Amiri i G. Gabella (Anat. Embryol., 178 (1988), 389 - 397).

Wyizolowano tchawice świnek morskich Dunkin-Hartley obu płci (waga 250 - 500 g) i pocięto je na cztery fragmenty zawierające po trzy segmenty chrząstki każdy. Te fragmenty zanurzano w roztworze Krebsa-Heinseleita o temperaturze 37°C, zawierającym 10'⁷ mola/litr atropiny i 10'⁵ mola/litr indometacyny, po czym obciążano je ciężarkiem 1 g. Roztwór napowietrzano strumieniem tlenu zawierającym 5% ditlenku węgla. Każdą zmianę napięcia rejestrowano z użyciem izometrycznego przetwornika mocy K30 (firmy Hugo Sachs Elektronik) połączonego ze wzmacniaczem i rejestratorem Sanborn 7700 (firmy Hewlett Packard). Tak przygotowany preparat równoważono przez 1 godzinę, reguluj ąc w razie potrzeby podstawowąlinię napięcia.

W każdym preparacie wywoływano skurcz wstępny przez dodanie 10⁴ mola/litr histaminy, a obserwowaną wartość skurczu przyjmowano jako wartość odniesienia (100%). Po przemyciu i wyrównoważeniu rejestrowano kontrolną krzywą kumulacyjną działania histaminy w funkcji jej stężenia (10‘⁶, 10’⁵ i 10^-4 mola/litr).

Dla tego samego preparatu rejestrowano jeszcze cztery inne krzywe kumulacyjne działania histaminy w funkcji jej stężenia dla czterech rosnących stężeń badanych związków

178 784

Badane związki wprowadzano do środowiska preparatu na 5 minut przed histaminą. Pomiędzy pomiarami preparat przemywano co najmniej czterokrotnie z pięciominutową przerwą między kolejnymi przemywaniami. Każdy związek badano na co najmniej 6 fragmentach tchawicy. Po wykreśleniu ostatniej krzywej do środowiska dodawano jeszcze histaminy w stężeniu 3,2 χ 1 O^-4 i 1 (0- mdlaiiir w celu stwierdzenia c/.y antagonizm mii charakter wspólzawodniczący, czy nie.

Gdy zaobserwowano hamowanie niewspółzawodniczące, obliczano pD₂, to jest kologarytm stężenia badanego związku wywołującego 50% hamowanie maksymalnego zarejestrowanego skurczu (J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (1963), 299 - 330). Gdy zaobserwowano hamowanie współzawodniczące, obliczano pA₂, to jestkologarytm stężenia badanego związku, przy którym należy podwoić dawkę histaminy aby uzyskać takie samo działanie kurczące.

W tabeli 2 poniżej podano wartości pA₂ lub pD₂ obliczone dla badanych związków (wartość średnia ± odchylenie standardowe).

Tabela 2

Związek	pA2	pD2
A	5,7 ± 0,4	-
B	5,0±0,1	-
G	6,5 ± 0,3	-
H	-	6,7±0,1
I	6,5 ± 0,4	-
J	-	6,0 ± 0,3
K	-	6,3 ± 0,2
L	6,4 ± 0,2	-
O	6,6 ± 0,3	-
P	-	6,3 ± 0,2

Jak wynika z danych w tabeli 2 badane pary enancjomerów lewoskrętnych i prawoskrętnych mająlepsze działanie. Z wyjątkiem pary enancjomerów A i B w przypadku wszystkich innych par stwierdzono, że jeden z rnancjomrrów stanowi inhibitor współzawodniczący, a drugi inhibitor niewspółzawodniczący, interesujący jako związek wyjściowy do wytwarzania optycznie czystych pochodnych (-[(4-chiorofenyio))enyiometyio]piperazyny.

Inhibitory współzawodniczące są interesujące z tego względu, że z reguły wykazują one mniejsze powinowactwo do receptora histaminowego H, kory mózgowej szczura, co pozwala mniemać, iż działaniu przeciwalergicznemu tych związków nie towarzyszy niekorzystny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, taki jak np. działanie uspokajające lub usypiające, względnie że ten wpływ jest niewielki.

Zaletą inhibitorów niewspółzawodniczących jest zdolność hamowania działania histaminy nawet gdy jest ona obecna w dużym stężeniu miejscowym. Ich stosowanie w leczeniu miejscowym stanów patologicznych skóry lub śluzówki jest zatem mniej zalecane.

3. Hamowanie odczytu skórnego wywołanego histaminą u psa.

Psy uważa się za ssaki, w przypadku których wrażliwość na histaminę jest stosunkowo zbliżona do reakcj i ludzkiej. Uważa się zatem, iż na podstawie działania przrciwhistrminowrgo związku wobec psa można przewidzieć działanie tego związku wobec człowieka.

W tej próbie 9 psom mieszańcom o wadze średnio 12,6 kg i w wieku około 2 lat ogolono sierść na brzuchach. W obrębie ogolonej powierzchni skóry wstrzyknięto śródskórnie 50 μΐ 0.9%

178 784 wodnego roztworu chlorku sodowego zawierającego 10 pg/ml histaminy. Jednocześnie dożylnie podano 0,1 ml/kg roztworu błękitu Ebans (60 mg/ml w 0,9% wodnym roztworze chlorku sodowego. Wokół miejsca wstrzyknięcia dożylnego rozwinęła się reakcja alergiczna i ukazał się bąbel, którego powierzchnię zmierzono dokładnie w 30 minut po tych dwu wstrzyknięciach (powierzchnia kontrolna przyjęta jako 100%).

Następnie podano doustnie badany związek w dawce 0,15 mg/kg (0,32 x 10'⁶ mola/kg). Po 0,5,1,5, 3,6,9,12,24 i 32 godzinach licząc od chwili podania badanego związku w różne punkty brzucha wstrzykiwano śródskórnie histaminę dla wywołania bąbli. Za każdym razem mierzono powierzchnię bąbla po 30 minutach od wstrzyknięcia histaminy.

Działanie przeciwhistaminowe badanego związku wobec skórnego odczynu alergicznego wyznaczano przez pomiar procentowego zmniejszenia się powierzchni bąbli po podaniu związku w stosunku do powierzchni kontrolnej.

W poniższej tabeli 3 zamieszczono dane dotyczące działania przeciwhistaminowego związku P. W kolumnie 1 podano okres czasu w godzinach od chwili podania badanego związku, w kolumnie 2 powierzchnię bąbli wywołanych histaminą w mm² (średnia dla 9 psów ± odchylenie standardowe), w kolumnie 3 procentowe zmniejszenie powierzchni bąbli w stosunku do powierzchni kontrolnej, a w kolumnie 5 poziom istotności obserwowanego działania w czasie według testu Wilcoxona.

Tabela 3

Czas (godziny)	Powierzchnia bąbli (mm2)	Zmniejszenie powierzchni (%)	Poziom istotności
0	76±8	100	p <0,01
0,5	65 ± 10	85	p <0,001
1,0	44 ± 12	58	p <0,001
3	33 ± 10	43	p <0,001
6	41 ± 13	54	p <0,001
9	41 ± 10	54	p <0,001
12	41 ± 10	54	p <0,001
24	45± 5	59	p <0,001
32	51 ±5	67	p <0,01

Procentowe zmniejszenie powierzchni bąbla obserwowano w 30 minut po podaniu związku P wynosiło 15%. Maksymalne hamowanie zaobserwowano po 3 godzinach (57%). Po 32 godzinach zmniejszenie miało nadal wartość statystycznie znaczącą (33%).

4. Toksyczność

Toksyczność związków o wzorze 5 jest bardzo niska. Dawka śmiertelna (wywołująca śmierć 2 z 3 myszy po dootrzewnowym podaniu związku) jest znacznie wyższa od dawki hamującej pohistaminowy odczyn skórny u psa. W tabeli 4 przedstawiono wartości dawek śmiertelnych kilku związków o wzorze 5.

Tabela 4

Związek	Dawka śmiertelna (mole/kg)
1	2
C	>1x10‘3
D	>1x103

178 784 ciąg dalszy tabeli 4

1	2
E	1x10‘3
F	> 1x10’3
G	6Χ10·4
H	6x10-4
I	1x10-4
J	1x10-4
K	3x10-4
L	1x10-3
O	3x10-4
1 p	3x10-4

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których wartości temperatury topnienia określano drogą kalorymetrii różnicowej z użyciem gradientu temperatury 20°C/minutę. Czystość optyczną, zdefiniowaną w uprzednio podany sposób, ustalano drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na chiralnej fazie stałej (kolumna Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm, eluent: mieszanina 50:50:50, objętościowo, heksanu, etanolu i dietyloaminy, ciśnienie 104 x 10⁵ Pa, temperatura 25°C, szybkość 1 ml/minutę).

Przykład I. Wytwarzanie enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 2

1. Lewoskrętna (-)-(4-chlorofenlo)fenylometyloamina

Ten związek wytworzono przez rozdzielenie racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem (+)-kwasu winowego sposobem opisanym przez R. Clemo i in., (J. Org. Chem., (1939), str. 1958-1960).

2. Prawoskrętna (+)-(4-chlorofenylo)fenylometyloamina

Ten związek wytworzono przez rozdzielenie racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem kwasu (-)-winowego sposobem opisanym przez R. Clemo i in., (J. Org. Chem., (1939), str. 1958-1960).

3. Odzyskiwanie nie stosowanego enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy

Po wyodrębnieniu i zawróceniu enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylomety'loaminy, którego nie stosuje się, związek ten poddano racemizacji, dla późniejszego zastosowania tak otrzymanej racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy w następnym etapie rozdzielania z użyciem izomeru kwasu winowego sposobem opisanym w części 1 lub 2 powyżej.

Wytworzono suspensję 4,35 g (0,02 mola) prawoskrętnej (+)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, 244 mg (0,002 mola) 2-hydroksybenzaldehydu i 1,1 g (0,02 mola) metanolami sodowego w 21,8 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5,5 godziny, a potem pozwolono by ochłodziła się ona do temperatury pokojowej i wkroplono 6,7 ml stężonego kwasu solnego. Po odparowaniu metanolu pozostałość roztworzono w 50 ml wody i dodano jeszcze 25 ml stężonego kwasu solnego. Po upływie Ί godziny wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą a potem wysuszono go pod próżnią w 40°C. Otrzymano 3,7 g racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy. Wydajność: 73%. [a]_D ²5: 0° (c = 1, metanol).

Przykład II. Wytwarzanie N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamidów o wzorze 3

1.4-Metylo-N,N-bis[2-[(4-metylofenylo)sulfonyloksy]-etylo]benzenosulfonamid (związek o wzorze 3, w którym X = (4-metylofenylo)sulfonyloksyl)

Ten związek wytworzono z użyciem N,N-bis(2-hydroksyetylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu jako związku wyjściowego sposobem opisanym przez D. H. Peacocka i U. C. Dutta (J. Chem. Soc., (1934), str. 1303-1305).

Temperatura topnienia: 75,9°C. Wydajność: 79,7%.

178 784

2. 4-Metylc-N,N-bis[2-metylosulfonyloksy)etylo]benzenosulfcnoamid (związek o wzorze 3, w którym X = metylosulfonyloksyl)

Roztwór 11,4 g (0,1 mola) chlorku metanosulfonylu w 17,1 ml dichlorometanu ochłodzono do 5°C. W trakcie mieszania wkroplono roztwór 13 g (0,05 mola) N,N-bis(2-hydroksyetylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu i 10,1 g (0,1 mola) Metyloaminy w 52 ml dichlorometanu. Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano trzykrotnie 40 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany olej poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 17,8 g 4-metylc-N,N-bis[2-(metylc.sulfonyloksy)etylc]benzenosulfonoamidu.

Temperatura topnienia: 64,6°C. Wydajność: 85,7%.

3. N,N]Bis(2-chlorcetylc)-4]metylobenzencsulfonoamid (związek o wzorze 3, w którym X = Cl).

Ten związek wytworzono sposobem opisanym przez K. A. Al-Rashooda i in., (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40(II) (1990), str. 1242-1245).

Temperatura topnienia: 45,8°C. Wydajność: 69,0%.

4. N.N]Bis(2-jodce1ylc)-4-metylobenzenosulfoncamid (związek o wzorze 3, w którym X=J).

W 57 ml acetonu rozpuszczono 5,7 g (0,01 mola) 4-metylo-N.N-bis[2-[(4]metylcfenylc)sulfonylcksy]etylo]benzenosulfonoamidu (otrzymanego sposobem opisanym w części 1 powyżej) i dodano 4,5 g (0,03 mola) jodku sodowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia i odparowano aceton. Stałą pozostałość roztworzono w mieszaninie 10 ml wody i 25 ml dichlorometanu i rozdzielono warstwy. Fazę wodną wyekstrahowano 25 ml dichlorometanu i fazy organiczne połączono, a następnie przemyto kolejno 10 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i 10 ml wody. Fazę organiczna^ wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. Otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 25°C. Otrzymano 4,7 g N,N-bis('2-jodoetyΊo)-4-metylobenzencsulfoncamidu.

Temperatura topnienia: 93,8°C. Wydajność: 98%.

5. N,N]bis(2-Bromoetylc)-4-me1ylcbenzenosulfonoamid (związek o wzorze 3, w którym X = Br)

Ten związek wytworzono sposobem z części 4 powyżej, lecz zastąpiwszy jodek sodowy bromkiem sodowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w acetonie przez 16 godzin.

Temperatura topnienia: 69,2°C. Wydajność: 98,7%.

Przykład III. Wytwarzanie enancj omerów 1 - [(4-chlorofenylc)fenylcmetylo] -4-[(4-metylofenylo)sulfonylc]piperazyny o wzorze 1

A1. Lewoskrętna (-)-1-[(4-chlorofenylc)fenylcmetylc]-4-[(4-metylofenylc)sulfonylo]piperazyna

W 25 ml kolbie zmieszano 3,4 g (0,0156 mola) lewoskrętnej (-)-(4-chlorofenylc)feny] lometyloaminy (otrzymanej jak w przykładzie I.1) i 5,1 g (0,0172 mola) N^-bis^-chloroetylc)-etylo)-4-metylcbenzenosulfonoamidu (otrzymanego jak w przykładzie II.3) w 6 ml (4,4 g czyli 0,0343 mola) etydodiizopropyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (127°C) przez 4 godziny. W trakcie mieszania ochłodzono ją do 86°C i w jednej porcji dodano 13,8 ml metanolu. Następnie mieszaninę chłodzono na łaźni lodowej i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto go 10 ml metanolu i wysuszono pod próżniaw 40°C. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu (3:1 objętościowo i otrzymano 6 g lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylc)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny.

Temperatura topnienia: 171,1°C. Wydajność: 87,2%.

[a]_D ²⁵: -40,68° (c = 1, toluen).

Czystość optyczna: 100%. .

178 784

Analiza elementarna dla C24H25ClN2O2S (%)

Obliczono: C 65,37 H,5,71 N6,35 Cl 8,04 S 7,22

Stwierdzono: C 65,95 H 5,80 N 6,60 O 8,12 S 7,33.

A2 - A5. Wpływ rodzaju zasady

Wytworzono także lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę z użyciem N,N-bis(2-chloroetylo]-4-metylobenzenosulfonoamidu sposobem opisanym w części A1, lecz zastąpiwszy etylodiizopropyloaminę różnymi innymi zasadami.

W poniższej tabeli 5 w kolumnie 1 wskazano numery przykładów, w kolumnie 2 zastosowano zasadę, w kolumnie 3 użytą liczbę równoważników zasady na 1 równoważnik (-)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy. w kolumnie 4 czas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (w godzinach), w kolumnie 5 wydajność, z jaką otrzymano lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę, a w 'kolumnie 6 czystość optyczną produktu w procentach.

Tabela 5

Przykład nr	Zasada	Ilość zasady	Czas ogrzewania (godziny)	Wydajność	Czystość optyczna
III. Al	etylodiizopropyloamina	2,3	4	87,2	» 100
III. A2	2.4.6-trimetylopirydyna	3,0	1,5	64,2	» 100
III A3	N-etylomorfolina	2,2	4	61,2	98,4
III. A4	trietyloamina	3,0	48	59,7	« 100
III. A5	Na2CO3/ksylen*	3,0	28	56,7	« 100

* zastosowany w reakcji rozpuszczalnik pomocniczy

Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 5, rodzaj zasady ma niewielki wpływ na czystość optyczną otrzymanego produktu. Tym niemniej wygląda na to, że etylodiizopropyloamina jest najwyraźniej najkorzystniejszą zasadą z punktu widzenia wydajności reakcji.

A6 - A9 Wpływ rodzaju N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonoamidu o wzorze 3 ,

Wytwarzano także lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę sposobem opisanym w części A1, lecz zastąpiwszy N,N-bis(2-chloroetylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu o wzorze 3 (X = Cl), stosowany jako związek wyjściowy, pochodną bromową (X = Br), jodową (X = J), tosylową(X = (4-metylofenylo)sulfonyloksyl) o mezylową (X = metylosulfonyloksyl) otrzymanymi w przykładach odpowiednio II.5, II.4, II.1 i II.2.

W poniższej tabeli 6 w kolumnie 1 podano numer przykładu, w kolumnie 2 rodzaj podstawnika X w wyjściowym związku o wzorze 3, w kolumnie 3 ilość związku o wzorze 3 jako liczbę równoważników na 1 równoważnik (-)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w kolumnie 4 czas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (w godzinach), w kolumnie 5 wydajność, z jaką otrzymano lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę, a w kolumnie 6 czystość optyczną produktu w procentach.

Tabela 6

Przykład	X we wzorze 3	Ilość związku o wzorze 3	Czas ogrzewania (godziny)	Wydajność	Czystość optyczna
1	2	3	4	5	6
III.A1	Cl	1,1	4	87,2	« 100
III.A6	Br	1	1	88,9	* 100

178 784 ciąg dalszy tabeli 6

1	2	3	4	5	6
III.A7	metylntui)nnyln- ksyl	1	2	84,6	« 100
III.A8	I	1	1	84,1	99,4
III.A9	(4-mrryinfrny- in)tul)nnyloksyi	1	1	83,8	« 100

Jak wynika z tabeli 6, rodzaj związku o wzorze 3 ma niewielki wpływ na czystość optyczną otrzymanego produktu. Wygląda także na to, że jego wpływ na wydajność reakcji jest również niewielki, przy czym najwyższą wydajność otrzymano w przypadku bromopochodnej.

B. Prawoskrętna (+)-1-[(4-chlornfenyln)fenylomrtylo]-4-[(4-metylnfenylo)sulfonylo]piperazyna

W trójszyjnej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 57 g (0,2618 mola) prawoskrętnej (+)-[(4-chlorofrnylo)frnylomeryloaminy (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 12), 86,4 g (0,2917 mola) N,N-bis(2-chlorortylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu (wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie II.3) i 200 ml (1,15 mola) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem wlano ją do 400 ml metanolu i całość mieszano i chłodzono lodem przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 88,6 g prawoskrętnej (+)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-meryiofenylo)sulfonylo]piperazyny.

Temperatura topnienia: 173,3°C. Wydajność: 76,7%.

[a]_D2⁵: +43,2° (c = 0,5, toluen)

Czystość optyczna: 98,35%

Analiza elementarna dla C24H25GN2O2S (%)

Obliczono: C 65,38 H 5,71 N 6,35 Cli 8,04 S 7,27

Stwierdzono: C 64,98 H 5,70 N 6,40 Ci 19)6 S7,35.

Przykład IV. Wytwarzanie enancj omerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1 -[(4-chlorofenylojfenylometylo^iperazyny o wzorze 4

1. Lewoskrętna l-ttlai(4-chl(aroferlyln)fnnyk)mntylo]pipel·apyrla

Do 1 litra 30% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym dodano 370 g (0,839 mola) lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylo)frnylnmetylo]-4-[(4-metylofenylo)aulfonylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie III.A) i 405 g kwasu 4-hydrnksybrnznrsowrgo. Suspensję mieszano przez 17 godzin 25°C. Po dodaniu 2 litrów wody i ochłodzeniu na łaźni lodowej wytrącił się osad, który odsączono i przemyto 750 ml wody. Do przesączu dodano 2 litry toluenu i 0,9 litra wodnego roztworu 50% wodorotlenku sodowego. Po dekantacji fazę organiczną przemyto 100 ml wody i 1 litrem nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym przesączono ją i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z 600 ml wrzącego heksanu, przy czym roztwór przesączono najpierw na gorąco dla usunięcia nierozpuszczalnych substancji, a potem krystalizację prowadzono w temperaturze pokojowej, a następnie na łaźni lodowej w ciągu 24 godzin. Kryształy odsączono i przemyto je heksanem, a następnie wysuszono pod próżnią w 40°C. Orrzymano 204,15 g lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylojfenylometylo^iperazyny.

Temperatura topnienia: 90,5°C. Wydajność: 84,8%.

[cx]d2⁵: -14,25° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: > 99,8%

Analiza elementarna dla C17H19GN2 (%)

Obliczono: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl

Stwierdzono: C 71,19 H 6,84 N -9,55 Cl 11,48.

178 784

2. Prawoskaętaa (+t-a-[(4-chlorofenyloffenylometylo]ptyerapyna

Prawoskrętna (+)-1-l04-chlorofenylo0fenylometyloapiperazynę wytworzono sposobem opisanym w punkcie 1, lecz zastąpiwszy lewoskrętny enancjomer 1 -[(r-chLlorofenylof fenylometyloa-4-l04-metylrfenylo)aulfoeyloapiperazyey stosowany jako związek wyjściowy enancjomerem prawoskkęteym (wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie III.B).

Temperatura topnienia: 91,5°C. Wydajność: 97,9%.

[α]_ο ²⁵: +14,9° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: 100%

Analiza elementarna dla CpH^Cl^ (%)

Obliczono: C 71,19 H 6₉68 N 9,77 Cl-1,36

Stwierdzono: C 70,90 H 6774 N 9,72 Cl 1^,^^.

PrzykładV. Zastosowanie enancjomerów 1 -l(4-celokllienylo)fenγlrmetylo]piperazyey do wytwarzania terapeutycznie czynnych związków o wzorze 5

1. Lewoskrętny dicheorowodokek 1-l(4-celokofeenlo)feenlometnloa-4-l(6-met^Ίofeeylo)metnloapipekazyey

W 50°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) pkawoakkętnej (+)-1-l04-celorofeenlo)fenylrmetyloapiperaznny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 5,5 ml (0,0417 mola) 1-cheokometylo-3-metylobeezeeu,

8,9 g -0,0836 mota) węglanu sodowego i 0,,5 g (0,0030 mota)jodku pora)owego. -Mieszanmę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu odsączono substancję stałą i przemyto ją 200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowywano rozpuszczalniki do chwili otrzymania oleju. Ten olej rozpuszczono w 500 ml etanolu i dodano 15 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 35 ml etanolu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej na łaźni lodowej odsączono wytrąconą substancję stałą i przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu i odsączoną substancję stałą połączono i przeprowadzono w stan suspensą w 100 ml izopropanolu. Suspensję przesączono i substancję staląpi-zemyto izopropanolem i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 12,7 g lewoskTętnego dichlorowodoKrku 1-l(4-chlrrrfeeylo)fenylrmetnloa-4-l(6-metnlrfenylr)metylrapiperazyny.

Temperatura topeieeia: 252,3°C. Wydajność: 78,6%.

1α]36525: -27,96° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: » 100%

Analiza elementarna dla C25H27ClN₂ · 2HCl (%)

Obliczono: C 64,73 H6,30 N 6,04 Cl' 15,29

Stwierdzono: C 64,45 H 6,42 N 5,93 Cl· 15,18.

2. Pkawrakrętny dichlorowo0rkek 1-1(4-cetorofenylr)fenylometyloa-4-1(3lmetnlofenyl lo)metyloapiperazyey

W celu wytworzenia prawoakręteegr 0ichlrrowo0orku 1l1(4lcelrkofeeylr)feeylometylra^1(6lmetylrfennlo)]metyloapiperaznny zastosowano sposób z punktu 1, lecz wyjściowąprawoskręteą (+)-1-1(4-chlorofenyl^o)feeylometnloapiperazneę zastąpiono eeaecjomerem lewoskrętnym (wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie IV. 1). Zastosowano takie same ilości reagentów. Otrzymano 13 g prawoskkęteegr dicHOTowodorku 1-1(4lCHOTofenylo)fenylometnloa-4-1(3-metylrfenylo0metnlrapipeka2ney.

Temperatura topnienia: 252,9°C. Wydajność: 80,4%.

1^36525: +27,5° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: - 100%

Analiza elementarna dla C25I ^ClN · 2HCl (%)

Obliczono: C 64J3 H 6,30 N 6,04 Cl· 15,29

Stwierdzono: C 64,47 H 6,32 N 5,88 Cl -1518.

3. Lew^k^ny dicelorrwo0orek 1-1(4lt-butylrfenylo)metylo]-4-1(4lChlorofenylo0fenyl lrmetnlrapiperaznny

W 50°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) pkawoskkętnej (+)-1-1(4-celokofeenlr)fenylometyloapiperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w

178 784

100 ml n-butanolu. Dodano do niego 7,6 ml (0,0418 mola) 1-chlorometylo-4-t-butylobenzenu,

8,9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu odsączono substancję stałą i przemyto ją200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymany olej rozpuszczono w 300 ml acetonu i dodano 15 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 200 ml acetonu. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej odsączono wytrącony osad i wysuszono go pod próżnią w 50°C. Otrzymano 14,68 g lewoskrętnego dichlorowodorku

1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny.

Temperatura topnienia: 257,7°C. Wydajność: 83,3%.

[α]3₆5²5: -13,26° (c = 0,2, metanol)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla C₂₈H33ClN2 · 2HCl (%)

Obliczono: C 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl*' 14,01

Stwierdzono: C 66,35 H 7,39 N 5,^^ Cl’ 13,85.

4. Prawoskrętny dichlorowodorek 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny

Ten związek wytworzono sposobem z punktu 3, zastosowawszy jako związek wyjściowy 4 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV. 1). Otrzymano 4,75 g prawoskrętnego dichlorowodorku 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny.

Temperatura topnienia: 273,9°C. Wydajność: 67,4%.

[α]^: +11,33° (c = 0,2, metanol)

Czystość optyczna: » 100%

Analiza elementarna dla C₂₈H33ClN2 · 2HC (%)

Obliczono: C66,47 ' 116,,7 N 5,54 CP 14,01

Stwierdzono: C 66,37 H 7,16 N 5,27 Cl' 13,85.

5. Lewoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo] etoksy]etanolu

W 50 °C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) prawoskrętnej (+)-1 - [(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 5,0 ml (0,0464 mola) 2-(2-chloroetoksy)etanolu, 8,9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Dodano jeszcze 2 ml 2-(2-chloroetoksy)etanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu wytrącony osad odsączono i przemyto 200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowano, a otrzymany olej rozpuszczono w 100 ml etanolu i dodano 12 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 38 ml etanolu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu. Wytrącony osad odsączono i przemyto niewielką ilością izopropanolu (rzut pierwszy). Przesącz odparowano i stałąpozostałość przemyto niewielką ilością izopropanolu (rzut drugi). Te dwa rzuty połączono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny (30:1 objętościowo) izopropanolu i metanolu. Otrzymano 10,57 lewoskrętnego dichlorowodorku 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etanolu.

Temperatura topnienia: 229,8°C. Wydajność: 67,8%.

[α]₃65^25: -6,07° (c = 1, woda)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla · 2HCl (%)

Obliczono: C 56,32 H 6,53 N 6,26 Cl 15,83

Stwierdzono: C 56,32 H 6,79 N 1,08 CP 15,63.

178 784

6. Prawoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofanylo)fenylometylo]-1-piperazyńylo]etoksy]etanolu

Z użyciem takiej samej ilości reagentów wytworzono w taki sam sposób jak w punkcie 5 prawoskrętny enancjomer zastosowawszy jako związek wyjściowy lewoskrętną(-)-1-[(4-chlorofenylofenylometylo^iperazynę (wytworzoną sposobem opisanym w przykładzie IV. 1). Otrzymano 11,7 g prawo skrętnego dichlorowodorku 2-[2-[4-[(4-chlorofeńylo)fenylometylo] -1 -piperazynylo]etoksy]etanolu.

Temperatura topnienia: 231,3°C. Wydajność: 70,5%.

[«W⁵: +5,16° (c = 1, woda)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla Cd ₁H2₇ClN₂O2 · 2HCl (%)

Obliczono: C 56,32 H 6,53 N 6,26 Cl·- 1,88

Stwierdzono: C 55,75 H 6,54 N6,10 Cl· 15,81.

7. Lewoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu

W 40°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) prawoskrętnej (+)-1-[(4-chlorofenylofenylometylojpiperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml' n-butanolu. Dodano do niego 6,1 ml (0,0419 mola) 2-[2-(2-chloroetoksy)etoksy]etańolu,

8,9 g (0,0886 mola) węęlanu s odowego i 05 g (0,0030 mola)) odku potasowego. Mieszzininn reakcyjną ogrzewano w tampernturza wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu odsączono substancję staląi przemyto ją niewielką ilością toluenu. Przesącz i roztwór z przemywania połączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość roztworzono w 50 ml toluenu i roztwór odparowano. Pozostałość ponownie roztworzono w 100 ml toluenu, całość przemyto 100 ml wody i fazę organiczną odparowano. Olej stanowiący pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 100 ml izooropańolu i dodano 12 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 38 ml izopropanolu. Odparowano rozpuszczalnik, a staląpozostałość roztworzono w 150 ml gorącego izopropanolu i dodano 100 ml heksanu, po czym roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej ' Wytrącony osad odsączono i przemyto 50 ml mieszainmy (11, objętościowo) izooI^ooańolu i heksanu, a potem 50 ml heksanu. Stały produkt wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 12,2 g dichlorowodorku lewoskrętnego 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenyIlt)fanyld>maty1tl]-1-piperaxyńyld]aadksy]etdksy]etnńolu.

Temperatura tdpńesnea: 198°C. Wydajność: 71,13%.

[α]66523: -10,7° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla C2oH6lClN2O6 · 2HCl (%)

Obliczono: C 56,16 H 6,76 N 5,69 α_ο8ό,_βο21,62

Stwierdzono: C 56,48 H 6,96 N 5,65 d_ogóleo ^^1l·

8. Prawoskrętny dichlorowOdorek. 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenyld)fenylometylo]-1 -piperazyńyld]atdksy] etosky] etanolu

Z użyciem takiego samego sposobu jak w punkcie 7 wytworzono prawoskrętny enancjomer zastosowawszy jako związek wyjściowy kwoskrętną (-)-1-[(4-chlorofeńyld)feńylometylo]oiparazyńę (wytworzoną sposobem opisanym w przykładzie IV. 1).

Temperatura topnienia: 196,1°C. Wydajność: 73,8%.

[α]6632⁵: +8,94° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna:» 100%

Analiza elementarna dla C26H6lClN2Oo · 2HCl (%)

Obliczono: C 56,16 H 6,76 N 5,69

Stwierdzono: C 56,48 H 6,96 N 5,65 Co^so 2^^,1.

178 784

9. LewosLętay (r^y [2-)2--4- ][4-chk(rofencdof1eny(ome-y'lo--1 -piper^ynyloy etyksy]ocetamid

Do 700 ml toluenu dodano 77 g (0,2685 mola) lewoskrętnej (2)2r2[(4-chlorofenylc)fenylomltylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV. 1), 40,5 g (0,2932 mola) 2-(2-chlcroetoksy)acetamidu, 62,8 g (0,591 mola) węglanu sodowego i 2 g (0,0120 mola) jodku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Następnie dodano 10 g Noritu i całość przesączono na gorąco przez Dicalit. Przesącz przemyto 500 ml wody, a potem 500 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym, a potem przesączono ją i odparowano rozpuszczalnik. Stanowiący pozostałość olej roztworzono na gorąco w 1500 ml eterze diizcprcpylowym. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pozostawiono go do zajścia krystalizacji na łaźni lodowej. Kryształy odsączono i przemyto niewielką ilościąeteru diizcpropylowlgo, a potem wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 82,91 g lewoskrętnego (2)-2-[2-[42[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo] etoksy] acetamidu.

Temperatura topnienia: 94,3°C. Wydajność: 79,6%.

[ajj^⁵: -23,5° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: « 100 %

Analiza elementarna dla C-₁H2₆ClN3O- (%)

Obliczono: C 65,02 H 6,76 N 10,83 Cl 9.14

Stwierdzono: C 65,39 H 6,70 N 10,99 C 19,23.

10. Prawoskrętny (+)-2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperaoynylo]etoksy]acetamid

Do mieszaniny 100 ml p-ksylenu i 150 ml toluenu dodano 15 g (0,0523 mola) prawoskrętnej (+)-r2[(4-chlcrofenylo)fenylomltylo]piperaoyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2), 8,3 g (0,0601 mola) 22(2-chloroltcksy)acetamidu, 12,8 g (0,01203 mola) węglanu sodowego i 9,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Następnie dodano 10 g Noritu i całość przesączono na gorąco przez Dicalit. Pozostałość na sączku przemyto niewielką ilością toluenu i połączono przesącz z roztworem z przemywania. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość roztworzono w 100 ml toluenu. Fazę organiczną przemyto kolejno 100 ml wody i dwukrotnie 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczna oddzielono i odparowano rozpuszczalnik. Na tym etapie surowąpozostałość można oczyścić analogicznie jak w punkcie 9 powyżej, w wyniku czego otrzymuje się prawoskrętny (+)22-[22[4-[(4-chlorofeny] l(c)fenyl<cmetylo]-1-piplraoynylo]ltoksy]acetamid w postaci wolnej zasady. W razie potrzeby można jednak tę surowąpozostałość przeprowadzić w odpowiedni dichlorowcdcrlk w następujący sposób: surowąpozostałość roztworzono w 100 ml acetonu, ochłodzono na łaźni lodowej i wkroplono 15 ml stężonego kwasu solnego. Następnie dodano jeszcze 200 ml acetonu i mieszaninę mieszano na łaźni lodowej przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 19 g llwoskrętnlgc dichlorcwcdorku 2-[22[42[(4-chlorcfenylo)fenylomltylo]]1 -piperazynylo] etoksy] aceamndu.

Temperatura topnienia: 237,4°C. Wydajność: 78,8%.

[α]₃₆525: -19,64° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla C-lH-₆ClN3O- · 2HCl (%)

Obliczono: C 54,73 H6,12 ' N 9,12 α^^,Οδ Cl· 15,38

Stwierdzono: C 53,70 H 6,20 N 8,9l 0_0§0ι-23,08 Cl· 15,61.

11. Lewoskrętny dimaleinian 2-[2][42[(4-chlorcfenylo)fenylometylo]-1-piplraoynylo]ltO2 ksy]octanu metylowego .

Wytworzono suspensję 46 g (0,16 mola) lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylc]piplrazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV. 1), 37,3 g (0,35 mola) bezwodnego węglanu sodowego i 1,05 g (0,0064 mola) jodku potasowego w 46 ml toluenu.

178 784

W trakcie mieszania auapensję ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Następnie suspensję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancję stałąprzemyto 100 ml toluenu i połączono przesącz i roztwór z przemywania. Toluen odparowano w wyparce obrotowej w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 76 g oleju, który roztworzono w 80 ml dichlorometanu. Roztwór oczyszczono drogąchromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (15 x 40 pm, 1 kg), eluując najpierw czystym dichlorometanem, a potem dichlorometanem zawierającym w rosnącym stężeniu metanol (maksimum 2% objętościowo). Otrzymano w ten sposób 43,5 g 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy^ctanu metylowego w postaci żółtego oleju.

Wydajność: 67,5%.

Ten związek można przeprowadzić w dimaleinim następującym sposobem: rozpuszczono 15 g (0,037 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)frnylomrtylo]-(-piprrazynylo]etokay]ocranu metylowego otrzymanego sposobem jak powyżej w 16 ml metanolu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 9,1 g (0,078 mola) kwasu maleinowego. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do całkowitego rozpuszczania się kwasu maleinowego, po czym pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w trakcie mieszania. Kryształy odsączono i przeprowadzono w stan suspensji w 15 ml metanolu. Suspensję mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem przez 1 godzinę w 0°C. Kryształy odsączono, przemyto 15 ml metanolu w 0°C i wysuszono je do stałej wagi. Otrzymano 19,5 g lewoskrętnego dimaleinianu 2-[2-[4-[(4-chlorofenyllllfenylomerylol-1 -pipera:zynylo]etoksy^ctanu metylowego.

Temperatura topnienia: 143,5°C. Wydajność: 56%.

[«Isf.s'⁷⁵: -10,09° (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla ·2C₄H₄O4 (%)

Obliczono: C 56,79 H 5,56 N 4,41

Stwierdzono: C 56,81 H 5,68 N 4,12.

12. Prawoskrętna dimaleinian 2-[2-i4-[(2-chlorofennro)fenylomn1yna-r-pipelaznnylo]etoksy] octanu metylowego

Wytworzono suspensję 14.3 g (0,05 mola) prawnakręrnrj (+)-1-[(4-chłnrofrnyln)frnylometylo^iperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2), 11,7 g (0,11 mola) bezwodnego węglanu sodowego i 0,332 g (0,002 mola) jodku potasowego w 14,3 ml toluenu. W trakcie mieszania suspensję ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Dodano jeszcze 1,52 g (0,01 mola) (2-chlorortnkay)octanu etylowego i suspensję mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie suspensję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancję stałąprzemyto 50 ml toluenu i połączono przesącz i roztwór z przemywania. Toluen odparowano w wyparce obrotowej w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,8 g brązowego oleju, który roztworzono w 45 ml dichlorometanu. Roztwór oczyszczono drogąchromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (15 x 40 pm, 1 kg), eluując najpierw czystym dichlorometanem, a potem dichlorometanem zawierającym w rosnącym stężeniu metanol (maksimum 2% objętościowo). Otrzymano w ten sposób 11,1 g 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-(-piprrazynylo]rtokty]ncranu metylowego w postaci żółtego oleju. Wydajność: 55,1%.

Ten związek można przeprowadzić w dimaleinian następującym sposobem: rozpuszczono 8 g (0,0198 mola) 2-[2-[4-[(4-chlnrofenyln)fenylomrtylo]-(-piperazynylo]etokay]ocrrnu metylowego otrzymanego sposobem jak powyżej w 16 ml metanolu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 4,85 g (0,0417 mola) kwasu maleinowego. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do całkowitego rozpuszczania się kwasu maleinowego, po czym pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w trakcie mieszania. Kryształy odsączono i przeprowadzono w stan suspensy w 16 ml metanolu. Sutprnsję mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Kryształy odsączono, przemyto

178 784 ml metanolu i wysuszono je do stałej wagi. Otrzymano 7,3 g dimalainearu prawoskrętnego 2][2-[4-[(4-rhlortfanylo)fenylometylo]-1]piparazynylo]atoksy]octanu metylowego.

Temperatura topnienia: 143,2°C. Wydajność: 32%.

[α]₃₆₅ ²⁵: +9,8°- (c = 1, metanol)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla · 2C4H4O4 (%)

Obliczono: C 56,79 H 5,56 N 4,44

Stwierdzono: C 56,71 H 5,58 N 4,17.

13. Lewoskrętny dirhlortwodorak kwasu 2-[2-[4][(4-chlsrofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]attksy]tcttwago

Do suspensji 25,2 g (00,065 mola) prawoskrętnego (+)-2-[2][4-(4-chlortfanylo)fanylometylo]-1-piperazyrylo]ettksy]αcatamidu (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 10) w 70 ml wody wkOplono 26 ml stężonego kwasu solnego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła samorzutnie do 38°C. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 17 godzin, a potem ochłodzono jąna łaźni lodowej i odczyn doprowadzono do pH 4 - 5 dodawszy 4N roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór wyekstrahowano kolejno 100 ml i dwukrotnie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono (MgSO4), a potem przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Stanowiący pozostałość olej rozpuszczono w 243 ml acetonu i poddano działaniu 3,5 g Noritu, po czym całość przesączono przez celit i przemyto 35 ml acetonu. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wkrtpltno doń 198 ml (0,13 mola) stężonego kwasu solnego. Całość ochłodzono na łaźni lodowej i mieszaninę odstawiono na 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono i przemyto 100 ml acetonu, a następnie wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 24,1 g ^woskęt^go dichlorowodorkukwasu 2-[2-[4-[(4]Chlorofanylt)fanyloi·!^!!!!]© -piperazyrylo]etoksy] octowego.

Temperatura topnienia: 229,3°C. Wydajność: 80,3%.

[a]_D ²5: -12,79° (c = 1, woda)

Czystość optyczna:« 100%

Analiza elementarna dla C21H25CN2O3 · 2HCl (%)

Obliczono: C- 54,6- H 5,90 N 6,07 Cl- 15,35 Cl_ogn_em22,08

Stwierdzono: C 54,67 H 5,H N 6,03 Cl' 15,34 23,28.

14. Prawoskrętny dirhltrowodorak kwasu 2-[2][4][(4-cIlorofenyl.o)felryyometylo]-1-piperαzyrylt] etoksy] octowego

Wytworzono prawoskrętny dirhlorowodorak kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofanylt)fenylome] tylo]-1]piparαzynylt]atoksy]ortowego sposobem opisanym w punkcie 13, z użyciem, 25,2 g (0,065 mola) ^wosk^nego (-)-2][2][4](4]Chltrofanylo)fenylometylo]-1]piperazynylt]atoksy]acetamidu (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 9). Otrzymano w ten sposób 25,6 g żądanego produktu.

Temperatura topnienia: 227,9°C. Wydajność: 85,3%.

[α]₃₆525: +12,87° (c = 1, woda)

Czystość optyczna: 99,87%

Analiza elementarna dla C2₁H2₅ClN₂O₃ · 2HCl (%)

Obliczono: C 54,61 H 5,90 N 6,07 αΊ^,1^5 (ν_ΐΒ23,00

Stwierdzono: C 54,71 H 5,92 N 6,04 Cl' 11,34 Ο!'!^ 2249.

15. Prawoskrętny dich'trtwtdorak kwasu 2-[2-[4-[(4]rhlsrofenylo)fenylometylo]-1-pi] perαzyry'o]atoksy]octowego

W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 13,75 g (0,00216 mola) lewoskrętnago dimaleimanu 2-[2][4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperαzynylo]etoksy]octanu metylm wego (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 11) dodano do 54 ml 2N wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano kolejno 100 ml i 75 ml eteru dietyltwago i fazy organiczne połączono, a następnie wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono. Pozostałość przemyto 50 ml eteru diaty'twago. Fazy organiczne połączono i odparowano eter. Stanowiący pozostałość olej (8,4 g) roztworzono w 50 ml etanolu i dodano 1,3 g (0,0229 mola) stałego

178 784

KOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem pozwolono by ogrzała się do temperatury pokojowej. Po przesączeniu odparowano przesącz, a pozostałość roztworzono w 50 ml wody i zatężono w wyparce obrotowej dla usunięcia resztek etanolu. Do częściowo zatężonego roztworu dodano 10 ml wody i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4 - 5 z użyciem 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu i ponownie odczyn doprowadzono do pH 4-5 przez dodanie 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Całość wyekstrahowano ponownie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono (MgSO^, przesączono i odparowano dichlorometan. Stanowiący pozostałość lepki olej (9,8 g) rozpuszczono w 68,6 ml acetonu i nieco mętny roztwór poddano działaniu 1 g węgla aktywnego, a następnie przesączono na gorąco przez ziemię okrzemkową. Otrzymany gorący żółty przejrzysty roztwór, do którego dodano 3,6 ml (0,043 mola) stężonego kwasu solnego. Pozwolono by uzyskana suspensja ogrzała, się w trakcie mieszania do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją jeszcze przez 1 godzinę w 0°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 50 ml acetonu, a następnie wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano w ten sposób 6,8 g prawo skrętnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(-4chlorofenylo).fenyl omety lo]-1 -pi perazynylo] ettoksy] octto wego.

Temperatura topnienia: 227,8°C. Wydajność: 70,8%.

[^aW⁵: +13,7° (c = 1, woda)

Czystość optyczna: « 100%

Analiza elementarna dla C2₁H₂₅ClN₂O₃ · 2HCl (%)

Obliczono: C 54,61 H 5,90 N 6,00

Stwierdzono: C 54,18 H 6,02 N 5,68.

178 784

178 784

Cl

H-

CH-NH₂ k-S02©ficH₃

XCH2-CH2

Wzór 2

Wzór 3

CH-N Ń-H jCH-O-R

Wzór 4

Wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętny i prawOskrętny.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętnego i prawoskrętnego, znamienny tym, że enancjomer (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 2 poddaje się reakcji z N,N-dietylo4-metylobenzenosulfonamidem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę (4-metylofenylo)sulfonyloksylową lub metylosulfonyloksylową, w obecności 2,2 - 4,4 równoważnika zasady organicznej lub nieorganicznej w przeliczeniu na 1 równoważnik enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej etylodiizopropyloaminę, N-metylomorfolinę, 2,4,6-trimetylopirydynę, trietyloaminę i węglan metalu alkalicznego.
4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się etylodiizopropyloaminę.

   * * *