DE69818079T2

DE69818079T2 - Verfahren zur herstellung von piperazinsulfonamid-derivaten und ihren salzen

Info

Publication number: DE69818079T2
Application number: DE69818079T
Authority: DE
Inventors: Kenichi Fujiidera-shi KASHIMA; Yasuhiko Habikino-shi SAKAMOTO; Yoichiro Takatsuki-shi OHTA; Kenji Osaka-shi KAWANISHI; Shigetaka Osaka-shi TAKEMURA; Yasuko Osaka-shi TAKEMURA
Original assignee: Azwell Inc
Current assignee: Azwell Inc
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2018-05-30
Also published as: US6172228B1; DE69818079D1; EP1020443A1; JP3476475B2; AU7455798A; EP1020443B1; WO1998055459A1; EP1020443A4

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die eine ausgezeichnete antiallergische Wirksamkeit haben und dadurch als Medikament zum Verhindern und Behandeln von Krankheiten, wie beispielsweise Bronchialasthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und dergleichen, nützlich sind.
STAND DER TECHNIK
Herkömmlicherweise sind beispielsweise das Verfahren A, das Verfahren B und das Verfahren C, die in der WO95/19345 ( EP 690 051 A ) beschrieben sind, als Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats bekannt.
Allerdings kann, da die Reaktionsverfahren von Verfahren A und Verfahren C lang sind und die Ausbeute an Piperazinsulfonamid-Derivat gering ist, nicht behauptet werden, dass diese Verfahren kommerziell vorteilhaft sind. Darüber hinaus kann, da das Verfahren B einen langen Zeitraum bis zum Beenden der Reaktion benötigt und die Ausbeute nicht zufriedenstellend ist, nicht behauptet werden, dass das Verfahren B kommerziell vorteilhaft ist.
Daher ist es in der letzten Zeit notwendig geworden, ein Verfahren zu entwickeln, das in der Lage ist, ein Piperazinsulfonamid-Derivat in einer kurzen Zeit und mit hoher Ausbeute kommerziell vorteilhaft herzustellen.
Die vorliegende Erfindung ist im Hinblick auf den obigen Stand der Technik verwirklicht worden, und eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum effizienten und kommerziell vorteilhaften Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung zu stellen.
Diese und weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung (1) ein Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe ausgewählt sind; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
Reagieren eines Piperazinderivats, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist:
worin R³, R⁴ und Y wie oben definiert sind; und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Anwesenheit von mindestens einer organischen Base, die aus der Gruppe bestehend aus N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, Triethylamin und 2,4,6-Trimethylpyridin ausgewählt ist, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird; und (2) ein Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe ausgewählt sind; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, umfassend den Schritt des Herstellens des Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), durch das obige Verfahren nach Punkt (1).
BESTE METHODE ZUM DURCHFÜHREN DER ERFINDUNG
Wie oben erwähnt, ist das Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats der vorliegenden Erfindung gekennzeichnet durch Reagieren eines Piperazinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen aufweisen kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe ausgewählt sind, mit einem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen aufweisen kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist; und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, in Anwesenheit einer organischen Base, wie oben beschrieben, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Bei dem Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), ist R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe; und ist R² eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe besteht.
In R¹ umfasst die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, Isohexylgruppe, sec-Hexylgruppe, Neohexylgruppe und tert-Hexylgruppe.
Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe und dergleichen.
Das Halogenatom weist das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom auf.
Unter R¹ ist das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe bevorzugt, und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist besonders bevorzugt, und ein Halogenatom in der meta-Stellung oder para-Stellung ist ganz besonders bevorzugt.
Bei R² umfasst bezüglich der Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen aufweisen kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt ist, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und tert-Butylgruppe. Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen weist die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe auf. Das Halogenatom weist das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom auf.
R² ist vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 oder 2 Halogenatome, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe aufweisen kann, besonders bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die als Substituent an ihrem Phenylring ein Halogenatom, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann, und ganz besonders bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe.
Darüber hinaus ist unter den Piperazinderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), eine Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; und R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 oder 2 Halogenatome, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann, vom Standpunkt des Erhaltens eines gewünschten Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), bevorzugt und insbesondere eine Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist und R² unsubstituiertes Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituent an ihrem Phenylring ein Halogenatom hat, besonders bevorzugt.
Da das Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) in manchen Fällen einen asymmetrischen Kohlenstoff hat, gibt es eine optische aktive Form bei den Piperazinderivaten. Bei dem Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) mit optischer Aktivität, ist R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe; und R² ist eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe ausgewählt ist.
Bei R¹ umfasst die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Mettylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, Isohexylgruppe, sec-Hexylgruppe, Neohexylgruppe und tert-Hexylgruppe.
Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe und dergleichen.
Das Halogenatom weist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom auf.
Bei R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe bevorzugt, und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist besonders bevorzugt, und ein Wasserstoffatom in der meta-Stellung oder para-Stellung ist ganz besonders bevorzugt.
Bei R² umfasst bezüglich der Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind, die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und tert-Butylgruppe. Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe. Das Halogenatom weist das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom auf.
R² ist vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 oder 2 Halogenatome, eine 2-Pyridylgruppe oder 4- Pyridylgruppe haben kann, besonders bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring ein Halogenatom, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann, und ganz besonders bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe.
Darüber hinaus ist unter den Piperazinderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), mit optischer Aktivität eine Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; und R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 oder 2 Halogenatome, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann, vom Standpunkt des Erhaltens eines gewünschten Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), mit pharmazeutisch wirksamer optischer Aktivität bevorzugt und insbesondere eine Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und R² ein unsubstituiertes Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring ein Halogen haben kann, besonders bevorzugt.
Repräsentative Beispiele für das Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), umfassen beispielsweise 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-piperazin,
1-[bis-(3-Chlorphenyl)-methyl]-piperazin,
1-[bis-(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperazin,
1-[4-Chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
1-[4-Fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
Diphenylmethylpiperazin, 1-[4-Fluorphenyl-(3-pyridyl)-methyl]-piperazin, 1-[4-Chlorphenyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperazin, 1-[Phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperazin,
1-[(4-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(2-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Methylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(3-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Nitrophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[bis-(2-Chlorphenyl)-methyl]-piperazin,
1-[(3,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(2-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[4-Chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(–)-1-[4-Chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(+)-1-[4-Fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(–)-1-[4-Fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(+)-1-[4-Fluorphenyl-(3-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(–)-1-[4-Fluorphenyl-(3-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(+)-1-[4-Chlorphenyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(–)-1-[4-Chlorphenyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(+)-1-[Phenyl-4-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(–)-1-[Phenyl-(4-pyridyl)-methyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Methoxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(2-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(2-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Methylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Methylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(3-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(3-Trifluormethylphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Nitrophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Nitrophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(3,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(3,4-Dichlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(2-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(2-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(–)-1-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(+)-1-[(3-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
(1)-1-[(3-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(3-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin,
1-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin, und dergleichen.
Das Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), kann durch ein Verfahren erhalten werden, das beispielsweise im Journal of Pharmaceutical Science 67, 900, 1978, japanische Offenlegungsschrift Nr. 2816/1995 oder dergleichen beschrieben ist.
Bei dem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), sind R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt ist; ist X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom; und ist Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
In R³ und R⁴ umfasst die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen jeweils eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, Isohexylgruppe, sec-Hexylgruppe, Neohexylgruppe und tert-Hexylgruppe. Die Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst eine Hydroxymethylgruppe, Hydroxyethylgruppe, Hydroxypropylgruppe und Hydroxybutylgruppe. Die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen umfasst eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und Cyclooctylgruppe. In der Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt ist, umfasst die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und tert-Butylgruppe. Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe.
Das Halogenatom umfasst ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
R³ und R⁴ sind jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Darüber hinaus ist es insbesondere bevorzugt, dass jeder von diesen R³ und R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R⁴ ein Wasserstoffatom ist.
In der vorliegenden Erfindung ist vom Standpunkt des Herstellens eines Piperazinsulfonamid-Derivats mit ausgezeichneter pharmakologischer Wirksamkeit eine bevorzugte Kombination von R³ und R⁴ eine Kombination von R³ und R⁴, bei der R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom ist oder eine Kombination von R³ und R⁴, bei der R³ und R⁴ jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugt ist die Zahl der Kohlenstoffatomen der Cycloalkylgruppe 3 bis 6, und die Substituenten an ihrem Phenylring sind drei Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Unter diesen Kombinationen von R³ und R⁴, sind eine Kombination, bei der R³ eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom ist; eine Kombination, bei der R³ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom ist; eine Kombination, bei der R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe sind; eine Kombination, bei der R³ und R⁴ jeweils eine Ethylgruppe sind; und eine Kombination, bei der R³ eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom ist, besonders bevorzugt.
Wie oben beschrieben, ist X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
Wie oben beschrieben, ist Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Alkylengruppe kann eine gerade oder verzweigte Kette sein.
Unter den Halogenalkylsulfonamid-Derivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), sind vom Standpunkt der Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Piperazinsulfonamid-Derivats besonders bevorzugte ein Halogenalkylsulfonamid-Derivat, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist; und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
Repräsentative Beispiele für das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), umfassen 6-Chlorhexansulfonamid, N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid,
N-Methyl-6-chlorhexansulfonamid,
N,N-Dimethyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Ethyl-6-chlorhexansulfonamid,
N,N-Diethyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-n-Propyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Isopropyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-n-Butyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-tert-Butyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-n-Pentyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-n-Hexyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Cyclobutyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Cyclopentyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Cyclohexyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-Cyclopropyl-5-brompentansulfonamid,
N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid,
N-Cyclopropyl-7-bromheptansulfonamid,
N-Cyclopropyl-8-bromoctansulfonamid,
N-Cyclopropyl-6-iodhexansulfonamid,
N-Cyclopropyl-9-chlornonansulfonamid,
N-Cyclopropyl-10-bromdecansulfonamid,
N-Cyclopropyl-11-bromundecansulfonamid,
N-Cyclopropyl-12-bromdodecansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-brommethansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-2-chlorethansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-3-chlorpropansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-4-chlorbutansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-7-chlorheptansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-8-chloroctansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-9-chlornonansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-10-bromdecansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-11-bromundecansulfonamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-12-bromdodecansulfonamid,
N-(3-Hydroxypropyl)-5-chlorpentansulfonamid,
N-(4-Hydroxybutyl)-5-chlorpentansulfonamid,
N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlorhexansulfonamid,
N-(4-Hydroxybutyl)-6-chlorhexansulfonamid,
N,N-Dimethylchlormethansulfonamid,
N,N-Dimethyl-2-chlorethansulfonamid,
N,N-Dimethyl-3-chlorpropansulfonamid,
N,N-Dimethyl-4-chlorbutansulfonamid,
N,N-Dimethyl-5-chlorpentansulfonamid,
N,N-Dimethyl-7-Chlorpeptansulfonamid,
N,N-Dimethyl-8-chloroctansulfonamid,
N,N-Dimethyl-9-chlornonansulfonamid,
N,N-Dimethyl-10-bromdecansulfonamid,
N,N-Dimethyl-11-bromundecansulfonamid,
N,N-Dimethyl-12-bromdodecansulfonamid,
N,N-Diethyl-5-chlorpentansulfonamid,
N,N-Di-n-propyl-5-chlorpentansulfonamid,
N,N-Di-n-butyl-5-chlorpentansulfonamid,
N,N-Di-n-propyl-6-chlorhexansulfonamid,
N,N-Di-n-butyl-6-chlorhexansulfonamid,
N-n-Butyl-N-methyl-5-chlorpentansulfonamid,
N-n-Butyl-N-methyl-6-chlorhexansulfonamid und dergleichen.
In dem Verfahren zur Herstellung des Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), unterscheidet sich ein Verfahren zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats, worin R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom in der allgemeinen Formel (II) sind, von dem zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats, worin R³ und R⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome in der allgemeinen Formel (II) sind.
Das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, worin R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom sind, kann zum Beispiel durch ein Verfahren hergestellt werden, das in The Journal of Organic Chemistry 52, 2162, 1987 oder dergleichen offenbart ist.
Darüber hinaus ist bei den Verfahren zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats, worin R³ und R⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, ein Verfahren zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa):
worin R⁵ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, oder eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt ist; R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; X¹ ein Chloratom oder Bromatom ist und Y dasselbe wie Y in der allgemeinen Formel (II) ist, wobei es sich um eine Verbindung handelt, worin X ein Chloratom oder ein Bromatom in der allgemeinen Formel (II) ist, sich von dem zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats unterscheidet, das durch die allgemeine Formel (IIb) dargestellt ist:
worin R⁵, R⁶ und Y wie oben definiert sind, wobei es sich um eine Verbindung handelt, worin X ein Iodatom in der allgemeinen Formel (II) ist.
Zuerst wird ein Verfahren zum Herstellen eines Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa) beschrieben.
Das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), kann durch Reagieren eines Halogenalkylsulfonylchlorids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV): X¹-Y-SO₂Cl (IV)worin X¹ und Y wie oben definiert sind, mit einem Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V):
worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel erhalten werden.
Als Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV), kann ein Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa): Br-Y-SO₂Cl (IVa)worin Y wie oben definiert ist; und ein Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVb): Cl-Y-SO₂Cl (IVb)worin Y wie oben definiert ist, angeführt werden.
In der allgemeinen Formel (IVa) ist Y vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Das Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa), ist konkret ein Bromalkylsulfonylchlorid.
Repräsentative Beispiele des Halogenalkylsulfonylchlorids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa), umfassen 5-Brompentansulfonylchlorid, 6-Bromhexansulfonylchlorid, 7-Bromheptansulfonylchlorid, 8-Bromoctansulfonylchlorid, 2- Bromhexansulfonylchlorid, 3-Bromhexansulfonylchlorid, 5-Bromhexansulfonylchlorid, Brommethylensulfonylchlorid, 2-Bromethansulfonylclorid, 3-Brompropansulfonylchlorid, 4-Brombutansulfonylchlorid, 9-Bromnonansulfonylchlrod, 10-Bromdecansulfonylchlorid, 11-Bromundecansulfonyl-chlorid und 12-Bromdodecansulfonylchlorid.
Das Verfahren zum Herstellen des Halogenalkylsulfonylchlorids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa) wird ausführlich in einem späteren Abschnitt beschrieben.
Das Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVb), ist konkret ein Chloralkylsulfonylchlorid.
Repräsentative Beispiele für das Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVb) umfassen 5-Chlorpentansulfonylchlorid, 6-Chlorhexansulfonylchlorid, 7-Chlorheptansulfonylchlorid, 8-Chloroctansulfonylchlorid, 2-Chlorhexansulfonylchlorid, 3-Chlorhexansulfonylchlorid, 5-Chlorhexansulfonylchlorid, Chlormethansulfonylchlorid, 2-Chlorethansulfonylchlorid, 3-Chlorpropansulfonylchlorid, 4-Chlorbutansulfonylchlorid, 9-Chlornoxansulfonylchlorid, 10-Chlordecansulfonylchlorid, 11-Clorundecansulfonylchlorid und 12-Chlordodecansulfonylchlorid.
Bei dem Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), ist R⁵ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppe haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; und ist R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, Einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind.
Bei den bevorzugten Aminen, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), handelt es sich vom Standpunkt des Erhaltens eines gewünschten Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), um ein Amin, worin R⁵ ein Wasserstoffatom ist und R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sein kann, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppe haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sein; und ein Amin, worin R⁵ und R⁶ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Zahl der Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe ist besonders bevorzugt 3 bis 6, und die Substituenten am Phenylring sind besonders bevorzugt drei Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte repräsentative Beispiele des Amins, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), sind primäre Amine, wie beispielsweise Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec-Butylamin, tert-Butylamin, n-Pentylamin, Isopentylamin, sec-Pentylamin, Neopentylamin, tert-Pentylamin, n-Hexylamin, Isohexylamin, sec-Hexylamin, Neohexylamin, tert-Hexylamin, Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Hydroxymethylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin, Hydroxybutylamin und Anilin; und sekundäre Amine, wie beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin und Butylmethylamin. Besonders bevorzugt sind Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin, Hydroxybutylamin, Dimethylamin und Diethylamin. Noch weiter bevorzugt sind Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin, Dimethylamin und Diethylamin. Besonders bevorzugt sind Cyclopropylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin, Dimethylamin und Diethylamin.
Wie oben beschrieben, kann das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), durch Reagieren eines Halogenalkylsulfonylchlorids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV), mit einem Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel erhalten werden.
Es ist bevorzugt, dass die Menge an Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), allgemein 2 bis 4 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist, wenn die Reaktion in Abwesenheit einer anorganischen Base durchgeführt wird, und dass die Menge an Amin 1 bis 3 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist, wenn die Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen Base durchgeführt wird.
Genauer genommen unterscheidet sich, wenn die Reaktion in Abwesenheit einer anorganischen Base durchgeführt wird, die Menge an Amin in Übereinstimmung mit den Aminarten. Wenn das Amin eine Hydroxyalkylgruppe besitzt, ist es wünschenswert, dass die Menge an Amin 2 bis 3,3 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist. Wenn das Amin zwei Hydroxyalkylgruppen hat, ist es wünschenswert, dass die Aminmenge 2 bis 4 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist. Darüber hinaus ist es, wenn das Amin keine Hydroxyalkylgruppe aufweist, erwünscht, dass die Aminmenge 2 bis 2,2 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen Base durchgeführt wird, weist die anorganische Base zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen auf. Darunter sind Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt.
Es ist erwünscht, dass die Menge an anorganischer Base vom Standpunkt der ausreichenden Reduktion der Aminmenge nicht weniger als 1 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid ist und dass die Menge an anorganischer Base vom Standpunkt des Vermeidens des Einflusses auf die Hydrolyse höchstens 1,5 mol, vorzugsweise höchstens 1,2 mol beträgt.
Wenn die anorganische Base in der obigen Menge verwendet wird, unterscheidet sich die Aminmenge je nach den Aminarten. Wenn das Amin eine Hydroxyalkylgruppe hat, ist es erwünscht, dass die Aminmenge 1 bis 1,5 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid beträgt. Wenn das Amin zwei Hydroxyalkylgruppen hat, ist es erwünscht, dass die Aminmenge 1 bis 3 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid beträgt. Darüber hinaus ist es, wenn das Amin keine Hydroxyalkylgruppe hat, erwünscht, dass die Aminmenge 1 bis 1,2 mol pro Mol Halogenalkylsulfonylchlorid beträgt.
In der vorliegenden Erfindung gibt es im Verlauf der Reaktion, wenn die Reaktion in Anwesenheit der anorganischen Base, wie oben beschrieben, durchgeführt wird, den Vorteil, dass die Menge an relativ teurem Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), reduziert werden kann. Weiterhin kann, da die anorganische Base verwendet wird, das resultierende Produkt nach dem Beenden der Reaktion leicht von der anorganischen Base getrennt werden. Demgemäß gibt es den Vorteil, dass komplizierte Verfahren nicht notwendig sind, wie in dem Fall, in dem eine organisch Base verwendet wird.
In der vorliegenden Erfindung ist eine organische Base, wie beispielsweise Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, bevorzugt.
Im Verlauf der Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel kann jedes sein, solange die Reaktion nicht behindert wird. Repräsentative Beispiele für das Lösungsmittel umfassen zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, wasserfreie Lösungsmittel davon, Wasser und dergleichen. Unter ihnen kann vom Standpunkt der industriellen Produktivität her Wasser bevorzugt verwendet werden.
Wenn die Reaktion in Abwesenheit der anorganischen Base durchgeführt wird, kann das Halogenalkylsulfonylchlorid mit dem Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), beispielsweise durch tropfenweises Hinzufügen von Halogenalkylsulfonylchlorid unter Rühren zu dem in einem Lösungsmittel aufgelösten Amin oder zu dem Amin ohne Lösungsmittel oder durch tropfenweises Zufügen des Amins unter Rühren und Eiskühlung zu dem in einem Lösungsmittel aufgelösten Halogenalkylsulfonylchlorid oder zu dem Halogenalkylsulfonylchlorid ohne Lösungsmittel reagiert werden. Alternativ kann, wenn die Reaktion in Anwesenheit der anorganischen Base durchgeführt wird, die Reaktion zum Beispiel durch Mischen des Halogenalkylsulfonylchlorids mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden, indem dazu eine anorganische Base unter Eiskühlung zugefügt wird und danach das Amin tropfenweise unter Rühren zugesetzt wird, oder indem dazu die Base unter Eiskühlung zugeben wird und danach dazu das Halogenalkylsulfonylchlorid tropfenweise unter Rühren zugefügt wird.
Die Atmosphäre im Verlauf der Reaktion ist nicht auf spezielle beschränkt und kann Luft oder eine Edelgasatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoffgas, sein. Die Temperatur in dem Reaktionssystem kann gewöhnlich eine Temperatur im Bereich von 0°C bis Siedepunkt des Lösungsmittels betragen.
Das Beenden der Reaktion kann als Punkt betrachtet werden, bei dem die Ausgangsmaterialien durch Beobachten, beispielsweise mit Dünnschichtchromatographie, verschwunden sind.
Nach dem Beenden der Reaktion, wird das resultierende Reaktionsgemisch zum Beispiel mit Wasser, gesättigter Salzlösung oder dergleichen gewaschen, beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt konzentriert. Das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa) kann durch Reinigen des Rohprodukts beispielsweise mittels Silicagel-Säulenchromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden.
Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch, das nach dem Beenden der Reaktion erhalten wird, beispielsweise mit Diethylether, Chloroform, Ethylacetat oder dergleichen extrahiert und danach können dieselben Verfahren wie oben durchgeführt werden.
Als nächstes wird das Verfahren zum Herstellen des Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIb), beschrieben.
Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIb), kann durch Reagieren des Halogenalkylsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), mit Natriumiodid erhalten werden.
Im Verlauf der Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel kann jedes verwendet werden, solange die Reaktion nicht behindert wird. Es kann beispielsweise Methylethylketon, Aceton und dergleichen angeführt werden.
Das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), wird in einem Lösungsmittel aufgelöst und danach Natriumiodid zugegeben.
Es ist erwünscht, dass die Menge an Natriumiodid gewöhnlich 1 bis 3 mol, vorzugsweise ungefähr 2 mol, pro Mol Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), ist.
Nachdem Natriumiodid zugefügt und darin aufgelöst wurde, wird die resultierende Lösung auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt.
Die Heizdauer ist nicht auf spezielle begrenzt, und ein Erwärmen kann erfolgen, bis die Reaktion beendet ist.
Das Beenden der Reaktion kann als Punkt betrachtet werden, bei dem die Ausgangsmaterialien verschwunden sind, wenn sie beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet werden.
Nach dem Beenden der Reaktion wird das resultierende Reaktionsgemisch zum Beispiel mit Wasser, gesättigter Salzlösung und dergleichen gewaschen, zum Beispiel über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen getrocknet und danach im Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIb), kann durch Reinigen des Rohprodukts beispielsweise mittels Silicagel-Säulenchromatographie, Umkristallisierung oder dergleichen erhalten werden.
Als nächstes wird das Verfahren zum Herstellen des Halogenalkylsulfonylchlorids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa), beschrieben.
Das Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa), kann durch Reagieren eines Natriumbromalkylsulfonats, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI): Br-Y-SO₃Na (VI)worin Y wie oben definiert ist, mit einem Chlorierungsmittel erhalten werden.
Beispiele für das Natriumbromalkylsulfonat, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI), umfassen Natrium-5-brompentansulfonat, Natrium-6-bromhexansulfonat, Natrium-7-bromheptansulfonat, Natrium-8-Bromoctansulfonat, Natrium-2-Bromhexansulfonat, Natrium-3-bromhexansulfonat, Natrium-5-bromhexansulfonat, Natriumbrommethansulfonat, Natrium-2-bromethansulfonat, Natrium-3-brompropansulfonat, Natrium-4-brombutansulfonat, Natrium-9-bromhonansulfonat, Natrium-10-bromdecansulfonat, Natrium-11-bromundecansulfonat und Natrium-12-bromdodecansulfonat.
Das Natriumbromalkylsulfonat, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI), kann durch bekannte Verfahren erhalten werden (Org. Synth., Coll., Bd. II, 558; WO95/19345 Broschüre).
Als Chlorierungsmittel, das im Verlauf der Reaktion verwendet wird, kann zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Chlorsulfonsäure, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid und dergleichen genannt werden.
Wenn das Natriumbromalkylsulfonat, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI), mit dem Chlorierungsmittel reagiert wird, kann ein Katalysator verwendet werden.
Als Katalysator kann zum Beispiel Dimethylformamid oder dergleichen verwendet werden.
Im Verlauf der Reaktion kann die Lösung auf Raumtemperatur bis 150°C oder so erwärmt werden. Die Erwärmungszeit ist nicht auf bestimmte beschränkt und kann einen Zeitraum umfassen, bis zu dem die Reaktion beendet ist.
Nach dem Beenden der Reaktion wird die resultierende Reaktionslösung zum Beispiel mit Wasser, gesättigter Salzlösung und dergleichen gewaschen, zum Beispiel über Calciumchlorid oder dergleichen getrocknet und danach im Vakuum konzentriert, um das Halogenalkylsulfonylchlorid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IVa), zu ergeben.
Wie oben beschrieben kann das Piperazinsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), durch Reagieren des Piperazinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), mit dem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), in Anwesenheit einer organischen Base und in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten werden.
In der vorliegenden Erfindung liegt eines der Merkmale der vorliegenden Erfindung darin, dass das Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), mit dem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), reagieren gelassen wird, wenn die organische Base ohne Lösungsmittel verwendet wird. Das gewünschte Piperazinsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (III) kann in einer überraschenderweise bemerkenswert kurzen Reaktionszeit und mit hoher Ausbeute im Vergleich zu dem Fall, in dem ein Lösungsmittel verwendet wird, hergestellt werden. Obwohl einige der organischen Basen selbst gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren, bedeutet in der vorliegenden Erfindung der Begriff "in Abwesenheit eines Lösungsmittel", der in der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist, dass ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, das in einem allgemeinen Sinn verwendet wurde, nicht getrennt von der organische Base verwendet wird.
Die organische Base umfasst 2,4,6-Trimethylpyridin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, und N-Ethylmorpholin. Diese organischen Basen können als solche oder im Gemisch mit zwei oder mehr Arten verwendet werden. Unter diesen organischen Basen sind N-Ethyldiisopropylamin und Triethylamin bevorzugt.
Die Menge an organischer Base ist vorzugsweise mindestens 1 mol pro Mol Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), um das gewünschte Produkt in einer kurzen Zeit und mit hoher Ausbeute zu erhalten.
Es ist erwünscht, dass die Menge an Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 1,2 mol, pro Mol Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), ist.
Die Reaktion kann zum Beispiel dadurch durchgeführt werden, dass das Piperazinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), und das Halogenalkylsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), in Anwesenheit der organischen Base unter Rückfluss erhitzt wird.
Die Atmosphäre im Verlauf der Reaktion ist nicht auf die bestimmte beschränkt, und es kann sich dabei um Luft oder eine Edelgasatmosphäre, zum Beispiel Stickstoffgas, handeln. Die Temperatur in dem Reaktionssystem kann gewöhnlich in dem Bereich von Raumtemperatur bis zu einem Siedepunkt der verwendeten organischen Base oder so liegen. Die Reaktionszeit ist unterschiedlich, je nach den Reaktionsbedingungen, und es ist erwünscht, dass die Reaktionszeit gewöhnlich 0,5 bis 8,0 Stunden oder so, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden, beträgt, so dass die Reaktionszeit im Vergleich zu dem Fall, in dem das Lösungsmittel wie oben beschrieben verwendet wird, bemerkenswert verkürzt werden kann.
Das Beenden der Reaktion kann als ein Punkt betrachtet werden, bei dem die Ausgangsmaterialien verschwunden sind, wenn sie zum Beispiel mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet werden.
Nach dem Beenden der Reaktion kann ein Rohprodukt zum Beispiel durch Konzentrieren des resultierenden Reaktionsgemischs im Vakuum, Zugeben von Wasser zu dem Konzentrat, Extrahieren des Gemischs mit Chloroform, Waschen der Chloroformschicht mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und nachfolgendem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhalten werden. Das Piperazinsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):
worin R¹, R², R³, R⁴ und Y wie oben definiert sind, kann durch Reinigen des Rohprodukts zum Beispiel mittels Silicagel-Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergleichen erhalten werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann das Piperazinsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), kommerziell vorteilhaft in einer kurzen Zeitdauer und mit hoher Ausbeute erhalten werden.
Da einige der Piperazinsulfonamid-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, existiert sein optisches Isomer darin. Die vorliegende Erfindung umfasst diese sterischen Isomeren und Gemische davon.
Darüber hinaus kann das Piperazinsulfonamid-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), weiter mit einem herkömmlichen Verfahren zu einem Salz gebildet werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen die Säureadditionssalze und Alkaliadditionssalze. Das Säureadditionssalz umfasst zum Beispiel anorganische saure Salze, wie beispielsweise Salzsäuresalze, Hydrobromsäuresalze, Hydroiodsäuresalze, Schwefelsäuresalze, Salpetersäuresalze und Phosphorsäuresalze; und organische Säuresalze, wie beispielsweise Essigssäuresalze, Oxalsäuresalze, Maleinsäuresalze, Fumarsäuresalze, Milchsäuresalze, Äpfelsäuresalze, Zitronensäuresalze, Weinsäuresalze, Methansulfonsäuresalze, Ethansulfonsäuresalze und Benzolsulfonsäuresalze. Das Alkaliadditionssalz umfasst zum Beispiel Salze von Alkalimetall oder Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Natrium, Kalium und Calcium, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen, wie beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Ethanolamin und Piperazin.
Als nächstes wird die vorliegende Erfindung detaillierter auf der Grundlage der Arbeitsbeispiele beschrieben, wobei nicht beabsichtigt ist, den Umfang der vorliegenden Erfindung nur auf diese Beispiele zu beschränken.
Herstellungsbeispiel 1 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid]
1 M wässriges Natriumhydroxid (3,0 ml, 3,0 mM) wurde zu einem flüssigen Gemisch aus 6-Chlorhexansulfonylchlorid (657 mg, 3, 0 mM), das mit Bezug auf die Literatur von Bull. Soc. Chim. Belges., 74, 21 (1965) und J. Org. Chem., 52, 2162 (1987) synthetisiert wurde, und Wasser (9 ml) unter Eiskühlung gegeben. Cyclopropylamin (206 mg, 3,6 mM) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Danach wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt.
Das Gemisch wurde mit Diethylether (30 ml) verdünnt und eine organische Schicht wurde gesammelt. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (588 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion, die aus Chloroform als farblose Kristalle eluiert worden war, erhalten.

(1) Schmelzpunkt: 38°–39°C (Diethylether)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3267 (NH), 1317, 1135 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₉H₁₈ClNO₂S) EI: m/z 239 (M⁺)
(4) EI-HRMS (C₉H₁₈ClNO₂S) berechnet: 239,0745, gefunden: 239,0746
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,64–0,78 (4H, m, CHCH ₂ × 2), 1,43–1,58 (4H, m, ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,72–1,89 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,54–2,61 (1H, m, CH), 3,06–3,11 (2H, m, SCH₂), 3,55 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 4,79 (1H, brs, NH)
(6) Elementaranalyse (C₉H₁₈ClNO₂S) berechnet: C, 45,08; H, 7,57; N, 5,84 gefunden: C, 44,82; H, 7,50; N, 5,88

Herstellungsbeispiel 2 [Herstellung von 6-Bromhexansulfonylchlorid]
Thionylchlorid (10,3 ml, 140,4 mM) und N,N-Dimethylformamid (ein Tropfen) wurden zu Natrium-6-bromhexansulfonat (5,00 g, 18,7 mM), hergestellt durch ein in Org. Synth., Coll, Bd. II, 558 oder WO95/19345 Broschüre beschriebenes Verfahren, zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Benzol (50 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Wasser (15 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und danach über Calciumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Rohes 6-Bromhexansulfonylchlorid (1,61 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde als blassgelbes öliges Produkt erhalten.

(1) IR vmax (rein[neat]) cm^–1: 1360, 1160 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₆H₁₂BrClO₂S) EI: m/z 263 (M⁺ + 1), CI: m/z 263 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₆H₁₂BrClO₂S + H⁺) berechnet: 262,9508, gefunden: 262,9509
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1, 56 (4H, m, CH₂× 2), 1,92, (2H, m, BrCH₂CH ₂), 2,09 (2H, m, SCH₂CH ₂), 3,43 (2H, t J = 6,6 Hz, BrCH₂), 3,69 (2H, t, J = 7,8 Hz, SCH₂)

Herstellungsbeispiel 3 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid]
6-Bromhexansulfonylchlorid (1,78 g, 6,78 mM), erhalten in Herstellungsbeispiel 2, wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diethylether (10 ml) und Cyclopropylamin (774 mg, 13,56 mM) unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Danach wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser (10 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N-Cyclopropxyl-6-bromhexansulfonamid (1,52 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion erhalten, die aus einer gemischten Lösung von Ethylacetat-n-Hexan [(1 : 4)–(1 : 3)] als farbloses wachsartiges Produkt eluiert wurde.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3250 (NH), 1310, 1140 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₉H₁₈BrNO₂S) EI: m/z 283 (M⁺)
(3) EI-HRMS (C₉H₁₈BrNO₂S) berechnet: 283,0240, gefunden: 283,0246
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,65–0,79 (4H, m, CHCH₂× 2), 1,51, (4H, m, BrC₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,75–1,94 (4H, m BrCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,56– 2,62 (1H, m, CH), 3,07–3,12 (2H, m, SCH₂), 3,43 (2H, t, J = 6,7 Hz, BrCH₂), 4,66 (1H, brs; NH)

Herstellungsbeispiel 4 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid]
Eine Diethyletherlösung (15 ml) von 6-Chlorhexansulfonylchlorid (3,29 g, 15 mM) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Diethylether (15 ml) und Ethanolamin (2,02 g, 33 mM) unter Eiskühlung zugegeben. Danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lange gerührt. Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (50 ml). Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und aus einer gemischten Lösung von Chloroform-Methanol (20 : 1) eluiert. Ein Nebenprodukt [N,O-bis-(6-Chlorhexansulfonyl)-ethanolamin] (0,35 g) wurde von einer ersten eluierten Fraktion erhalten und N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid (3,05 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer zweiten eluierten Fraktion als farbloses öliges Produkt erhalten.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3492 (OH), 3293 (NH), 1318, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₈H₁₈ClNO₃S) EI: m/z 244 (M⁺ + 1), CI: m/z 244 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₈H₁₈ClNO₃S + H⁺) berechnet: 244,0773, gefunden: 244,0781
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,42–1,61 (4H, m, ClC₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,81 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,38 (1H, t J = 5,1 Hz, OH) 3,05– 3,10 (2H, m, SCH₂), 3,28 (2H, q, J = 5,2 Hz, NCH₂), 3,55 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 3,78 (2H, q, J = 5,1 Hz, OCH₂), 4,96 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH)

Herstellungsbeispiel 5 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Chlorpentansulfonylchlorid (3,08 g, 15 mM) anstelle von 6-Chlorhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 4 verwendet wurde, um ein Nebenprodukt [N,O-bis-(5-Chlorpentansulfonyl)-ethanolamin] (0,55 g) von einer ersten eluierten Fraktion und N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid (2,61 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften von einer ersten eluierten Fraktion als farbloses öliges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3494 (OH), 3295 (NH), 1318, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₇H₁₆ClNO₃S) EI: m/z 230 (M⁺ + 1) CI : m/z 230 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₇H₁₆BrCLNO₃S + H⁺) berechnet: 230,0617, gefunden: 230,0615
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54–1,68 (2H, m, ClCH₂CH₂CH ₂), 1,79– 1,93 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,36 (1H, brs, OH), 3,09 (2H, t, J = 8,0 Hz, SCH₂), 3,29 (2H, q, J = 4,9 Hz, NCH₂), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 3,78 (2H, brd, J = 4,5 Hz, OCH₂), 4,97 (1H, m, NH)

Herstellungsbeispiel 6 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-12-bromdodecansulfonamid]
Ethanolamin (0,67 g, 11 mM) wurde mit 12-Bromdodecansulfonylchlorid (1,74 g, 5 mM) auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 reagiert, um N-(2-Hydroxyethyl)-12-bromdodecansulfonamid (1,37 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Kristalle zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 62°–63°C
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3537 (OH), 3298 (NH), 1322, 1127 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₁₄H₃₀BrO₃S) EI: m/z 371 (M⁺) CI : m/z 372 (M⁺ + 1)
(4) EI-HRMS (C₁₄H₃₀BrNO₃S + H⁺) berechnet: 372,1207, gefunden: 372,1200
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,26–1,51 (16H, m, BrCH₂CH₂(CH ₂)₈CH₂CH₂S), 1,76–1,93 (4H, m, BrCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,05–2,13 (1H, m, OH), 3,04–3,09 (2H, m, SCH₂), 3,29 (2H, q J = 4,9 Hz, NCH₂), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz, BrCH₂), 3,79 (2H, q, J = 5,0 Hz, OCH₂), 4,71–4,79 (1H, m, NH)

Herstellungsbeispiel 7 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlorhexansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass n-Propanolamin (2,48 g, 33 mM) anstelle von Ethanolamin im Herstellungsbeispiel 4 verwendet wurde, um ein Nebenprodukt [N,O-bis-(6-Chlorhexansulfonyl)-propanolamin] (0,85 g) von einer ersten eluierten Fraktion und N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlorhexansulfonamid (2,86 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften von einer zweiten eluierten Fraktion als farbloses wachsartiges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3447 (OH), 3244 (NH), 1330, 1136 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₉H₂₀ClNO₃S) EI: m/z 258 (M⁺ + 1) CI : m/z 258 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₉H₂₀ClNO₃S + H⁺) berechnet: 258,0929, gefunden: 258,0936
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,44–1,56 (4H, m, ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,74–1,89 (6H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂, NHCH₂CH ₂), 1,98 (1H, t, J = 5,1 Hz, OH), 3,02–3,07 (2H, m, SCH₂), 3,30 (2H, q, J = 6,2 Hz, NCH₂), 3,56 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 3,82 (2H, q, J = 5,1 Hz, OCH₂), 4,79 (1H, t, J = 6,2 Hz, NH)

Herstellungsbeispiel 8 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-5-chlorpentansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Chlorpentansulfonylchlorid (3,08 g, 15 mM) anstelle von 6-Chlorhexansulfonylchlorid und n-Propanolamin (2,48 g, 33 mM) anstelle von Ethanolamin im Herstellungsbeispiel 4 verwendet wurde, um ein Nebenprodukt [N,O-bis-(5-Chlorpentansulfonyl)-propanolamin] (0,64 g) von einer ersten eluierten Fraktion und N-(3-Hydroxypropyl)-5-chlorpentansulfonamid (2,76 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften von einer zweiten eluierten Fraktion als farbloses wachsartiges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3500–3200 (OH, NH), 1321, 1135 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₈H₁₈ClNO₃S) EI: m/z 244 (M⁺ + 1) CI: m/z 244 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₈H₁₈ClNO₃S + H⁺) berechnet: 244,0773, gefunden: 244,0777
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54–1,67 (2H, m, ClCH₂CH₂CH ₂), 1,78– 1,91 (6H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂, NCH₂CH ₂), 2,01 (1H, m, OH), 3,05 (2H, t, J = 8,0 Hz, SCH₂), 3,30 (2H, q, J = 6,2 Hz, NCH₂), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz, ClCH₂), 3,82 (2H, brd, J = 4,9 Hz, OCH₂), 4,84 (1H, m, NH)

Herstellungsbeispiel 9 [Herstellung von N,N-Dimethyl-6-chlorhexansulfonamid]
6-Chlorhexansulfonylchlorid (6,57 g, 30 mM) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diethylether (60 ml) und einer 12%igen Acetonitrillösung von Dimethylamin (24,8 g, 66 mM) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Danach wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Danach wurde das Konzentrat mit Diethylether (60 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Wasser (10 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N,N-Dimethyl-6-chlorhexansulfonamid (6,59 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion erhalten, die aus einer gemischten Lösung von Ethylacetat-n-Hexan (1 : 4) als blassgelbes öliges Produkt eluiert wurde.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1335, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₈H₁₈ClNO₂S) EI: m/z 228 (M⁺ + 1) CI: m/z 228 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₈H₁₈ClNO₂S + H⁺) berechnet: 228,0824, gefunden: 228,0824
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41–1,60 (4H, m, ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,71–1,88 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,87 (6H, s, CH₃× 2), 2,89–2,94 (2H, m, SCH₂), 3,54 (2H, 5 J = 6,6 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 10 [Herstellung von N,N-Dimethyl-5-chlor entansulfonamid]
Eine 50%ige wässrige Lösung von Dimethylamin (5,95 g, 66 mM) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diethylether (60 ml) und 5-Clorpentansulfonylchlorid (6,15 g, 30 mM) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Danach wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde zweimal mit Wasser (10 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N,N-Dimethyl-5-chlorpentansulfonamid (6,10 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion erhalten, die aus einer gemischten Lösung von Ethylacetat-n-Hexan (1 : 4) als blassgelbes öliges Produkt eluiert war.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1334, 1145 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₇H₁₆ClNO₂S) EI: m/z 214 (M⁺ + 1) CI: m/z 214 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₇H₁₆ClNO₂S + H⁺) berechnet: 214,0667 gefunden: 214,0658
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,59–1,67 (2H, m, ClCH₂CH₂CH ₂), 1,80– 1,93 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,90 (6H, s, CH₃ × 2), 2,91– 2,97 (2H, m, SCH₂), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 11 [Herstellung von N,N-Diethyl-6-chlorhexansulfonamid]
6-Chlorhexansulfonylchlorid (6,57 g, 30 mM) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diethylether (60 ml) und Diethylamin (4,83 g, 66 mM) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Danach wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser (10 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N,N-Diethyl-6-chlorhexansulfonamid (7,12 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion erhalten, die aus einer gemischten Lösung von Ethylacetat-n-Hexan (1: 4) als blassgelbes öliges Produkt eluiert wurde.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1329, 1140 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₁₀H₂₂ClNO₂S) EI: m/z 255 (M⁺)
(3) EI-HRMS (C₁₀H₂₂ClNO₂S) berechnet: 255,1059, gefunden: 255,1064
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH₃× 2), 1,39– 1,55 (4H, m, ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,73–1,87 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,89–2,95 (2H, m, SCH₂), 3,30 (4H, q, J = 7,1 Hz, CH₃CH ₂ × 2), 3,54 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 12 [Herstellung von N,N-Diethyl-5-chlorpentansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 11 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Chlorpentansulfonylchlorid (6,15 g, 30 mM) anstelle von 6-Chlorhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 11 verwendet wurde, um N,N-Diethyl-5-chlorpentansulfonamid (6,78 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1329, 1140 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₉H₂₀ClNO₂S) EI: m/z 242 (M⁺ + 1) CI: m/z 242 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₉H₂₀ClNO₂S + H⁺) berechnet: 242,0980, gefunden: 242,0976
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH₃× 2), 1,58– 1,62 (2H, m, ClCH₂CH₂CH ₂) 1,80–1,88 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,91–2,96 (2H, m, SCH₂), 3,31 (4H, q, J = 7,1 Hz, CH₃CH ₂ × 2), 3,56 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 13 [Herstellung von N-n-Butyl-N-methyl-6-chlorhexansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 11 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-Methyl-n-butylamin (5,75 g, 66 mM) anstelle von Diethylamin im Herstellungsbeispiel 11 verwendet wurde, um N-n-Butyl-N-methyl-6-chlorhexansulfonamid (7,56 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1333, 1142 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₁₁H₂₄ClNO₂S) EI: m/z 270 (M⁺ + 1) CI: m/z 270 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₁₁H₂₄ClNO₂S + H⁺) berechnet: 270,1293, gefunden: 270,1281
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH ₃CH₂), 1,33– 1,41 (2H, m, CH₃CH ₂), 1,47–1,61 (6H, m ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂, NCH₂CH ₂), 1,79–1,86 (4H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂), 2,87 (3H, s, NCH₃), 2,90–2,95 (2H, m, SCH₂), 3,18 (2H, t, J = 7,4 Hz, NCH₂), 3,55 (2H, t, J = 6,6 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 14 [Herstellung von N-n-Butyl-N-methyl-5-chlorpentansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 11 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-Methyl-n-butylamin (5,75 g, 66 mM) anstelle von Diethylamin und 5-Chlorpentansulfonylchlorid (6,15 g, 30 mM) anstelle von 6-Chlorhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 11 verwendet wurde, um N-n-Butyl-N-methyl-5-chlorpentansulfonamid (7,12 g) mit denselben physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1333, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₁₀H₂₂ClNO₂S) EI: m/z 256 (M⁺ + 1) CI: m/z 256 (M⁺ + 1)
(3) EI-HRMS (C₁₀H₂₂ClNO₂S + H⁺) berechnet: 256,1137, gefunden: 256,1137
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH ₃CH₂), 1,33– 1,41 (2H, m, CH₃CH ₂), 1,54–1,63 (4H, m, ClCH₂CH₂CH ₂, NCH₂CH ₂), 1,79–1,88 (4H, m, ClCHCH ₂, SCH₂CH ₂), 2,87 (3H, s, NCH₃), 2,88– 2,96 (2H, m, SCH₂), 3,18 (2H, t, J = 7,4 Hz, NCH₂), 3,56 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂)

Herstellungsbeispiel 15 [Herstellung von (3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·Hydrochlorid]
Gemäß dem im Bull. Soc. Chim. France, 352–359 (1959) beschriebenen Verfahren wurden 3-Chlorbenzophenon (43,33 g, 0,2 M) und Ammoniumformiat (63,06 g, 1,0 M) 3 Stunden lang in Nitrobenzol (250 ml) unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen des unter Rückfluss erhitzten Gemischs auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert. Eine 15%ige HCl-Ethanol-Lösung (420 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert. Danach wurde Diethylether zugegeben, und das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt. Anschließend wurde (3-Chlorphenyl)-phenylmethyl-amin·Hydrochlorid (21,86 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften aus Wasser als farblose Nadeln umkristallisiert.

(1 Schmelzpunkt: 263°–265°C
(2) Elementaranalyse (wie C₁₃H₁₂ClN·HCl) berechnet: C, 61,43; H, 5,15; N, 5,51 gefunden: C, 61,36; H, 5,03; N, 5,50

Herstellungsbeispiel 16 [Herstellung von (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin]
(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (9,42 g, 43,3 mM) und (+)-Weinsäure (6,50 g, 43,3 mM) wurden in Wasser (40 ml) unter Erwärmen aufgelöst. Danach wurden die abgeschiedenen Rohkristalle, die dadurch erhalten wurden, dass die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, durch Filtration gesammelt. Die resultierenden Kristalle wurden durch wiederholte Umkristallisierung aus Wasser gereinigt, um (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(+)-Tartrat (4,28 g) zu ergeben. Um die optische Reinheit von (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(+)-Tartrat zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[HPLC-Analysebedingungen]

Säule: ULTRON ES-OVM, 4,6 mm × 150 mm (5 μm)
Mobile Phase: Acetonitril : Phosphatpuffer (pH 7,0) = 12,5 : 87,5
Strömungsrate: 1,0 ml/min.
Detektion: bei UV 254 nm
Verweilzeit [(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·Hydrochlorid
(Racemat)]: 12,1 min. [50%, (–)-Form] 13,4 min. [50%, (+)-Form]
Bereich (subject): 12,2 min. (1,1%), 13,4 min (98,9%)

Aus den obigen Ergebnissen wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(+)-Tartrat, das in Herstellungsbeispiel 16 erhalten wurde, 97,8%ee betrug.
Als nächstes wurde (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(+)-Tartrat (4,28 g) in Chloroform (40 ml) suspendiert und 28%iges wässriges Ammoniak zugesetzt, um das Gemisch zu neutralisieren. Danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt, um (+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (2,45 g) als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben.

(1) [α]_D ²⁶ + 19,2° (c = 5,0, Ethanol)

Herstellungsbeispiel 17 [Herstellung von (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin]
(+)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (2,45 g, 11,27 mM) und N,N-Bis(-2-chlorethyl)-4-methylbenzolsulfonamid (3,67 g, 12,39 mM) wurden 4 Stunden lang in N-Ethyldiisopropylamin (15 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Rohprodukt, das durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhalten wurde, mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform], um (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin (4,82 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Prismen zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 217°–218°C (Aceton)
(2) Elementaranalyse (wie C₂₄H₂₅ClN₂O₂S) berechnet: C, 65,36, H, 5,72; N, 6,35 gefunden: C, 65,34; H, 5,85; N, 6,27
(3) [α]_D ²⁷ + 26,4° (c = 3,0, Chloroform)

Herstellungsbeispiel 18 [Herstellung von (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin]
(+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin (4,62 g, 10,48 mM) wurde in 30%iger Hydrobromsäure-Essigsäure-Lösung (20 ml) in Anwesenheit einer 4-Hydroxybenzoesäure (5,06 g, 36,66 mM) bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. 28%iges wässriges Ammoniak wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Rohprodukt, das durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhalten wurde, mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: eine gemischte Lösung von Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (+)-1-[(3-Chlorophenyl)-phenylmethyl]-piperazin (2,67 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu ergeben.

(1) Massenspektroskopie (C₁₇H₁₉ClN₂) EI: m/z 286 (M⁺)
(2) EI-HRMS (C₁₇H₁₉ClN₂) berechnet: 286,1236, gefunden: 286,1235
(3) [α]_D ²⁷ + 18,3° (c = 2,145, Methanol)

Als nächstes wurde, um die optische Reinheit von (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin zu bestimmen, eine HPLC-Analyse durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[HPLC-Analysebedingungen]

Säule: ULTRON ES-OVM, 4,6 mm × 150 mm (5 μm)
Mobile Phase: Acetonitril : Acetatpuffer (pH 5,1) = 1 : 9
Fleißgeschwindigkeit: 1,2 ml/min.
Detektion: bei UV 254 nm [1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin
(Racemat)]: 6,7 min. [50%, (+)-Form] 7,9 min. [50%, (–)-Form]
Bereich: 5,8 min. (98,7%), 8,0 min. (1,3%)

Aus den obigen Ergebnissen wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin, das im Herstellungsbeispiel 18 erhalten wurde, 97,4%ee betrug.
Herstellungsbeispiel 19 [Herstellung von (–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin]
(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (9,25 g, 42,5 mM) und (–)-Weinsäure (7,02 g, 46,7 mM) wurden in Wasser (40 ml) unter Erwärmen gelöst. Danach wurden die gefällten Rohkristalle, die dadurch erhalten wurden, dass die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, mittels Filtration gesammelt. Die resultierenden Kristalle wurden durch wiederholte Umkristallisierung aus Wasser gereinigt, um (–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(–)-Tartrat (4,58 g) zu ergeben.
Um die optische Reinheit von (–)-(3-Chlorphenyl)--phenylmethylamin·(–)-Tartrat zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse gemäß dem Verfahren im Herstellungsbeispiel 16 durchgeführt. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(–)-Tartrat 97,6%ee betrug.
Als nächstes wurde (–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin·(–)-Tartrat (4,50 g) in Chloroform (40 ml) suspendiert. 28%iges wässriges Ammoniak wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um das Gemisch zu neutralisieren. Danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt, um (–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (2,63 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben.

(1) [α]_D ²⁶ – 19,2° (c = 5,0, Ethanol)

Herstellungsbeispiel 20 [Herstellung von (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4-[4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin]
(–)-(3-Chlorphenyl)-phenylmethylamin (2,63 g, 12,1 mM) und N,N-Bis-(2-chlorethyl)-4-methylbenzolsulfonamid (3,94 g, 13,3 mM) wurden 4 Stunden lang in N-Ethyldiisopropylamin (15 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Rohprodukt, das durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhalten worden war, mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform], um (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4-[4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin (5,20 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Prismen zu erhalten.

(1) Schmelzpunkt: 215°–217° (Aceton)
(2) Elementaranalyse (wie C₂₄H₂₅ClN₂O₂S) berechnet: C, 65,36; H, 5,72; N, 6,35 gefunden: C, 65,23; H, 5,62; N, 6,34
(3) [α]_D ²⁷ – 25,6° (c = 3, 0, Chloroform)

Herstellungsbeispiel 21 [Herstellung von (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin]
(–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-piperazin (5,00 g, 11,3 mM) wurde in 30%iger Hydrobromsäure-Essigsäure-Lösung (20 ml) in Anwesenheit von 4-Hydroxybenzoesäure (5,48 g, 39,7 mM) bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. 28%iges wässriges Ammoniak wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Rohprodukt, das durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhalten worden war, durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: eine gemischte Lösung von Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (2,60 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu ergeben.

(1) Massenspektroskopie (C₁₇H₁₉ClN₂) EI: m/z 286 (M⁺)
(2) EI-HRMS (C₁₇H₁₉ClN₂) berechnet: 286,1236, gefunden: 286,1239
(3) [α]_D ²⁷ – 18,3° (c = 2,145, Methanol)

Um die optische Reinheit des resultierenden (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazins zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse gemäß dem Verfahren im Herstellungsbeispiel 18 durchgeführt. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin 97,6%ee betrug.
Herstellungsbeispiel 22 [Herstellung von N-(4-Hydroxybutyl)-6-chlorhexansulfonamid]
Eine Lösung von Ethylacetat (15 ml) und 6-Chlorhexansulfonylchlorid (3,29 g, 15 mM) wurde tropfenweise zu einer Suspension aus Ethylacetat (15 ml) von 4-Amino-1-butanol (294 g, 33 mM) unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. N-(4-Hydroxybutyl)-6-chlorhexansulfonamid (2,4 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften wurde von einer Fraktion erhalten, die aus einer gemischten Lösung von Chloroform-Methanol (20 : 1) als farblose Kristalle eluiert wurde.

(1) Schmelzpunkt: 61°–62°C (Ethylacetat)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3412 (OH), 3276 (NH), 1332, 1133 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₁₀H₂₂ClNO₃S) EI: m/z 272 (M¹ + 1), CI: m/z 272 (M¹ + 1)
(4) EI-HRMS (C₁₀H₂₂ClNO₃ + H⁺) berechnet: 272,1086, gefunden 272,1086
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,42–1,57 (4H, ClCH₂CH₂CH ₂CH ₂), 1,61– 1,89 (9H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂, NHCH₂CH ₂CH ₂, OH), 3,00–3,05 (2H, m, SCH₂); 3,17 (2H, q, J = 6,2 Hz, NCH₂ × 2, 3,55 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 3,70 (2H, brs, OCH₂), 4,77 (1H, brs, NH)
(6) Elementaranalyse (C₁₀H₂₂ClNO₃S) berechnet: C, 44,19; H, 8,16; N, 5,15 gefunden: C, 44,22; H, 8,12; N, 4,99

Herstellungsbeispiel 23 [Herstellung von N-(4-Hydroxybut 1)-5-chlorpentansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 22 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Chlorpentansulfonylchlorid (3,08 g, 15 mM) anstelle von 6-Chlorhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 22 verwendet wurde, um eine gewünschte Verbindung (2,19 g) als farblose Kristalle zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 74°–75°C (Ethylacetat)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3400 (OH), 3275 (NH), 1333, 1130 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₉H₂₀ClNO₃S) EI: m/z 258 (M⁺ + 1), CI: m/z 258 (M⁺ + 1)
(4) EI-HRMS (C₉H₂₀ClNO₃+ H⁺) berechnet: 258,0929, gefunden 258,0929
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54–1,76 (6H, m, ClCH₂CH₂CH ₂, NHCH₂CH ₂CH ₂), 1,79–1,91 (5H, m, ClCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂, OH), 3,04 (2H, t, J = 8,0 Hz, SCH₂); 3,17 (2H, q, J = 6,2 Hz, NCH₂), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz, ClCH₂), 3,70 (2H, brs, OCH₂), 4,79 (1H, m, NH)
(6) Elementaranalyse (C₉H₂₀ClNO₃S) berechnet: C, 41,93; H, 7,82; N, 5,43 gefunden: C, 41,89; H, 7,56; N, 5,22

Herstellungsbeispiel 24 [Herstellung von N-Cyclopropyl-10-bromdecansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 10-Bromdecansulfonylchlorid (950 mg, 1,41 mM) anstelle von 6-Bromhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 3 und Cyclopropylamin (177 mg, 3,10 mM) verwendet wurde, um N-Cyclopropyl-10-bromdecansulfonamid (467 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Kristalle zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 57°–60°C (Chloroform-n-Hexan)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3273 (NH), 1317, 1135 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₁₃H₂₆BrNO₂S) EI: m/z 340 (M⁺ + 1), CI: m/z 340 (M⁺ + 1)
(4) EI-HRMS (C₁₃H₂₆BrNO₂S + H⁺) berechnet: 340,0945, gefunden 340,0938
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,67–0,79 (4H, m, CHCH ₂ × 2), 1,32–1,48 (12H, m, CH₂ x 6), 1,79–1,93 (4H, m, BrCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂); 2,56– 2,62 (1H, m, CH), 3,06–3,11 (2H, m, SCH₂), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz, BrCH₂), 4,60 (1H, brs, NH)
(6) Elementaranalyse (C₁₃H₂₆ClNO₂S) berechnet: C, 45,88; H, 7,70; N, 4,12 gefunden: C, 46,03; H, 7,59; N, 4,27

Herstellungsbeispiel 25 [Herstellung von N-Cyclopropyl-11-bromundecansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 11-Bromundecansulfonylchlorid (2,29 g, 6,85 mM) anstelle von 6-Bromhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 3 und Cyclopropylamin (860 mg, 15,1 mM) verwendet wurde, um N-Cyclopropyl-11-bromundecansulfonamid (2,33 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Kristalle zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 71°–73°C (Chloroform-n-Hexan)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3274 (NH), 1317, 1135 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₁₄H₂₈BrNO₂S) EI: m/z 354 (M⁺ + 1), CI: m/z 354 (M⁺ + 1)
(4) EI-HRMS (C₁₄H₂₈BrNO₂S + H⁺) berechnet: 354,1101, gefunden 354,1092
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,65–0,79 (4H, m, CHCH ₂ × 2), 1,31–1,48 (14H, m, CH₂ x 7), 1,74–1,92 (4H, m, BrCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂); 2,57– 2,62 (1H, m, CH), 3,06–3,11 (2H, m, SCH₂), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz, BrCH₂), 4,61 (1H, brs, NH)

Herstellungsbeispiel 26 [Herstellung von N-Cyclopropyl-12-bromdodecansulfonamid]
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 12-Bromdodecansulfonylchlorid (2,92 g, 8,4 mM) anstelle von 6-Bromhexansulfonylchlorid im Herstellungsbeispiel 3 und Cyclopropylamin (1,08 g, 18,5 mM) verwendet wurde, um N-Cyclopropyl-12-bromdodecansulfonamid (2,99 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Kristalle zu ergeben.

(1) Schmelzpunkt: 71°–73°C (n-Hexan)
(2) IR vmax (KBr) cm^–1: 3274 (NH), 1318, 1135 (SO₂)
(3) Massenspektroskopie (C₁₅H₃₀BrNO₂S) EI: m/z 368 (M⁺ + 1), CI: m/z 368 (M⁺ + 1)
(4) EI-HRMS (C₁₅H₃₀BrNO₂S + H⁺) berechnet: 368,1257, gefunden 368,1261
(5) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,66–0,79 (4H, m, CHCH ₂ × 2), 1,30–1,50 (16H, m, CH₂ x 8), 1,74–1,92 (4H, m, BrCH₂CH ₂, SCH₂CH ₂); 2,57– 2,63 (1H, m, CH), 3,06–3,11 (2H, m, SCH₂), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz, BrCH₂), 4,58 (1H, brs, NH)
(6) Elementaranalyse (C₁₅H₃₀ClNO₂S) berechnet: C, 48,90; H, 8,21; N, 3,80 gefunden: C, 49,18; H, 8,36; N, 4,08

Beispiel 1 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid)
1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (543,7 mg, 1,90 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (500 mg, 2,09 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (884,7 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend aus 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 95,2%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3274 (NH), 1320, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) berechnet: 489,2215, gefunden 489,2213
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,65–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,30–1,56 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,88 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,35 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,55–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 4,60 (1H, s, NH), 7,13–7,45 (9H, m, ArH)

Beispiel 2 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(-3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (458,6 mg, 1,60 mM) und N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid (500 mg, 1,76 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (711,3 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 90,8%).
Das resultierende N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid hatte physikalische Eigenschaften, die denen von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]- hexansulfonamid, das im Beispiel 1 erhalten wurde, ähnlich waren.
Beispiel 3 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (458,6 mg, 1,60 mM) und N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid (500 mg, 1,76 mM) wurden in Triethylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatograhie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (737,8 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 94,1%).
Das resultierende N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid hatte physikalische Eigenschaften, die denen von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, das in Beispiel 1 erhalten wurde ähnlich waren.
Beispiel 4 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (3,00 g, 10,46 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (2,76 g, 11,51 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (8 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (4,62 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 90,1%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3272 (NH), 1317, 1147 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S ) berechnet: 489,2215, gefunden 489,2217
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,65–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,30–1,57 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,36 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,39–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,55–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂) 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,23 (1H, s, CH), 4,64 (1H, s, NH), 7,17–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 5 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-piperazin (10,00 g, 31,13 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (8,30 g, 34,63 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (50 ml) 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (14,70 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-piperazin: 95,3 %).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3273 (NH), 1317, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₅Cl₂N₃O₂S) EI: m/z 523 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₅Cl₂N₃O₂S) berechnet: 523,1825, gefunden 523,1823
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,65–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,30–1,56 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,77–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,34 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,38–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,55–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,21 (1H, s, CH), 4,61 (1H, s, NH), 7,23–7,35 (8H, m, ArH)

Beispiel 6 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[bis-(3-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(3-chlorphenyl)-methyl)-piperazin (5,00 g, 15,5 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (4,15 g, 17,30 mM) wurde in N-Ethyldiisopropylamin (25 ml) 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[bis-(3-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (7,73 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[Bis-(3-chlorphenyl)-methyl]-piperazin: 94,7 %).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3274 (NH), 1317, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₅Cl₂N₃O₂S) EI: m/z 523 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₅Cl₂N₃O₂S ) berechnet: 523,1825, gefunden 523,1822
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,66–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,28–1,55 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,35 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,38–2,51 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,55–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,20 (1H, s, CH), 4,61 (1H, s, NH), 7,16–7,41 (8H, m, ArH)

Beispiel 7 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-(bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (8,92 g, 30,0 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (7,91 g, 33,0 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (20 ml) 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 3)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]- hexansulfonamid (13,97 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als kristalline Substanz zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[Bis-(4-fllorphenyl)-methyl]-piperazin: 94,7 %).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3273 (NH), 1318, 1151 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₅F₂N₃O₂S) EI: m/z 491 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₅F₂N₃O₂S) berechnet: 491,2416, gefunden 491,2418
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,66–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,28–1,55 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,39 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,37–2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,54–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,23 (1H, s, CH), 4,60 (1H, s, NH), 6,93–7,02 (4H, m, ArH), 7,32–7,39 (4H, m, ArH )

Beispiel 8 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[4- chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[4-Chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin (7,90 g, 27,5 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (7,24 g, 30,2 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (20 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[4-chlorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (6,29 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[4-Cllorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin: 92,7%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3271 (NH), 1317, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₅ClN₄O₂S) EI: m/z 490 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₅ClN₄O₂S) berechnet: 490,2167, gefunden 490,2170
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,64–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,27–1,55 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,34 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,37–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,53–2,62 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,04–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,42 (1H, s, CH), 4,68 (1H, s, NH), 7,09–7,66 (7H, m, ArH), 8,50–8,53 (1H, m, ArH)

Beispiel 9 [Herstellung von N-Cyclopentyl-6-[4-[4-fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[4-Fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin (2,57 g, 9,5 mM) und N-Cyclopentyl-6-chlorhexansulfonamid (2,80 g, 10,5 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (8 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopentyl-6-[4-[4-fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (4,30 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[4-Fluorphenyl-(2-pyridyl)-methyl]-piperazin: 90,1%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3278 (NH), 1324, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₇H₃₉FN₄O₂S) EI: m/z 502 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₇H₃₉FN₄O₂S) berechnet: 502,2775, gefunden 502,2774
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,23–1,86 (14H, m, CH(CH ₂CH ₂)₂, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,95–2,06 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,34 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,37–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,98–3,03 (2H, m, SCH₂), 3,70–3,82 (1H, m, CHCH₂CH₂), 4,12 (1H, d, J = 7,6 Hz, NH), 4,43 (1H, s, CH), 6,92–7,66 (7H, m, ArH), 8,50–8,54 (1H, m, ArH)

Beispiel 10 [Herstellung von 6-[4-[3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(3-(Chlorphenyl)-phenylethyl]-piperazin (500 mg, 1,74 mM) und 6-Chlorhexansulfonamid (383 mg, 1,92 mM), hergestellt gemäß einem in J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) beschriebenen Verfahren, wurden in N-Ethyldiisopropylamin-(5 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (100 : 3)], um 6-[4-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (749 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farbloses öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 95,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3274 (NH), 1324, 1147 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₃H₃₂ClN₃O₂S) EI: m/z 449 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₃H₃₂ClN₃O₂S) berechnet: 449,1902, gefunden 449,1897
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30–1,57 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,82– 1,94 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,35 (2H, t, J = 8,0 Hz, NCH₂), 2,39– 2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,10–3,14 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 4,67 (1H, brs, NH₂), 7,14–7,45 (9H, m, ArH)

Beispiel 11 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monofumarat]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (13,03 g, 26,59 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. Fumarsäure (4,01 g, 34,55 mM) wurde zugesetzt. Nach dem Lösen des Gemischs unter Erwärmen wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, damit das Gemisch kristallisieren konnte. Die Kristalle wurde filtriert, mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen und bei 80°C im Vakuum getrocknet, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monofumarat (15,11 g) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 93,7%).

(1) Schmelzpunkt: 186°–188°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂O·C₄H₄O₄) berechnet: C, 59,44; H, 6,65; N, 6,93 gefunden: C, 59,22; H, 6,51; N, 7,05

Beispiel 12 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dimaleat]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (253 mg, 0,52 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Methanol (15 ml) gelöst. Maleinsäure (138 mg, 1,19 mM) wurde zugesetzt. Nach dem Lösen des Gemischs unter Erwärmen, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton-Diethylether wurde dem Rückstand zugegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dimaleat (189 mg) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 50,3%).

(1) Schmelzpunkt: 106°–108°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S· 2C₄H₉O₉) berechnet: C, 56,54; H, 6,14; N, 5,82 gefunden: C, 56,56; H, 6,07; N, 5,80

Beispiel 13 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monooxalat]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]hexansulfonamid (1,00 g, 2,04 mM), herstellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Oxalsäure·Dihydrat (0,32 g, 2,55 mM) wurde zugesetzt. Nach dem Lösen des Gemischs unter Erwärmen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Aceton umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl)-1-piperazinyl]- hexansulfonamid·Monooxalat (0,85 g) als farblose Kristalle zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 71,8%).

(1) Schmelzpunkt: 160°–162°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·C₂H₂O₄) berechnet: C, 57,97; H, 6,60; N, 7,24 gefunden: C, 58,21; H, 6,76; N, 7,12

Beispiel 14 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monohydrochlorid]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (1,00 g, 2,04 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Eine 2 M Salzsäure (Faktor = 1,004) (1,00 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurden dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton würde dem Rückstand zugegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurde aus Ethanol-Aceton umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monohydrochlorid (0,80 g) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 74,8%).

(1) Schmelzpunkt: 146°–150°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·HCl) berechnet: C, 59,30; H, 7,08; N, 7,98 gefunden: C, 59,15; H, 7,04; N, 7,87

Beispiel 15 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (1,00 g, 2,04 mM), herstellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Eine 15%ige HCl-Methanol-Lösung wurde zugesetzt, um die Lösung sauer zu machen, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid (0,87 g) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 75,7%).

(1) Schmelzpunkt: 160°–167°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·2HCl) berechnet: C, 55,46; H, 6,80; N, 7,46 gefunden: C, 55,40; H, 6,94; N, 7,31

Beispiel 16 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrobromid]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (0,50 g, 1,02 mM), herstellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1, wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Eine 47%ige wässrige HBr-Lösung (0,47 g, 2,75 mM) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben, und die gefällten Kristalle wurde durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethanol-Aceton umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrobromid (0,46 g) als kristalline Substanzen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 69,2%).

(1) Schmelzpunkt: 202°–206°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·2HBr) berechnet: C, 47,90; H, 5,57; N, 6,45 gefunden: C, 47,86; H, 5,78; N, 6,44

Beispiel 17 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monohydrochlorid]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (0,90 g, 1,84 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4, wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Eine 2 M Salzsäure (Faktor = 1,004) (0,92 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton wurde dem Rückstand zugegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Monohydrochlorid (0,72 g) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 74,5%).

(1) Schmelzpunkt: 179°–181°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·HCl) berechnet: C, 59,30; H, 7,08; N, 7,98 gefunden: C, 59,04; H, 7,29; N, 8,00

Beispiel 18 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid]
N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (6,20 g, 12,65 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4, wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Eine 2 M Salzsäure (Faktor = 1,004) (15 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Aceton umkristallisiert, um N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid (5,60 g) als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute basierend auf N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid: 78,6%).

(1) Schmelzpunkt: 140°–144°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·2HCl) berechnet: C, 55,46; H, 6,80; N, 7,46 gefunden: C, 55,16; H, 6,99; N, 7,49

Beispiel 19 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-[9-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid (487,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (904,4 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 91,5%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3286 (NH), 1320, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₆ClN₃O₃S) EI: m/z 493 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₆ClN₃O₃S) berechnet: 493,2164, gefunden 493,2172
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28–1,58 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,74– 1,90 (2H, m, SCH₂CH ₂); 2,07 (1H, brs, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,38–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,02–3,08 (2H, m, SCH₂), 3,27 (2H, brs, NCH ₂CH₂OH), 3,75 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,22 (1H, s, CH), 4,79 (1H, brs, NH), 7,15–7,44 (9H, m, ArH)

Beispiel 20 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid]
N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (7,75 g, 15,69 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 19, wurde in Ethanol gelöst. Eine 15%ige HCl-Methanol-Lösung wurde zugesetzt, um sie sauer zu machen, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Diethylether wurde dem Rückstand zugegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, um N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·Dihydrochlorid (8,10 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute: 91,1%).

(1) Schmelzpunkt: 136°–142°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₅H₃₆ClN₃O₃S·2HCl) berechnet: C, 52,95; H, 6,76; N, 7,41 gefunden: C, 52,86; H, 6,82; N, 7,53

Beispiel 21 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl]-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid (459,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt.
Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (877,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 91,4 %).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3282 (NH), 1318, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₉H₃₄ClN₃O₃S) EI: m/z 479 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₄H₃₄ClN₃O₃S) berechnet: 479,2008, gefunden 479,2005
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40–1,59 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,76– 1,91 (2H, m, SCH₂CH ₂), 1,97 (1H, brs, OH), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz, NCH₂), 2,39–2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,04–3,09 (2H, m, SCH₂), 3,27 (2H, brs, NCH ₂CH₂OH), 3,75 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,81 (1H, brs, NH), 7,18–7,39 (9H, m, ArH)

Beispiel 22 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-12-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-dodecansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (610,0 mg, 2,12 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-12-bromdodecansulfonamid (871,0 mg, 2,34 mM), erhalten in Herstellungsbeispiel 6, wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhizt. Das Rrektions gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-12-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-dodecansulfonamid (1125,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 91,7%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3286 (NH), 1321, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₃₁H₄₈ClN₃O₃S) EI: m/z 577 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₃₁H₄₈F₂N₃O₃S) berechnet: 577,3102, gefunden 477,3112
(4) ¹H-NMR (CdCl₃) δ: 1,22–1,54 (18H, m, NCH₂(CH₂)CH₂CH₂S), 1,77–1,89 (3H, m, SCH₂CH ₂, OH); 2,35 (2H, t, J = 8,0 Hz, NCH₂), 2,38–2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,03–3,09 (2H, m, SCH₂), 3,24– 3,33 (2H, brs, NCH₂CH₂OH), 3,78 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,65 (1H, brs, NH), 7,17–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 23 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (505,9 mg, 1,76 mM) und N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlorhexansulfonamid (500,0 mg, 1,94 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(3-Hydroxypropyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (819,3 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 91,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3286 (NH), 1320, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₈ClN₃O₃S) EI: m/z 507 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₈ClN₃O₃S) berechnet: 507,2320, gefunden 507,2313
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,27–1,58 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,74– 1,88 (4H, m, SCH₂CH ₂, NCH₂CH ₂CH₂OH), 2,19 (1H, brs, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,99– 3,05 (2H, m, SCH₂), 3,25–3,31 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂OH), 3,79 (2H, t, J = 5,6 Hz, NCH₂CH₂CH ₂OH); 4,22 (1H, s, CH), 4,76–4,84 (1H, m, NH), 7,20–7,39 (9H, m, ArH)

Beispiel 24 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-5-[4[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N-(3-Hydroxypropyl)-5-chlorpentansulfonamid (487,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(3-Hydroxypropyl)-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (940,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 95,1 %).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3281 (NH), 1318, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₆ClN₃O₃S) EI: m/z 493 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₆ClN₃O₃S) berechnet: 493,2163, gefunden 493,2161
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,39–1,60 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,72– 1,90 (4H, m, SCH₂CH ₂, NCH₂CH ₂CH₂OH), 2,05 (1H, brs, OH), 2,37 (2H, t J = 7,4 Hz, NCH₂), 2,40–2,55 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,01– 3,06 (2H, m, SCH₂), 3,22–3,33 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂OH), 3,78 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,84–4,94 (1H, m, NH), 7,17–7,42 (9H, m, ArH)

Beispiel 25 [Herstellung von N-(4-Hydroxybutyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (479,8 mg, 1,67 mM) und N-(4-Hydroxybutyl)-6-chlorhexansulfonamid (500,0 mg, 1,84 mM), hergestellt in Herstellungsbeispiel 22, wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(4-Hydroxybutyl)-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (828,6 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 94,9%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3286 (NH), 1321, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₇H₄₀ClN₃O₃S) EI: m/z 521 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₇H₄₀ClN₃O₃S) berechnet: 521,2477, gefunden 521,2483
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28–1,56 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,59– 1,72 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH₂OH), 1,74–1,87 (2H, m SCH₂CH ₂), 2,01 (1H, brs, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,98–3,03 (2H, m, SCH₂), 3,12–3,21 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂CH₂OH), 3,68 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH ₂OH), 4, 23 (1H, s, CH), 4,65–4,76 (1H, m, NH), 7,18–7,39 (9H, m, ArH)

Beispiel 26 [Herstellung von N-(4-Hydroxybutyl)-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N-(4-Hydroxybutyl)-5-chlorpentansulfonamid (515,6 mg, 2,00 mM), hergestellt in Herstellungsbeispiel 23, wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(4-Hydroxybutyl)-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (947,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 93,2%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3282 (NH), 1318, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₈ClN₃O₃S) EI: m/z 507 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₈ClN₃O₃S) berechnet: 507,2320, gefunden 507,2317
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,37–1,58 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,58– 1,75 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH₂OH), 1,75–1,99 (3H, m, SCH₂CH ₂, OH), 2,36 (2H, t J = 7,6 Hz, NCH₂), 2,37–2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,98–3,04 (2H, m, SCH₂), 3,10–3,25 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂CH₂OH), 3,69 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,68–4,80 (1H, m, NH), 7,17–7,42 (9H, m, ArH)

Beispiel 27 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(-4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid (487,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (915,2 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (92,3%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3502 (OH), 3287 (NH), 1320, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₅F₂N₃O₃S) EI: m/z 495 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₅F₂N₃O₃S) berechnet: 495,2365, gefunden 495,2362
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28–1,57 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,77– 1,90 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,07 (1H, brs, OH), 2,34 (2H, t J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,37–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,02–3,08 (2H, m, SCH₂), 3,27 (2H, brs, NCH ₂CH₂OH), 3,75 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,78 (1H, brs, NH), 6,95–7,02 (4H, m, ArH), 7,32–7,37 (4H, m, ArH)

Beispiel 28 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-(Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid (459,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (905,6 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (94,0%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3286 (NH), 1321, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₉H₃₃F₂N₃O₃S) EI: m/z 481 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₄H₃₃F₂N₃O₃S) berechnet: 481,2209, gefunden 481,2212
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40–1,57 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,79– 1,91 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,10–2,30 (1H, br, OH), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz, NCH₂), 2,40–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,04–3,09 (2H, m, SCH₂), 3,27 (2H, brs, NCH ₂CH₂OH), 3,75 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,84 (1H, brs, NH), 6,95–7,02 (4H, m, ArH), 7,33–7,38 (4H, m, ArH)

Beispiel 29 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-6-[4-(bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid}
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlorhexansulfonamid (515,6 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(3-Hydroxypropyl)-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (976,6 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (95,8%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3502 (OH), 3286 (NH), 1320, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₇F₂N₃O₃S) EI: m/z 509 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₇F₂N₃O₃S) berechnet: 509,2522, gefunden 509,2522
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28–1,58 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,75– 1,88 (4H, m, SCH₂CH ₂, NCH₂CH ₂CH₂OH), 2,00–2,30 (1H, br, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,37–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,99–3,05 (2H, m, SCH₂), 3,25–3,31 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂OH), 3,79 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,73– 4,82 (1H, m, NH), 6,95–7,02 (4H, m, ArH), 7,33–7,38 (4H, m, ArH)

Beispiel 30 [Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(3-Hydroxypropyl)-5-chlorpentansulfonamid (487,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(3-Hydroxypropyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (913,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (92,1%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3502 (OH), 3287 (NH), 1318, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₅F₂N₃O₃S) EI: m/z 495 (M⁺),
(3) I-HRMS (C₂₅H₃₅F₂N₃O₃S) berechnet: 495,2365, gefunden 495,2364
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41–1,58 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,75– 1,89 (4H, m, SCH₂CH ₂, NCH₂CH ₂CH₂OH), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂× 2), 3,01–3,05 (2H, m, SCH₂), 3,25–3,31 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂OH), 3,79 (2H, t, J = 5,6 Hz, NCH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,81–4,89 (1H, m, NH), 6,95– 7,02 (4H, m ArH), 7,33–7,38 (4H, m, ArH)

Beispiel 31 [Herstellung von N-(4-Hydroxybutyl)-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(4-Hydroxybutyl)-6-chlorhexansulfonamid (543,6 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(4-Hydroxybutyl]-6-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (1001,2 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (95,6%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3502 (OH), 3286 (NH), 1321, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₇H₃₉F₂N₃O₃S) EI: m/z 523 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₇H₃₉F₂N₃O₃S) berechnet: 523,2678, gefunden 523,2679
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28–1,57 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,60– 1,75 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH₂OH), 1,75–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,07 (1H, br, OJ = 7,9 Hz, H), 2,33 (2H, t, NCH₂), 2,37–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,98–3,03 (2H, m, SCH₂), 3,12–3,21 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂CH₂OH), 3,68 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,68–4,76 (1H, m, NH), 6,95–7,02 (4H, m, ArH), 7,32–7,38 (4H, m, ArH)

Beispiel 32 [Herstellung von N-(4-Hydroxybutyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin (576,7 mg, 2,00 mM) und N-(4-Hydroxybutyl)-5-chlorpentansulfonamid (515,6 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(4-Hydroxybutyl)-5-[4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (934,3 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (91,7%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3502 (OH), 3286 (NH), 1320, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₇F₂N₃O₃S) EI: m/z 509 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₇F₂N₃O₃S) berechnet: 509,2522, gefunden 509,2520
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40–m, 1,57 (4H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,60– 1,75 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH₂OH), 1,77–1,89 (2H, m, SCH₂CH ₂), 1,92 (1H, brs, OH), 2,35 (2H, t, J = 7,6 Hz, NCH₂), 2,37–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,99–3,04 (2H, m, SCH₂), 3,13–3,21 (2H, m, NCH ₂CH₂CH₂CH₂OH), 3,69 (2H, t, J = 5,8 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH ₂OH), 4,23 (1H, s, CH), 4,68–4,77 (1H, m, NH), 6,95–7,02 (4H, m, ArH), 7,32–7,38 (4H, m, ArH)

Beispiel 33 [Herstellung von N-(3-Hydroxyethyl)-6-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-piperazin (642,5 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-6-chlorhexansulfonamid (487,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-6-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (975,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt (92,2%) zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3282 (NH), 1321, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₃S) EI: m/z 527 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₃S) berechnet: 527,1774, gefunden 527,1771
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,27–1,56 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,65– 2,00 (3H, m, SCH₂CH ₂, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,37–2,55 (8H, m, NCH₂CH₂× 2), 3,03–3,08 (2H, m, SCH₂), 3,22– 3,33 (2H, m, NCH ₂CH₂OH), 3,76 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,21 (1H, s, CH), 4,74 (1H, brs, NH), 7,22–7,38 (8H, m, ArH)

Beispiel 34 [Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-5-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-piperazin (642,5 mg, 2,00 mM) und N-(2-Hydroxyethyl)-5-chlorpentansulfonamid (459,5 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-(2-Hydroxyethyl)-5-[4-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (1003,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt (97,5%) zu ergeben.

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3509 (OH), 3282 (NH), 1320, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₉H₃₃Cl₂N₃O₃S) EI: m/z 513 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₄H₃₃Cl₂N₃O₃S) berechnet: 513,1618, gefunden 513,1604
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,39–1,58 (4H, m, NCH₂CH₂CH₂), 1,64– 2,30 (3H, m, SCH₂CH ₂, OH), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 3,04–3,09 (2H, m, SCH₂), 3,23– 3,32 (2H, m, NCH ₂CH₂OH), 3,76 (2H, t, J = 5,2 Hz, NCH₂CH ₂OH), 4,21 (1H, s, CH), 4,79 (1H, brs, NH), 7,25–7,34 (8H, m, ArH)

Beispiel 35 Herstellung von N-Cyclopropyl-10-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-decansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (525,0 mg, 1,83 mM) und N-Cyclopropyl-10-bromdecansulfonamid (685,0 mg, 2,01 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform], um N-Cyclopropyl-10-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-decansulfonamid (964,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 96,5%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3275 (NH), 1318, 1146 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₃₀H₄₄ClN₃O₂S) EI: m/z 545 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₃₀H₄₄ClN₃O₂S) berechnet: 545,2840, gefunden 545,2837
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,67–0,83 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,23–1,57 (14H, m, NCH₂(CH ₂)₇CH₂CH₂S), 1,72–1,91 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,34 (2H, t, J = 8,2 Hz, NCH₂), 2,39–2,55 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,56– 2,63 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,10 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 4,65 (1H, brs, NH), 7,17–7,48 (9H, m, ArH)

Beispiel 36 [Herstellung von N-Cyclopropyl-11-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-undecansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl]-phenylmethyl]-piperazin (642,7 mg, 2,24 mM) und N-Cyclopropyl-11-bromundecansulfonamid (873,0 mg, 2,46 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform], um N-Cyclopropyl-11-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-undecansulfonamid (1210,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-pipperazin: 96,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3274 (NH), 1318, 1147 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₃₁H₄₆ClN₃O₂S) EI: m/z 559 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₃₁H₄₆ClN₃O₂S) berechnet: 559,2997, gefunden 559,2990
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,68–0,77 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,23–1,53 (16H, m, NCH₂(CH ₂)₈CH₂CH₂S), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,33 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,37–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,55– 2,63 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,11 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 4,60 (1H, brs, NH), 7,16–7,41 (9H, m, ArH)

Beispiel 37 [Herstellung von N-Cyclopropyl-12-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-dodecansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (629,0 mg, 2,20 mM) und N-Cyclopropyl-12-bromdodecansulfonamid (891,0 mg, 2,42 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform], um N-Cyclopropyl-12-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-dodecansulfonamid (1243,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl]-phenylmethyl]-piperazin: 98,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 3274 (NH), 1318, 1146 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₃₂H₄₈ClN₃O₂S) EI: m/z 573 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₃₂H₄₈ClN₃O₂S) berechnet: 573,3153, gefunden 573,3152
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,67–0,78 (4H, m, CHCH ₂CH ₂), 1,22–1,53 (18H, m, NCH₂(CH ₂)₉CH₂CH₂S), 1,76–1,87 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,33 (2H, t, J = 8,0 Hz, NCH₂), 2,37–2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,54– 2,63 (1H, m, CHCH₂CH₂), 3,05–3,11 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 4,63 (1H, brs, NH), 7,16–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 38 [Herstellung von N,N-Dimethyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N,N-Dimethyl-6-chlorhexansulfonamid (455,5 mg), 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)], um N,N-Dimethyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (880,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 92,1%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1329, 1139 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₅H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 477 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₅H₃₆ClN₃O₂S) berechnet 477,2215, gefunden 477,2219
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,27–1,55 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,76– 1,88 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,38– 2,54 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,88 (6H, s, CH₃× 2), 2,88–2,94 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 7,16–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 39 [Herstellung von N,N-Dimethyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N,N-Dimethyl-5-chlorpentansulfonamid (470,2 mg, 2,20 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)], um N,N-Dimethyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (857,7 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als gelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 92,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1336, 1148 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₄H₃₄ClN₃O₂S) EI: m/z 463 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₄H₃₄ClN₃O₂S) berechnet: 463,2059, gefunden 463,2067
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40–1,58 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,77– 1,90 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,35 (2H, t, J = 7,7 Hz, NCH₂), 2,38– 2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,88 (6H, s, CH₃ × 2), 2,89–2,94 (2H, m, SCH₂), 4,22 (1H, s, CH), 7,20–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 40 [Herstellung von N,N-Diethyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N,N-Diethyl-5-chlorhexansulfonamid (511,6 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)], um N,N-Diethyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (951,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 94,0%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1336, 1147 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₇H₄₀ClN₃O₂S) EI: m/z 505 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₇H₄₀ClN₃O₂S) berechnet: 505,2527, gefunden 505 2517
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH ₃ × 2), 1,27– 1,54 (6H, m, NCH₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1,73–1,86 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,34 (2H, t, J = 7,8 Hz, NCH₂), 2,37–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,88– 2,94 (2H, m, SCH₂), 3,30 (4H, q, J = 7,1 Hz, CH ₂CH₃ × 2), 4,22 (1H, s, CH), 7,16–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 41 [Herstellung von N,N-Diethyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N,N-Diethyl-5-chlorpentansulfonamid (531,9 mg, 2,20 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)], um N,N-Diethyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (905,2 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als gelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 92,0%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1329, 1140 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₈ClN₃O₂S) EI: m/z 491 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₆H₃₈ClN₃O₂S) berechnet: 491,2371, gefunden 491,2364
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH ₃ × 2), 1,38– 1,57 (4H, m, NCH₂CH ₂CH ₂), 1,76–1,88 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,35 (2H, t, J = 7,7 Hz, NCH₂), 2,37–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,89– 2,94 (2H, m, SCH₂), 3,29 (4H, q, J = 7,1 Hz, CH ₂CH₃ × 2), 4,22 (1H, s, CH), 7,17–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 42 [Herstellung von N-n-Butyl-N-methyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (573,6 mg, 2,00 mM) und N-n-Butyl-M-methyl-6-chlorhexansulfonamid (539,7 mg, 2,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)], um N-n-Butyl-N- methyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (951,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassbraunes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute: 91,4%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1334, 1143 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₈H₄₂ClN₃O₂S) EI: m/z 519 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₈H₄₂ClN₃O₂S) berechnet: 519,2684, gefunden 519,2682
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₂CH ₃), 1,27– 1,63 (10H, m, NCH₂(CH ₂)₃CH₂CH₂S, NCH₂(CH ₂)₂CH₃), 1,74–1,86 (2H, m, SCH₂CH ₂), 2,34 (2H, t, J = 7,9 Hz, NCH₂), 2,37–2,52 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,86 (3H, s, NCH₃), 2,88–2,94 (2H, m, SCH₂), 3,16 (2H, t, J = 7,4 Hz, NCH ₂(CH₂)₂CH₃), 4,22 (1H, s, CH),7,17–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 43 [Herstellung von N-n-Butyl-N-methyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid]
1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (624,0 mg, 2,17 mM) und N-n-Butyl-N-methyl-5-chlorpentansulfonamid (612,0 mg, 2,39 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (2 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform], um N-n-Butyl-N-methyl-5-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-pentansulfonamid (1029,0 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als gelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 93,6%).

(1) IR vmax (rein) cm^–1: 1333, 1144 (SO₂)
(2) Massenspektroskopie (C₂₇H₄₀ClN₃O₂S) EI: m/z 505 (M⁺),
(3) EI-HRMS (C₂₇H₄₀ClN₃O₂S) berechnet: 505,2527, gefunden 505,2522
(4) ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₂CH ₃), 1,30– 1,64 (8H, m, NCH₂(CH ₂)₂CH₂CH₂S, NCH₂(CH ₂)₂CH₃), 1,77–1,88 (2H, m, SCH₂CH ₂J = 7,7 Hz, ), 2,35 (2H, t, NCH₂), 2,38–2,53 (8H, m, NCH₂CH₂ × 2), 2,86 (3H, s, NCH₃), 2,88–2,94 (2H, m, SCH₂), 3,16 (2H, t, J = 7,4 Hz, NCH ₂(CH₂)₂CH₃), 4,22 (1H, s, CH), 7,17–7,40 (9H, m, ArH)

Beispiel 44 [Herstellung von (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
(+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (2,27 mg, 7,90 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Herstellungsbeispiel 18, und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (2,08 mg, 8,69 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (10 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (3,35 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf (+)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 86,4%).

(1) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺),
(2) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) berechnet: 489,2214, gefunden 489,2208
(3) [α]_D ²⁶ + 11,1° (c = 4, 50, Methanol)

Um die optische Reinheit des resultierenden (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamids zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[HPLC Analysebedingungen]

Säule: ULTRON ES-OVM, 4,6 mm × 150 mm (5 μm)
Mobile Phase: Ethanol : Phosphatpuffer (pH 6,0) = 3 : 7
Fließgeschwindigkeit: 0,9 ml/min.
Detektion: bei UV 254 nm
Verweilzeit [N-Cyclopropyl-6-[4-(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-pizperazinyl]-hexansulfonamid
(Racemat)]: 9, 2 min. [50%, (+) -Form] 13,1 min. [50%, (–)-Form]
Bereich: 9,5 min. (98,8%, 14,1 min. (1,2%)

Aus den obigen Ergebnissen wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, erhalten in Beispiel 44, 97%ee betrug.
Beispiel 45 [Herstellung von (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·2HCl]
(+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (3,26 g, 6,65 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15, wurde zu einem Hydrochloridsalz in einer 15%igen HCl-Methanol-Lösung gebildet. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol umkristallisiert, um (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorpheny)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·2HCl (3,10 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute 82,8%).

(1) Schmelzpunkt: 162°–164°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·2HCl) berechnet: C, 55,46; H, 6,80; N, 7,46 gefunden: C, 55,42; H, 6,52; N, 7,44
(3) [α]_D ²⁶ + 5,1° (c = 1,0, Methanol)

Beispiel 46 Herstellung von (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
(–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazin (2,60 g, 9,06 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 21, und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (2,40 g, 10,00 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (13 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorpheny)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (3,78 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf (–)-1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 86,0%).

(1) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺)
(2) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) berechnet: 489,2214, gefunden: 489,2215
(3) [α]_D ²⁶ + 10, 6° (c = 5,60, Methanol)

Um die optische Reinheit des resultierenden (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamids zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse gemäß dem Verfahren in Beispiel 44 durchgeführt. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid 97,6%ee betrug.
Beispiel 47 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·2HCl]
(–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (3,69 g, 7,53 mM), hergestellt auf dieselbe Weise wie im Beispiel 15, wurde zu einem Hydrochloridsalz in einer 15%igen HCl-Methanol-Lösung gebildet. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol umkristallisiert, um (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid·2HCl (3,26 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als farblose Prismen zu ergeben (Ausbeute 76,9%).

(1) Schmelzpunkt: 162°–165°C
(2) Elementaranalyse (wie C₂₆H₃₆ClN₃O₂S·2HCl) berechnet: C, 55,46; H, 6,80; N, 7,46 gefunden: C, 55,25; H, 6,65; N, 7,45
(3) [α]_D ²⁶ + 5,1° (c = 1,0, Methanol)

Beispiel 48 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
(+)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (1,35 g, 4,71 mM) [optische Reinheit 99,0%, [α]_D ²⁷ + 14,9° (c = 1,00, Methanol)], erhalten gemäß dem in J. Chem. Soc., 1957–1960 (1939) beschriebenen Verfahren oder der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 2816/1995, und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (1,24 g, 5,18 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (10 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (2,10 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 91,3%).

(1) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺)
(2) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) berechnet: 489,2214, gefunden: 489,2216
(3) [α]_D ²⁷ + 5,3° (c = 5,40, Methanol)

Um die optische Reinheit des resultierenden (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1- piperazinyl]-hexansulfonamids zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[HPLC Analysebedingungen]

Säule: ULTRON ES-OVM, 9,6 mm × 150 mm (5 μm)
Mobile Phase: Acetonitril : Phosphatpuffer (pH 5,1) = 13 : 87
Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min.
Detektion: bei UV 254 nm
Verweilzeit (N-Cyclopropyl-6-[4-(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-pizperazinyl]-hexansulfonamid
(Racemat)]: 9,4 min. [50%, (+)-Form] 15,7 min. [50%, (+)-Form]
Bereich: 9, 5 min. (99,5%, 15,7 min. (0,5%)

Aus den obigen Ergebnissen wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (+)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, erhalten in Beispiel 48, 99,0%ee betrug.
Beispiel 49 [Herstellung von (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
(–)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (1,20 g, 4,18 mM) [optische Reinheit 98,4%, [α]_D ²⁷ – 14,2° (c = 1,153, Methanol)], erhalten gemäß dem in J. Chem. Soc., 1957–1960 (1939) beschriebenen Verfahren oder der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 2816/1995, und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (1,10 g, 4,59 mM) wurden in N-Ethyldiisopropylamin (10 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen [Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um (–)-N-Ccyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (1,64 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften als blassgelbes öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 80,0%).

(1) Massenspektroskopie (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) EI: m/z 489 (M⁺)
(2) EI-HRMS (C₂₆H₃₆ClN₃O₂S) berechnet: 489,2214, gefunden: 489,2216
(3) [α]_D ²⁷ + 5,1° (c = 4,50, Methanol)

Um die optische Reinheit des resultierenden (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl}-1-piperazinyl]-hexansulfonamids zu bestimmen, wurde eine HPLC-Analyse gemäß dem Verfahren im Beispiel 48 durchgeführt. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die optische Reinheit von (–)-N-Cyclopropyl-6-[4-[(4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid 98,2%ee betrug.
Vergleichsbeispiel 1 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (543,7 mg, 1,90 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (500 mg, 2,09 mM) wurden in Toluol (15 ml) 4 Stunden lang in Anwesenheit von Triethylamin (211 mg, 2,09 mM) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (84,1 mg) als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 9,0%).
Das resultierende N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid besaß physikalische Eigenschaften, die denen von N-Cyclopropyl-6-[4-[(-3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, erhalten in Beispiel 1, ähnlich waren.
Vergleichsbeispiel 2 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (543,7 mg, 1,90 mM) und N-Cyclopropyl-6-chlorhexansulfonamid (500 mg, 2,09 mM) wurden in Toluol (15 ml) 48 Stunden lang in Anwesenheit von Triethylamin (211 mg, 2,09 mM) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (482,7 mg) als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 52,0%).
Das resultierende N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid besaß physikalische Eigenschaften, die denen von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, erhalten in Beispiel 1, ähnlich waren.
Vergleichsbeispiel 3 [Herstellung von N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorhenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid]
1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin (435,2 mg, 1,52 mM) und N-Cyclopropyl-6-bromhexansulfonamid (474,5 mg, 1,67 mM) wurden in Toluol (15 ml) 42 Stunden lang in Anwesenheit von Triethylamin (169 mg, 1,67 mM) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Laufmittel: Chloroform-Methanol (20 : 1)], um N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid (499,0 mg) als öliges Produkt zu ergeben (Ausbeute basierend auf 1-[(3-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin: 67,1%).
Das resultierende N-Cyclopropyl-6-[4-[(3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid besaß physikalische Eigenschaften, die denen von N-Cyclopropyl-6-[4-[(-3-chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]-hexansulfonamid, erhalten in Beispiel 1, ähnlich waren.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, dass die Piperazinsulfonamid-Derivate und Salze davon vorteilhaft kommerziell in kurzer Zeit und mit einer hohen Ausbeute gemäß den Verfahren der Beispiele hergestellt werden können.
ENTSPRECHUNGEN
Der Fachmann erkennt viele Entsprechungen der speziellen Ausführungsformen der in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Erfindung oder ist unter Anwendung von einfachen Routineexperimenten in der Lage diese festzustellen.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein Piperazinsulfonamid-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon effizient und kommerziell vorteilhaft hergestellt werden. Das Piperazinsulfonamid-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist eine Verbindung mit ausgezeichneter antiallergischer Wirksamkeit und dadurch nützlich als Medikament zum Verhindern und Behandeln von Krankheiten, wie beispielsweise Bronchialasthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und dergleichen.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines Piperazinsulfonamid-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe ausgewählt sind; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten an ihrem Phenylring 1 bis 3 Gruppen haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe und Aminogruppe ausgewählt sind; und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Reagieren eines Piperazinderivats, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Halogenalkylsulfonamid-Derivat, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist:
worin R³, R⁴ und Y wie oben definiert sind; und X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Anwesenheit einer organischen Base, die aus der Gruppe bestehend aus N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, Triethylamin und 2,4,6-Trimethylpyridin ausgewählt ist, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Piperazinsulfonamid-Derivat mit optischer Aktivität unter Verwendung eines durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Piperazinderivats mit optischer Aktivität hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Halogenatom in meta-Stellung oder para-Stellung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten eine oder zwei Halogenatome an ihrem Phenylring, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² eine Phenylgruppe ist, die als Substituenten ein Halogenatom an ihrem Phenylring, eine 2-Pyridylgruppe oder 4-Pyridylgruppe haben kann.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² eine unsubstituierte Phenylgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R⁴ ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R⁴ ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die organische Base N-Ethyldiisopropylamin oder Triethylamin ist.
Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Piperazinsulfonamid-Derivats, das durch die allgemeine Formel (III), wie im Anspruch 1 definiert, dargestellt ist, umfassend den Schritt des Herstellens des durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Piperazinsulfonamid-Derivats durch das Verfahren nach Anspruch 1.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz des durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Piperazinsulfonamid-Derivats mit optischer Aktivität, wie im Anspruch 1 definiert, unter Verwendung eines durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Piperazinderivats mit optischer Aktivität, wie im Anspruch 1 definiert, hergestellt wird.