DE60102357T2

DE60102357T2 - Verfahren zur herstellung von quetiapin und intermediate dafür

Info

Publication number: DE60102357T2
Application number: DE2001602357
Authority: DE
Inventors: Dániel Bozsing; Györgyi KOVANYINE LAX; Gyula Simig; Györgyne RAKOCZY; Peter TÖMPE; György Krasznai; Györgyi VERECZKEYNE DONATH; Kálmán NAGY
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: HRP20020579A2; SI1252151T1; RU2002122723A; HRP20020579B1; EP1252151B1; PL355726A1; DK1252151T3; HU0000283D0; WO2001055125A1; DE60102357D1; CZ301236B6; CN1177839C; ES2217115T3; CN1396916A; UA73547C2; PL211338B1; SK287171B6; CN1239487C; HU227039B1; RU2258067C2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-[4-/2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl/-1-piperazinyl]dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin der Formel
welches unter dem internationalen keine Marktbezeichnung darstellenden Namen Quetiapin bekannt ist. Die Verbindung besitzt antidopaminerge und/oder Serotonin-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität und wird in der klinischen Praxis als Antipsychotikum oder Neuroleptikum verwendet.
Ferner betrifft die Erfindung neue Intermediate, welche bei dem neuen Verfahren der Erfindung Verwendung finden.
Hintergrund der Erfindung
Gemäß dem aus der EP Nr. 240 228 bekannten Verfahen wird die Verbindung der Formel I hergestellt durch die Reaktion des Iminochlorids der Formel
und 1-(2-Hydroxyethoxy)ethylpiperazin. Das ölige rohe Produkt, welches sich bildet, wird einer Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule unterzogen, um eine Ausbeute von 77.7 % in einem Maßstab von etwa 0.5 Mol zu erhalten.
Das Iminochlorid der Formel XI, welches als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird durch Cyclisierung des Urethanderivats der Formel
und Halogenierung des gebildeten Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin-11(10H)-on der Formel
mit Phosphoroxychlorid gemäß den Daten der EP Nr. 282 236 hergestellt. Die Ausbeute der Cyclisierung beträgt 87 %, und die der Halogenisierung beläuft sich auf 92,6 %. Somit beträgt im Falle des obigen bekannten Verfahrens die Gesamtausbeute 62,6 %, berechnet für das Urethanderivat der Formel IV.
Die Herstellung bezüglich eines industriellen Maßstabs unter Anwendung des bekannten Verfahrens erweist sich als schwierig bzw. extrem unwirtschaftlich durch die Tatsache, dass ein kristallines Produkt einer annehmbaren Reinheit nur nach Reinigung mittels Säulenchromatographie erhalten werden kann. Das Iminochlorid der Formel XI ist ziemlich instabil und hydrolisiert durch die Feuchtigkeit der Luft. Bei der Handhabung größerer Mengen reduziert diese Nebenreaktion die Ausbeute, und das Produkt der Hydrolyse verunreinigt das Endprodukt. Ein weiterer Nachteil liegt in der Tatsache, dass ebenfalls die Herstellung des 1-2-Hydroxyethoxy)ethylpiperazins in mehreren Reaktionsschritten durchgeführt werden kann, was das bekannte Verfahren noch weniger wirtschaftlich macht.
Gemäß dein anderen von der EP Nr. 282 236 bekannten Verfahren wird das Piperazinderivat der Formel
mit 2-Halogenethoxyethanol umgesetzt, und das Produkt der Formel I wird in einer Ausbeute von 78 % erhalten. Das Piperazinderivat der Formel XII wird hergestellt durch die Umsetzung des Iminochlorids der Formel XI mit Piperazin in einer Ausbeute von 88 %, somit beläuft sich die Gesamtausbeute der Synthese nur auf 55,3 %, berechnet für das Urethanderivat der Formel IV.
Hirata et al.: J. Pharm. Sci., Bd. 67, 1978, Seiten 157-162, zeigt die Herstellung von N-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl]-1-piperazinyl-trimethylen}-2-{trifluormethyl}-phenothiazin [Verbindung III] durch die Behandlung der entsprechenden Chlorverbindung [dort Verbindung VI] mit Ethylenglykolat {Schema II}. Gleichwohl wurde abgesehen von dem großen strukturellen Unterschied zwischen der dortigen Verbindung III und den Thiazepinderivaten der obigen Formel I gemäß dem betreffenden Beispiel ein Überschuss von 34 Mol des Ethylenglykols und 5,9 Mol an Natriumetall, berechnet bezüglich ein Mol der 2-Chlorethylpiperazinyl-Verbindung, verwendet (Seite 161, linke Spalte).
McEvoy: J. Med. Chem., Bd. 13, 1970, Seiten 295-297, beschreibt Verfahren zur Herstellung von 11-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin (4) {dort Verbindung IV} und 11-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz-[b,f][1,4]oxazepin (3) {dort Verbindung IV} und von entsprechenden Azaderivaten. Gleichwohl ist die Ausbeute sehr niedrig (17 bzw. 33 %), und der Verlauf der Reaktion ist nicht unzweideutig.
Aus der US-A-3 539 572 sind 11-substituierte basische Dibenzodiazepine bekannt, wobei der basische Substituent davon ebenfalls Hydroxyethyl-1-piperazinyl sein kann [Verbindung 93].
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Quetiapin.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde herausgefunden, dass das obige Ziel bei dem Verfahren zur Herstellung von 11-[4-/2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl/-1-piperazinyl]dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin der Formel 1 oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon erreicht werden kann durch

a₁) Umsetzen eines Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel
worin Hal für eine Halogenatom steht, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, wobei jedes für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII berechnet wurde; oder
a₂) Cyclisieren eines Halogenethylpiperazin-Derivats der Formel
worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, worin Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, wobei jedes für ein Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII berechnet ist; oder
a₃) Umsetzen des Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel
mit einem Halogenierungsmittel, Cyclisieren des erhaltenen Halogenethylpiperazin-Derivats der Formel VII, worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, worin Hal wie oben defniert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; oder
a₄) Umsetzen des Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel VI gleichzeitig mit einem Halogenisierungsmittel und einem Dehydratisierungsmittel, und Umsetzen des erhal tenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, wobei Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; oder
a₅) Umsetzen des Urethan-Derivats der Formel
mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin der Formel
anschließend Umsetzen des gebildeten Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel VI gleichzeitig mit einem Halogenierungsmittel und einem Dehydratisierungsmittel, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, wobei Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; und, sofern erwünscht, Umwandeln des erhaltenen Produktes zu einem Säureadditionssalz unter Verwendung einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure.

Ferner schließt die Erfindung die neuen Piperazinderivate folgender Formel ein:
worin entweder
R₁ für ein Wasserstoffatom steht,
R₂ mit R₃ ein Sauerstoffatom bildet, und
R₄ für ein Wasserstoffatom steht,
X für eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom steht; oder
R₁ mit R₂ eine Wertigkeitsbindung zwischen den benachbarten Stickstoff- und Kohlenstoffatomen bildet,
R₃ mit R₄ eine Wertigkeitsbindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen bildet und
X für ein Halogenatome steht,
und Säureadditionssalze davon, gebildet mit anorganischen und organischen Säuren.
Die neuen Piperazinderivate sind Intermediate bzw. Zwischenprodukte bei dem neuen Verfahren der Erfindung.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Bei dem Verfahren a₁) der Erfindung werden die gängigen Reaktionsausdrücke der Williamson'schen Synthese angewandt. Zuerst wird Ethylenglykol zu Alkoholat unter Verwendung von Natriummetall umgewandelt. Vorzugsweise werden 25 bis 27 Mol Ethylenglykol angewendet. Die Reaktionstemperatur beträgt höchstens 50-150 °C, vorzugsweise etwa 100 °C. Als eine Regel läuft die Reaktion in 5-15 Stunden, im Allgemeinen in etwa 9 Stunden, ab.
Bei dem Verfahren a₂) der Erfindung ist die bevorzugte Ausgangsverbindung ein Halogenethylpiperazinderivat der Formel VII, wobei Hal für ein Chloratom steht, und das geeignete Dehydratationsmittel ist Phosphorpentoxid. Geeigneterweise wird ebenfalls Phosphoroxychlorid der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und der Ringschluss wird vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Das Halogenethylpiperazinylthiazepinderivat der Formel VIII, das sich bildet, wird zu dem Produkt der Formel I gemäß der in Verfahren a₁) beschriebenen Methode umgewandelt.
Bei dem Verfahren a₃) der Erfindung werden geeigneterweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, vorzugsweise das Letztere, als Halogenierungsmittel verwendet. Die Halogenierungsreaktion wird in einem indifferenten organischen Lösungsmittel durchgeführt, oder ein Überschuss des Halogenierungsmittels kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Im Allgemeinen wird die Halogenierung am Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Das Halogenethylpiperazinderivat der Formel VII, welches sich bildet, wird zu dem Produkt der Formel I gemäß der in Verfahren a₂) beschriebenen Methode umgewandelt.
Bei dem Verfahren a₄) der Erfindung werden eine Halogenierung des Hydroxyethylpiperazinderivats der Formel VI und ein anschließender Ringschluss in einem Schritt ohne Abtrennen des sich während der Halogenierung bildenden Halogenethylpiperazinderivats der Formel VII durchgeführt. Ein geeignetes Halogenierungsmittel ist Phosphoroxychlorid, vorzugsweise ist das Entwässerungsmittel Phosphorpentoxid. Ein indifferentes organisches Lösungsmittel kann der Reaktionsmischung hinzugesetzt werden, oder es wird ein Überschuss des Halogenierungsmittels als Lösungsmittel verwendet. Geeigneterweise ist die Reaktionstemperatur der Siedepunkt der Reaktionsmischung. In den meisten Fällen beträgt die Reaktionszeit 6-10 Stunden, vorzugsweise 7-8 Stunden. Nach dem Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, alkalisch gemischt und mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan extrahiert. Dann wird die Prozedur, die in Verbindung mit Verfahren a₁) der Erfindung beschrieben ist, nachvollzogen, um das Produkt der Formel I herzustellen.
Bei dem Verfahren a₅) der Erfindung wird die Reaktion des Urethanderivats der Formel IV mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, im Allgemeinen einem apolaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, durchgeführt. Als Regel ist die Reaktionstemperatur höher als die Raumtemperatur, vorzugsweise wird der Siedepunkt des Lösungsmittels angewendet. Die Reaktionszeit ist relativ kurz, für gewöhnlich läuft die Reaktion vollständig in 2 Stunden ab. Zuerst wird die Reaktionsmischung mit wäss rigem Alkali, dann mit Wasser gewaschen, um das gebildete Phenol zu entfernen, die organische Phase wird getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert. Das erhaltene Hydroxyethylpiperazinderivat der Formel VI wird zu dem Produkt der Formel I mittels der Methode, die in Verbindung mit dem Verfahren a₄) der Erfindung beschrieben ist, umgewandelt.
Das Produkt der Formel I kann zu einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz in einer per se bekannten Weise umgewandelt werden. Vorzugsweise wird das Hemifumarat hergestellt. Sofern erwünscht, kann die Base der Formel I aus dem Säureadditionssalz davon in einer per se bekannten Weise freigesetzt werden.
Das Urethanderivat der Formel IV kann mittels einer Methode hergestellt werden, die aus der Literatur bekannt ist, und zwar durch die Umsetzung des 2-Amino-diphenylsulfids der Formel
mit Phenylchlorformiat der Formel
Die Verbindung der Formel I wird hergestellt durch das Verfahren der Erfindung in einer Gesamtausbeute von 66-67 %, berechnet für das Urethanderivat der Formel IV. Die Reaktionsschritte des Verfahrens der Erfindung können leicht durchgeführt werden, wobei die Ausgangsverbindungen und Reagenzien leicht verfügbar sind. Das Verfahren der Erfindung umfasst keine Prozeduren, welche Schwierigkeiten verursachen könnten oder die Ausbeute verringern könnten. Das Quetiapin der Formel I, welches sich bildet, ist von hoher Reinheit.
Das Hydroxyethylpiperazinderivat der Formel VI, die Halogenethylpiperazinderivate der Formel VII und die Halogenethylpiperazinylthiazepinderivate der Formel VIII – wobei alle davon Intermediate des Verfahrens der Erfindung sind – sind neue Verbindungen.
Die oben aufgelisteten neuen Intermediate sind durch die Formel IX charakterisiert. Somit sind die bevorzugten Repräsentanten der neuen Piperazinderivate der Formel IX die folgenden Verbindungen:

– das Hydroxyethylpiperazinderivat der Formel VI und die Säureadditionssalze davon;
– das Halogenethylpiperazinderivat der Formel VII, wobei Hal wie oben definiert ist, und Säureadditionssalze davon; und
– das Halogenethylpiperazinylthiazepinderivat der Formel VIII, wobei Hal wie oben definiert ist, und Säureadditionssalze davon.

Ein besonderes bevorzugtes Halogenethylpiperazinderivat der Formel VII ist N-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfid und Säureadditionssalze davon.
Ein besonders bevorzugtes Halogenethylpiperazinylthiazepinderivat der Formel VIII ist 11-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-1-yl]-dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin und Säureadditionssalze davon.
Die neuen Intermediate können durch die oben beschriebenen Verfahren in Verbindung mit dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden.
Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden Beispiele aufgeklärt.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel IV
Phenyl-2-phenylthiophenylcarbamat
20,13 g (0,1 Mol) 2-Aminodiphenylsulfid werden in 250 ml Dichlormethan gelöst, und die gebildete Lösung wird auf 5 °C gekühlt. Die Hälfte der Lösung von 18,79 g (15,1 ml, 0,12 Mol) an Phenylchlorformiat in 26 ml Dichlormethan wird langsam der gerührten Lösung von 2-Aminodiphenylsulfid hinzugesetzt, dann wird die andere Hälfte der Lösung von Phenylchlorfomiat sowie eine Lösung von 3,0 g (0,075 Mol) Natriumhydroxid und 9,2 g (0.0875 Mol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser gleichzeitig hinzugesetzt, wobei Vorsicht walten gelassen wird, dass die Innentemperatur nicht 10 °C übersteigt. Nach Abschluss der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, drei Mal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung einer Gesamtmenge von 250 ml gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus n-Hexan kristallisiert.
Auf diese Weise werden 29 g (90,2 %) der Titelverbindung erhalten; Schmp.: 90-91 °C.
Analyse: für C₁₉H₁₅NO₂S (321,401)
berechnet: C 71,01 %, H 4,70 %, N 4,36 %, S 9,98 %
gefunden: C 71,19 %, H 4,69 %, N 4,33 %, S 9,84 %.
Beispiel 1
N-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfid – die Verbindung der Formel VI
32,1 g (0,1 Mol) Phenyl-2-phenylthiophenylcarbamat werden in 600 ml Toluol gelöst, und zu der gerührten Lösung werden 13,0 g (0,1 Mol) 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird am Siedepunkt 2 Stunden lang gerührt, dann wird sie zur Kühlung auf Raumtemperatur stehen gelassen und mit 600 ml einer 1 N-Natriumhydroxidlösung, dann zwei Mal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus einer 10:1-Mischung von n-Hexan und Ethylacetat kristallisiert, filtriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise werden 33,9 g (94,8 %) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten, Schmp.: 96-98 °C.
Analyse: für C₁₉H₂₃N₃O₂S (357,478)
berechnet: C 63,84 %, H 6,49 %, N 11,75 %, S 8,97 %,
gefunden: C 63,57 %, H 6,52 %, N 11,71 %, S 9,02 %.
Beispiel 2
N-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfid – eine Verbindung der Formel VII
18,8 g (0,05 Mol) N-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfid werden in 65 ml Thionylchlorid 15 Minuten lang gekocht, dann abgedampf, und der Rückstand wird aus n-Hexan kristallisiert. 18.5 g (89,7 %) des Produktes werden erhalten, welches das Hydrochlorid der Titelverbindung ist: Schmp.: 180-183 °C.
Bildung der Base:
Zu einer Suspension von 10.31 g (0,025 Mol) des Hydrochlorids in 250 ml Isopropanol werden 2,78 g (0,0275 Mol) Triethylamin hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raum temperatur 1 Stunde lang gerührt, auf Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Auf diese Weise werden 8,0 g (85,1 %) der Titelverbindung erhalten.
Bildung des Salzes mit Benzolsulfonsäure:
Zu einer Lösung von 7,5 g (0,02 Mol) der Titelbase in 15 ml Ethanol wird eine Lösung von 3,48 g (0,022 Mol) Benzolsulfonsäure in 10 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt, filtriert und getrocknet. Auf diese Weise werden 6,6 g (60,8 %) Produkt erhalten, welches das Benzolsulfonat der Titelverbindung ist; Schmp.: 110-112 °C.
Analyse: für C₂₅H₂₈ClN₃O₄S₂ (534,101)
berechnet: C 56,22 %, H 5,28 %, N 7,87 %, Cl 6,64 %, S 12,01 %;
gefunden: C 55,96 %, H 5,35 %, N 7,73 %, Cl 6,50 %, S 12,05 %.
Beispiel 3
11-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperazinyl]-dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin – eine Verbindung der Formel VIII
Methode A)
Eine Mischung von 8,2 g (0,02 Mol) N-[4-(2-Chlorethyl)-piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfidhydrochlorid, 84 ml Phosphoroxychlorid und 8,5 g (0,06 Mol) Phosphorpentoxid wird am Siedepunkt 15 Stunden lang umgesetzt. Die Lösung lässt man zur Kühlung stehen, dann wird sie gründlich abgedampft, der Rückstand wird auf Eiswasser gegossen, die Lösung wird durch Zugaben von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgedampft, der Rückstand wird aus Düsopropylether kristallisiert, filtriert und getrocknet.
Auf diese Weise werden 5,4 g (75,4 %) der Titelverbindung erhalten; Schmp.: 113-115 °C.
Methode B)
Eine Mischung von 35,7 g (0,1 Mol) N-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonyl]-2-aminodiphenylsulfid, 200 ml Phosphoroxychlorid und 31,2 g (0,22 Mol) Phosphorpentoxid wird 7 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird zur Kühlung stehen gelassen, abgedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und erneut abge dampft. Der Rückstand wird aus Düsopropylether kristallisiert, die Kristalle werden filtriert und getrocknet.
Auf diese Weise werden 28,6 g (80 %) der Titelverbindung erhalten; Schmp.: 114-116°C.
Analyse: für C₁₉H₂₀ClN₃S (357,908)
berechnet: C 63,76 %, H 5,63 %, N 11,74 %, Cl 9,91 %, 5 8,96 %;
gefunden: C 63,70 %, H 5,67 %, N 11,68 %, Cl 9,89 %, S 9,07 %.
Beispiel 4
11-[4-/2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl/-1-piperazinyl]dibenzo[b,f]-1,4-thiazepinhemifumarat – die Verbindung der Formel I
1,17 g Natriummetall werden in 50 ml Ethylenglykol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 10,7 g (0,03 Mol) 11-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperazinyl]-dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin in 60 ml Toluol hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 100 °C 9 Stunden lang gerührt, dann werden nach dem Kühlen 210 ml Wasser hinzugesetzt. Nach der Abtrennung wird die Toluolphase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft.
Auf diese Weise werden 11,27 g (98 %) der Titelbase erhalten.
Bildung an Salz:
10 g (0,026 Mol) der erhaltenen Base werden in 130 ml Ethanol gelöst, und zu der Lösung werden 3,13 g (0,027 Mol) Fumarsäure hinzugesetzt. Die Mischung wird am Siedepunkt 25 Minuten lang gerührt, dann zur Kühlung auf Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird in einem Kühlschrank über Nacht gehalten, dann werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise werden 9,8 g (85,4 %) der Titelverbindung erhalten; Schmp.: 172-174 °C.
Analyse: für C₄₆H₅₄N₆O₈S₂ (883,107)
berechnet: C 62,56 %, H 6,16 %, N 9,52 %, S 7,26 %;
gefunden: C 62,19 %, H 6,19 %, N 9,57 %, S 7,24 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 11-[4-/2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl/-1-piperazinyl]dibenzo[b,f]-1,4-thiazepin der Formel
oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet durch a₁) Umsetzen eines Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel
worin Hal für eine Halogenatom steht. mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, wobei jedes für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII berechnet wurde; oder a₂) Cyclisieren eines Halogenethylpiperazin-Derivats der Formel
worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, worin Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, wobei jedes für ein Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII berechnet ist; oder a₃) Umsetzen des Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel
mit einem Halogenierungsmittel, Cyclisieren des erhaltenen Halogenethylpiperazin-Derivats der Formel VII, worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII. worin Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; oder a4) Umsetzen des Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel VI gleichzeitig mit einem Halogenisierungsmittel und einem Dehydratisierungsmittel, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, wobei Hal wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; oder a₅) Umsetzen des Urethan-Derivats der Formel
mit 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin der Formel
anschließend Umsetzen des gebildeten Hydroxyethylpiperazin-Derivats der Formel VI gleichzeitig mit einem Halogenierungsmittel und einem Dehydratisierungsmittel, und Umsetzen des erhaltenen Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivats der Formel VIII, wobei Hai wie oben definiert ist, mit Ethylenglykol in Mengen von 20 bis 30 Mol und Natrium in Mengen von 1,5 bis 1,7 Mol, jeweils berechnet für 1 Mol Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat der Formel VIII; und, sofern erwünscht, Umwandeln des erhaltenen Produktes zu einem Säuresadditionssalz unter Verwendung einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure.
Verfahren, wie in Anspruch 1a₂) beansprucht, in dem die Ausgangsverbindung ein Halogenalkylpiperazin-Derivat der Formel VII ist, wobei Hal für ein Chloratom steht und das Dehydratisierungsmittel Phosphorpentoxid ist.
Verfahren, wie in Anspruch a;) beansprucht, in dem das Halogenisierungsmittel Phosphoroxychlorid ist.
Piperazinderivat der Formel
worin entweder R₁ für ein Wasserstoffatom steht, R₂ mit R₃ ein Sauerstoffatom bildet. und R₄ für ein Wasserstoffatom steht, X für eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom steht; oder R₁ mit R₂ eine Wertigkeitsbindung zwischen den benachbarten Stickstoff- und Kohlenstoffatomen bildet, R₃ mit R₄ eine Wertigkeitsbindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen bildet und X für ein Halogenatom steht, und Säureadditionssalze davon, gebildet mit anorganischen und organischen Säuren.
Hydroxyethylpiperazin-Derivat der Formel VI, wie in Anspruch 4 beansprucht, und Säureadditionssalze davon.
Halogenethylpiperazin-Derivat der Formel VII, worin Hal für ein Halogenatom steht, wie in Anspruch 4 beansprucht, und Säureadditionssalze davon.
Halogenethylpiperazinylthiazepin-Derivat, worin Hal für ein Halogenatom steht, wie in Anspruch 4 beansprucht, und Säureadditionssalze davon.
N-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-1-cerbonyl)-2-aminodiphenylsulfid, wie in Anspruch 6 beansprucht, und Säureadditionssalze davon.
11-[4-(2-Chlorethyl)-1-piperazinyl]dibenzo[b.f]-1,4-thiazepin, wie in Anspruch 7 beansprucht, und Säureadditionssalze davon.