PL195728B1 - Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny - Google Patents
Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinyInfo
- Publication number
- PL195728B1 PL195728B1 PL361347A PL36134703A PL195728B1 PL 195728 B1 PL195728 B1 PL 195728B1 PL 361347 A PL361347 A PL 361347A PL 36134703 A PL36134703 A PL 36134703A PL 195728 B1 PL195728 B1 PL 195728B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazinyl
- thiazepine
- dibenzo
- phenylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- JLOAJISUHPIQOX-UHFFFAOYSA-N Norquetiapine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 JLOAJISUHPIQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZPWNCSAEXUDWTN-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylsulfanylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 ZPWNCSAEXUDWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- -1 2- ( phenylthio) phenyl phenyl Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GJFAAXPUXZPAFT-UHFFFAOYSA-N 11-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1SN=C2 GJFAAXPUXZPAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFXJRCTEOTOJD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 XCFXJRCTEOTOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 6-chlorobenzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DEDOPGXGGQYYMW-UHFFFAOYSA-N molinate Chemical compound CCSC(=O)N1CCCCCC1 DEDOPGXGGQYYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, znamienny tym, ze 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu poddaje sie reakcji z piperazyna, a nastepnie otrzymany N-[(2-fenylotio)fenylo]-1-piperazynylokarboksyamid cyklizuje sie w obecnosci czynnika cyklizujacego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, stanowiącej produkt pośredni w syntezie substancji o aktywności antypsychotycznej, znanej pod nazwą quetiapine.
Znana strategia otrzymywania quetiapine (11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f] [1,4]tiazepiny) opisana w patentach EP 0240228 Bl i EP 0282236 Bl, polega na cyklizacji 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu przez ogrzewanie w kwasie polifosforowym do 10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-onu, przekształceniu go w 11-chloroiminę za pomocą ogrzewania w tlenochlorku fosforu i, na koniec, kondensacji z piperazyną. W ostatnim etapie tak otrzymaną 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę poddaje się reakcji z 2-(2-chloroetoksy)etanolem.
Z kolei wyjściowy 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu otrzymuje się w reakcji siarczku 2-nitrodifenylu z chloromrówczanem fenylu, przy czym wytwarzanie siarczku 2-nitro-difenylu opisane w patencie US 3,050,524 i publikacji w Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965), obejmuje kondensację o-chloronitrobenzenu z tiofenolem i redukcję grupy nitrowej. Postępując zgodnie z powyższym opisem patentowym, po każdym etapie syntezy otrzymane związki pośrednie należy izolować i poddawać oczyszczaniu, na przykład przez krystalizację, często wielokrotną.
W efekcie, mimo iż wydajności w poszczególnych etapach są bliskie 90%, wydajność sumaryczna procesu otrzymywania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny jest niska i nie przekracza 65% w przeliczeniu na 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu, a w przeliczeniu na wyjściowy o-nitrochlorobenzen wynosi niewiele ponad 50%.
Ponadto, otrzymywana w przedostatnim etapie syntezy 11-chlorodibenzo[b,f] [1,4]tiazepina jest związkiem nietrwałym i łatwo hydrolizuje w wilgotnej atmosferze, a powstające ubocznie produkty hydrolizy stwarzają konieczność dokładnego oczyszczania produktu finalnego i dodatkowo obniżają wydajność syntezy.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/55125 zaproponowano sposób przezwyciężenia tej niedogodności przez wyeliminowanie z syntezy etapu otrzymywania nietrwałego chlorku iminy. Sposób ten polega na kondensacji 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu z 2-(1-piperazynylo)etanolem, cyklizacji otrzymanego związku pośredniego i wymianie grupy hydroksylowej w wytworzonym związku cyklicznym na chlor w reakcji z tlenochlorkiem fosforu. W wyniku reakcji powstałej 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]-dibenzotiazepiny z glikolem etylenowym, otrzymuje się quetiapinę.
Ograniczenie tej, podobnie jak i wcześniejszej, metody stanowi konieczność wyodrębniania związków pośrednich otrzymywanych na kolejnych etapach syntezy i wielokrotnej wymiany rozpuszczalnika, co wiąże się z niekorzystnym oddziaływaniem na środowisko.
Obecnie okazało się, że można uniknąć powyższych niedogodności i znacznie uprościć cykl otrzymywania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny z 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu, podstawiając piperazynę i zamykając pierścień tiazepinowy w innej kolejności niż w rozwiązaniach znanych ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania surowej 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, charakteryzujący się tym, że 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu najpierw poddaje się reakcji z piperazyną, a następnie tak otrzymany N-[(2-fenylotio)fenylo]-1-piperazynylokarboksyamid cyklizuje się w obecności czynnika cyklizującego.
11-(1-Piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę można następnie łatwo przekształcić znanym sposobem w docelową quetiapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w reakcji z 2-(2-chloroetoksy)etanolem i ewentualnie z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Jednocześnie nieoczekiwanie okazało się, że można otrzymać 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepinę o czystości wystarczającej do wytwarzania substancji quetiapine spełniającej surowe wymagania jakościowe, jakim muszą odpowiadać produkty farmaceutyczne, jeśli cały proces, począwszy od kondensacji o-chloronitrobenzenu z tiofenolem aż do otrzymania surowej 11-(1-piperazynylo)dibenzo [b,f][1,4]tiazepiny, prowadzi się bez oczyszczania pośrednich produktów reakcji. Co więcej, etapy kondensacji o-chloronitrobenzenu z tiofenolem, redukcji grupy nitrowej i reakcji 2-aminodifenylosiarczku z chloromrówczanem fenylu do uzyskania 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu można przeprowadzić bez wyodrębniania produktów pośrednich reakcji.
Przedmiotem wynalazku jest zatem również sposób wytwarzania surowej 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny obejmujący znane etapy kondensacji o-chloronitrobenzenu z tiofenolem, redukcji grupy nitrowej w siarczku 2-nitro-difenylu i reakcji 2-amino-difenylosiarczku z chloromrówczaPL 195 728 B1 nem fenylu, a następnie poddanie otrzymanego 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu reakcji z piperazyną i cyklizację otrzymanego N-[(2-fenylotio)fenylo]-1-piperazynylokarboksyamidu w obecności czynnika cyklizującego, charakteryzujący się tym, że całą sekwencję reakcji prowadzi się bez oczyszczania produktów pośrednich.
Sposób według wynalazku pozwala uzyskać 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepinę z wydajnością przekraczającą 65% w przeliczeniu na wyjściowy 2-chloronitrobenzen.
Otrzymany surowy produkt, w celu usunięcia zanieczyszczenia produktami ubocznymi reakcji, poddaje się oczyszczaniu w ten sposób, że surową 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę rozpuszcza się w wodzie, z wodnego roztworu o odczynie kwaśnym ekstrahuje się zanieczyszczenia za pomocą rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, alkalizuje roztwór wodny i ponownie ekstrahuje tym samym rozpuszczalnikiem, a następnie otrzymaną 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę w postaci oleju ewentualnie dodatkowo przeprowadza się w sól i krystalizuje.
Jako rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą stosuje się chlorowcowany węglowodór, korzystnie chlorek metylenu.
W korzystnym wykonaniu wynalazku kondensację o-chloronitrobenzenu z tiofenolem prowadzi się w rozpuszczalniku hydroksylowym, na przykład w rozcieńczonym etanolu, w obecności niewielkiego nadmiaru molowego wodorotlenku metalu alkalicznego (korzystnie 1,1 równoważnika wodorotlenku sodowego), w temperaturze wrzenia mieszaniny. Redukcji grupy nitrowej w otrzymanym produkcie pośrednim dokonuje się bez wyodrębniania tego produktu, za pomocą nadmiaru molowego żelaza (korzystnie 3,3 równoważnika molowego) z dodatkiem kwasu solnego, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny. Po odsączeniu nieorganicznego osadu, przesącz rozcieńcza się stężonym kwasem solnym i odsącza wytworzony chlorowodorek aminy. Sól tę dzieli się następnie między 10% NaOH i toluen.
Ekstrakt toluenowy poddaje się następnie reakcji z chloromrówczanem fenylu, korzystnie w obecności wodnego roztworu węglanu potasowego lub sodowego i wodorotlenku sodowego lub potasowego. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 5-25°C. Po oddzieleniu i przemyciu wodą warstwę organiczną poddaje się reakcji z piperazyną, korzystnie w proporcji 1,5-2 moli piperazyny na 1 mol 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu, w temperaturze wrzenia mieszaniny. Po oddzieleniu przez sączenie produktu ubocznego i przemyciu roztworem wodnym węglanu sodu lub potasu, warstwę organiczną zatęża się, a pozostałość ogrzewa w temperaturze wrzenia mieszaniny z czynnikiem cyklizującym.
Odpowiedni czynnik cyklizujący stanowi mieszanina tlenochlorku fosforu POCl3 (korzystnie w proporcji 5-10 mlna 1g pozostałości) i pięciochlorku fosforu P2O5 (korzystnie w proporcji 0,5-1 gna 1 g pozostałości). Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się chlorowcowanym węglowodorem, korzystnie dichlorometanem, odsącza osad i rozpuszcza go w wodzie.
Po zalkalizowaniu warstwy wodnej wodorotlenkiem sodowym i ponownej ekstrakcji rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą otrzymuje się 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę. Związek ten można dodatkowo oczyścić przez przekształcenie w sól, na przykład chlorowodorową, i krystalizację.
Sposób według wynalazku nie wymaga kosztownej aparatury, pozwala na ograniczenie ilości operacji i zmniejszenie ilości wymian rozpuszczalników, co znajduje odbicie w kosztach technologii i zmniejszeniu obciążenia dla środowiska. Oczyszczaniu poddaje się dopiero finalną 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepinę, otrzymując produkt o wysokiej czystości, z wydajnością ponad 65% w przeliczeniu na wyjściowy o-chloronitrobenzen.
Schemat wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny sposobem według wynalazku przedstawia Fig. 1.
Wynalazek ilustruje poniższy przykład wykonania, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład
W reaktorze o pojemności 2 l umieszczono o-chloronitrobenzen (157 g, 1 mol), dodano etanol techniczny (0,25 l) i tiofenol (110 g = 102 ml, 1 mol), po czym, mieszając, dodano roztwór NaOH (44 g, 1,1 mola) w wodzie (100 ml). Roztwór ten dodano w dwóch porcjach: połowę na początku reakcji, a resztę po 5 minutach. Obserwuje się efekt egzotermiczny, który po 30 minutach od początku reakcji powoduje wzrost temperatury do ok. 60°C. Całość mieszano w temperaturze pokojowej 1 godzinę od początku reakcji, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu do ok. 50°C dodano etanol techniczny (0,25 l), pył żelazny (185 g, 3,3 mola) i wkroplono w ciągu 15 min. 36% HCl (20 ml). Obserwuje się efekt egzotermiczny, który powoduje wrzenie mieszaniny. Po zakończeniu wydzielania się ciepłą mieszaninę ogrzewano jeszcze w ciągu 1 godziny, po czym sączono przez warstwę Celitu. Placek filtracyjny przemyto gorącym acetonem technicznym
PL 195 728 B1 (4 x 150 ml) i odrzucono, natomiast do przesączu, mieszając, dodano 36% HCl (100 ml). Natychmiast wytrącił się kremowy osad chlorowodorku aminy. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 min., po czym osad odsączono i przemyto acetonem (3 x 300 ml) otrzymując po wysuszeniu na powietrzu 210,5 g chlorowodorku 2-(fenylotio)aniliny (wydajność 89%). Po rozdrobnieniu grudkowatego osadu mieszano go intensywnie w układzie toluen (500 ml) i 10% NaOH (500 ml) do całkowitego rozpuszczenia osadu. Oddzielono warstwę organiczną, zaś wodną ekstrahowano ponownie toluenem (1 x 500 ml). Połączone warstwy toluenowe przemyto wodą (1 x 500 ml) i umieszczono w reaktorze opoj. 21. Po ochłodzeniu do +5°C, mieszając i utrzymując temperaturę poniżej +10°C wkroplono w ciągu ok. 120 minut roztwór chloromrówczanu fenylu (66 ml, 0,53 mola) w toluenie (100 ml). Następnie, w ciągu kolejnych 60 min., mieszając intensywnie w tej samej temperaturze, wkroplono jednocześnie roztwór chloromrówczanu fenylu (66 ml, 0,53 mola) w toluenie (100 ml) i roztwór NaOH (27 g) oraz Na2CO3 (82 g) w wodzie (400 ml). Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny, sprawdzając całkowite przereagowanie aminy za pomocą TLC. Po stwierdzeniu nieobecności substratu oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją kolejno 10% HCl (3 x 200 ml), wodą (1 x 200 ml) i nasyconą solanką (1 x 200 ml). Do otrzymanego roztworu toluenowego (1 l, zawierający ok. 235 g /0,73 mola/ karbaminianu) dodano piperazynę (126 g, 1,46 mola) i mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny (zanik substratu w TLC). Po ochłodzeniu mieszaniny dodano roztwór Na2CO3 (150 g) w wodzie (500 ml) i mieszano 5 minut. Mieszaninę przesączono, placek filtracyjny przemyto toluenem (1 x 200 ml) i odrzucono. Z przesączu oddzielono warstwę toluenową i przemyto wodą (2 x 500 ml), i nasyconą solanką (1x 200 ml), po czym oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości (ok. 300 g) dodano POCl3 (600 ml) i P2O5 (300 g) i całość mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury ok. 50°C mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (1,5 l) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 min.
Wytworzony krystaliczny osad odsączono, szybko przemyto dichlorometanem (1x 500 ml) i rozpuszczono w wodzie (1 l) (osad jest higroskopijny i wykazuje efekt egzotermiczny podczas rozpuszczania). Kwaśny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (5 x 500 ml), warstwę organiczną odrzucono, zaś warstwę wodną alkalizowano 10% NaOH. Alkaliczną mieszaninę ekstrahowano ponownie dichlorometanem (2 x 1 l i 1x 0,5 l), ekstrakt suszono Na2SO4 i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę w postaci gęstego, bezbarwnego oleju, w ilości 198g (wydajność całkowita 67%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 7,54-7,47 (m, 1H); 7,40 (d-d, 1H, J=8-2Hz); 7,35-7,29 (m, 4H); 7,19 (d-d-d, 1H, J=8-6-1Hz); 7,06 (d-d, 1H, J-8-1Hz); 6,91 (d-d-d, 1H, J=8-6-1Hz); 5,20 (b.s, 1H); 3,84-3,58 (m, 4H); 3,20-2,98 (m, 4H).
MS [-70eV, El, m/e (%) ]: 295 (5%, M+).
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepiny, znamienny tym, że 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu poddaje się reakcji z piperazyną, a następnie otrzymany N-[(2-fenylotio)fenylo]-1-piperazynylokarboksyamid cyklizuje się w obecności czynnika cyklizującego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nadmiar 1,5-2 moli piperazyny na mol 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik cyklizujący stanowi mieszanina tlenochlorku fosforu i pięciotlenku fosforu.
4. Sposób wytwarzania surowej 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny obejmujący znane etapy kondensacji o-chloronitrobenzenu z tiofenolem, redukcji grupy nitrowej do 2-aminodifenylosiarczku i jego reakcji z chloromrówczanem fenylu, znamienny tym, że o-chloronitrobenzen kondensuje się z tiofenolem, redukuje grupę nitrową w siarczku 2-nitrodifenylu i siarczek 2-aminodifenylu poddaje się reakcji z chloromrówczanem fenylu, tak uzyskany 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu poddaje się reakcji z piperazyną i otrzymany N-[(2-fenylotio)fenylo]-1-piperazynylokarboksyamid cyklizuje się w obecności czynnika cyklizującego, przy czym całą sekwencję reakcji prowadzi się bez oczyszczania produktów pośrednich.
PL 195 728 B1
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że etapy kondensacji o-chloronitrobenzenu z tiofenolem, redukcji grupy nitrowej i reakcji 2-amino-difenylosiarczku z chloromrówczanem fenylu do otrzymania 2-(fenylotio)fenylokarbaminian fenylu prowadzi się bez wyodrębniania produktów pośrednich.
6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że surową 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepinę rozpuszcza się w wodzie, ekstrahuje zanieczyszczenia z wodnego roztworu o odczynie kwaśnym za pomocą rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, alkalizuje roztwór wodny i ponownie ekstrahuje tym samym rozpuszczalnikiem, a następnie otrzymaną 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę w postaci oleju ewentualnie dodatkowo przeprowadza się w sól i krystalizuje.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą stanowi chlorowcowany węglowodór, korzystnie chlorek metylenu.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wstępnie oczyszczoną 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę ewentualnie przeprowadza się w sól chlorowodorową.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL361347A PL195728B1 (pl) | 2003-07-18 | 2003-07-18 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| EP04766244A EP1660469B1 (en) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Process for the preparation of 11-(1-piperazinyl)dibenzo 'b, f! '1 ,4!-thiazepine, an intermediate in the synthesis of the antipsychotic drug quetiapine |
| PCT/EP2004/051520 WO2005012274A1 (en) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Process for the preparation of 11-(1-piperazinyl)dibenzo `b, f! `1 ,4!-thiazepine, an intermediate in the synthesis of the antipsychotic drug quetiapine |
| AT04766244T ATE371654T1 (de) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Verfahren zur herstellung von 11-(1- piperazinyl)dibenzo(b,f)(1,4)-thiazepin, ein zwischenprodukt in der synthese des antipsychotischen arzneimittels quetiapin |
| ES04766244T ES2291922T3 (es) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Procedimiento para la preparacion de la 11-(1-piperazinil)dibenzo (b,f)(1,4)tiazepina, un intermediario en la sintesis del medicamente antipsicotico quetiapina. |
| DE602004008652T DE602004008652D1 (de) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Verfahren zur herstellung von 11-(1-piperazinyl)dibenzoäb,füä1,4ü-thiazepin, ein zwischenprodukt in der synthese des antipsychotischen arzneimittels quetiapin |
| PL04766244T PL1660469T3 (pl) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, związku pośredniego w syntezie leku przeciwpsychotycznego kwetiapina |
| PT04766244T PT1660469E (pt) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Processo para a preparação de 11-(1-piperazinil) dibenzo [b, f] [1, 4] - tiazepina, um intermediário da síntese do fármaco antipsicótico quetiapina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL361347A PL195728B1 (pl) | 2003-07-18 | 2003-07-18 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361347A1 PL361347A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL195728B1 true PL195728B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=34114486
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361347A PL195728B1 (pl) | 2003-07-18 | 2003-07-18 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| PL04766244T PL1660469T3 (pl) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, związku pośredniego w syntezie leku przeciwpsychotycznego kwetiapina |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL04766244T PL1660469T3 (pl) | 2003-07-18 | 2004-07-16 | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny, związku pośredniego w syntezie leku przeciwpsychotycznego kwetiapina |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1660469B1 (pl) |
| AT (1) | ATE371654T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004008652D1 (pl) |
| ES (1) | ES2291922T3 (pl) |
| PL (2) | PL195728B1 (pl) |
| PT (1) | PT1660469E (pl) |
| WO (1) | WO2005012274A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7687622B2 (en) | 2005-04-14 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| CA2642659A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-13 | Astrazeneca Uk Limited | Process for preparing dibenzothiazepine compounds |
| WO2009004480A2 (en) | 2007-05-07 | 2009-01-08 | Actavis Group Ptc Ehf | Quetiapine salts and their polymorphs |
| KR20110019781A (ko) | 2008-06-20 | 2011-02-28 | 아스트라제네카 아베 | 디벤조티아제핀 유도체 및 그의 용도 |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
| PL395468A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Zwiazki amidoalkilopiperazynylowe do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
| CN103396382B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-05-20 | 太仓市茜泾化工有限公司 | 一种喹硫平中间体的制备方法 |
| CN113698363A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-11-26 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458516A (en) * | 1968-02-16 | 1969-07-29 | American Cyanamid Co | 11-(piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines |
| HU227039B1 (en) * | 2000-01-25 | 2010-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
-
2003
- 2003-07-18 PL PL361347A patent/PL195728B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-16 PT PT04766244T patent/PT1660469E/pt unknown
- 2004-07-16 EP EP04766244A patent/EP1660469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-16 WO PCT/EP2004/051520 patent/WO2005012274A1/en not_active Ceased
- 2004-07-16 PL PL04766244T patent/PL1660469T3/pl unknown
- 2004-07-16 DE DE602004008652T patent/DE602004008652D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-16 AT AT04766244T patent/ATE371654T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 ES ES04766244T patent/ES2291922T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1660469A1 (en) | 2006-05-31 |
| WO2005012274A1 (en) | 2005-02-10 |
| PT1660469E (pt) | 2007-10-11 |
| DE602004008652D1 (de) | 2007-10-11 |
| PL1660469T3 (pl) | 2008-02-29 |
| EP1660469B1 (en) | 2007-08-29 |
| ES2291922T3 (es) | 2008-03-01 |
| ATE371654T1 (de) | 2007-09-15 |
| PL361347A1 (pl) | 2005-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1252151B1 (en) | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| SU548207A3 (ru) | Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей | |
| PL195728B1 (pl) | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny | |
| WO2018172463A1 (en) | Process for the preparation of brexpiprazole | |
| JP4330836B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| EP1856073B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN 11-(4-SUBSTITUTED-I-PIPERAZINYL)DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE DERIVATIVE | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| JP2007505865A (ja) | クエチアピンの製造 | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP1812395B1 (en) | Method for the preparation of aripiprazole, and corresponding intermediates and their preparation | |
| WO2007004234A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE | |
| EP0725785B1 (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| CN110218211B (zh) | 一种奈韦拉平的简便制备方法 | |
| WO2010001407A2 (en) | Synthesis of 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepine and its fumarate salt | |
| WO2010029458A2 (en) | A process for preparing quetiapine fumarate | |
| WO2007025696A2 (en) | Process for making substituted piperazinyl compounds | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR20090084455A (ko) | 쿠에티아핀 푸마르산의 개량된 제조방법 | |
| KR20030063905A (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130718 |