PT1660469E

PT1660469E - Processo para a preparação de 11-(1-piperazinil) dibenzo [b, f] [1, 4] - tiazepina, um intermediário da síntese do fármaco antipsicótico quetiapina

Info

Publication number: PT1660469E
Application number: PT04766244T
Authority: PT
Inventors: Lukasz Kaczmarek; Katarzyna Badowska-Roslonek; Elzbieta Stolarczyk; Wieslaw Szelejewski
Original assignee: Helm Ag; Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2007-10-11
Also published as: PL195728B1; DE602004008652D1; PL1660469T3; PL361347A1; EP1660469A1; WO2005012274A1; EP1660469B1; ATE371654T1; ES2291922T3

Description

smiis&m iMfiFSicòfico

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a um processo e intermediário para a preparação de ll-(l-piperazinil)-dibenzo-[b, f] Γ.Ι., 4 ] tiazepina, que é, por si própria, um intermediário da síntese do fármaco antipsicótico

Quetiapina.

ANTECEDENTES DO INVENTO A síntese conhecida da Quetiapina (11—{4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperaziniljdibenzo[b,f][1,4] tiazepina), descrita nas patentes EP 0 240 228 BI e EP 0 282 236 Bl, compreende a ciclização de 2-(feniltio)fenil-carbamato de fenilo em 10,11-di-hidrodibenzo[b,f][it 4] tíazepino-ll-ona por aquecimento em ácido polifosfórico, seguido de transformação do composto obtido no derivado 11-cloro por reacção com P0C13 e a condensação do derivado cloro com piperazina. No último passo, a 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][lf4]tiazepina obtida é condensada com 2-(2-cloroetoxi)etanol para dar origem a base Quetiapina final. 0 material de partida 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo é obtido por reacção de sulfureto de 2-aminodifenilo com cloroformato de fenilo. A síntese de sulfureto de 2-aminodifenilo é descrita na patente U.S. 3 050 524, bem como em Helv. Chim. Acta 1965, A&, 336, e compreende a condensação de o-cloronitrobenzeno com tiofenol, seguida de redução do grupo nitro. A síntese realizada de acordo com procedimentos descritos acima requer isolamento e purificação extensa de intermediários. Partindo de o-cloronitrobenzeno, o rendimento total do produto final 11-(1-piperazinil)dibenzo [b, f Hl* 4]-tiazepina não excede 50%. Além disso, a 11-clorodibenzo [b, f ] [X,. 4 ] tiazepina não é muito estável e forma produtos secundários, o que reduz o rendimento do produto.

Na Publicação de Patente Internacional WO 01/55125 é afirmado que o problema da instabilidade é resolvido pela eliminação de 11-clorodibenzotiazepina da sequência reaccional. O método de preparação compreende a condensação de 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo com 2-(l-piperazinil)etanol, seguida da ciclização do intermediário e substituição do grupo hidroxi por um átomo de cloro por reacção com oxicloreto de fósforo. Em seguida, a 11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]dibenzotiazepina formada reage com etilenoglicol para dar origem a base Quetiapina. Uma desvantagem deste método é a utilização de intermediários que estão substituídos com grupos hidroxilo ou átomos de cloro que favorecem reacções secundárias indesejáveis, como reacções de eliminação, substituição e dimerização. A necessidade de isolar intermediários e de repetidamente trocar de solventes é desvantajosa dos pontos de vista ecológico e económico e é a principal desvantagem de todos os métodos mencionados acima.

Foi surpreendentemente descoberto que estas desvantagens podem ser ultrapassadas e que a produção de 11-(1-piperazinil) dibenzo [b, f ] [ '14 ] tiazepina pode ser simplificada fazendo reagir 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo com piperazina e efectuando a ciclização numa sequência reaccional diferente da dos métodos da técnica anterior. 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de 11-(l-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,,- 4 ] tiazepina que compreende fazer reagir 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo com piperazina, seguida da ciclização da N— [ (2 — feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida formada. A Figura 1 mostra um esquema reaccional no qual se apresenta uma sequência preferida de reacções para a preparação de 11-(l-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina IX. A Figura 1 também apresenta um método preferido para a síntese de 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo VI, que é utilizado como material de partida no processo acima. A 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina IX obtida pode ser facilmente transformada em Quetiapina, ou num respectivo sal farmacologicamente aceitável, por métodos conhecidos na área, por exemplo, por reacção com um composto de fórmula ZCH2CH2OCH2CH2OH (X), em que Z é um átomo ou grupo que pode ser removido na forma de um anião, como revelado na patente EP 0 240 228 AI. Vantajosamente, Z representa um grupo mesiloxi ou tosiloxi, preferivelmente halogéneo e mais preferivelmente um átomo de cloro. Assim, o reagente de fórmula X mais preferido é 2-(2-cloro-etoxi)etanol. A base Quetiapina pode ser convertida em sais farmacologicamente aceitáveis por reacção da base com um ácido farmacologicamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico. Um sal preferido é o sal hemi-fumarato.

Foi surpreendentemente descoberto que a 11-(1-piperazinil)dibenzo-[b,f][if4]-tiazepina IX preparada de acordo com o método do invento é suficientemente pura para ser utilizada para a síntese de Quetiapina API cumprindo os elevados padrões qualitativos de produtos farmacêuticos, mesmo que todo o processo, partindo da condensação de o-cloronitrobenzeno I com tiofenol II para a síntese do produto IX, seja realizado sem purificação de intermediários.

Também é assunto do presente invento o processo global para a preparação de 11-(1-piperazinil)dibenzo-[b, f] [1,4] tiazepina IX, que compreende os passos de (a) condensação de o-cloronitrobenzeno I com tiofenol II, (b) redução do grupo nitro do sulfureto III formado no passo (a), para dar origem a sulfureto de 2-aminodifenilo IV, (c) reacção do sulfureto de 2-aminodifenilo IV resultante com cloroformato de fenilo V para dar origem a 2-(fenil-tio)fenilcarbamato de fenilo VI, (d) reacção de 2-(fenil- tio)fenilcarbamato de fenilo VI com piperazina VII, seguida de (e) ciclização da N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinil-carboxamida VIII resultante na presença de um agente de ciclização adequado para dar origem a IX. Todo o processo é preferivelmente realizado sem isolamento nem purificação de intermediários. 0 intermediário N-[ (2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida VIII é outro assunto do invento. 0 método do presente invento permite preparar 11-(1-piperazinil)dibenzo-[b,f] [X* 4]tiazepina IX com um rendimento global superior a 65%, calculado com base no o-cloronitrobenzeno I como material de partida. 0 produto em bruto IX é preferivelmente purificado do modo seguinte. A 11-(1-piperazinil) dibenzo [b, f I j 4 ] tiazepina em bruto é dissolvida em ácido aquoso, as impurezas são extraídas com um solvente que não Θ miscível em água e, em seguida, a camada aquosa é alcalinizada e extraída com um solvente semelhante. 0 solvente é removido e o produto oleoso pode ser seguidamente transformado num sal e ser cristalizado. 0 sal preferido é o cloridrato.

Os solventes preferidos que não são miscíveis em água são hidratos de carbono clorados, em particular diclorometano. A condensação de o-cloronitrobenzeno com tiofenol no passo (a) é preferivelmente realizada num solvente contendo grupo(s) hidroxilo, por exemplo, em etanol diluído, na presença de um excesso ligeiro de um hidróxido de metal alcalino (vantajosamente 1,1 equivalentes molares do o-cloronitrobenzeno) sob refluxo. A redução do grupo nitro do composto de fórmula III é preferivelmente realizada sem o seu isolamento prévio, utilizando um excesso de limalha de ferro (vantajosamente 3,3 equivalentes molares do sulfureto de 2-nitrodifenilo) na presença de um ácido, preferivelmente ácido clorídrico, vantajosamente sob refluxo. Em seguida, o material sólido inorgânico é removido por filtração e o filtrado é acidificado, preferivelmente com ácido clorídrico concentrado. Depois, o precipitado de cloridrato é recolhido e dividido entre NaOH a 10% e um solvente imiscível em água, por exemplo, tolueno ou hidrocarboneto halogenado, como definido acima.

No passo (c), o extracto de tolueno reage seguidamente com cloroformato de fenilo, vantajosamente na presença de carbonato de sódio ou potássio aquoso e hidróxido de potássio ou sódio. A reacção é preferivelmente conduzida a uma temperatura de 5 até 25°C. A fase orgânica é então separada da fase aquosa e a fase orgânica é lavada com água. O passo (d) é preferivelmente realizado adicionando piperazina a camada orgânica obtida no passo (c) , preferivelmente numa proporção de 1,5 até 2 mol de piperazina por 1 mol de 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo VI, sob refluxo. A mistura é seguidamente lavada com carbonato de sódio ou potássio aquoso, quaisquer produtos secundários precipitados são removidos por filtração e o filtrado é evaporado.

Em seguida, o resíduo é submetido a refluxo com agente de ciclização. Agentes de ciclização adequados são conhecidos na área. 0 agente de ciclização preferido é uma mistura de oxicloreto de fósforo P0C13 (vantajosamente 5 até 10 ml por 1 g do resíduo) e pentóxido de fósforo P2O5 (vantajosamente 0,5 até 1 g por 1 g do resíduo). Depois de completada a reacção, a mistura é diluída com hidrocarboneto clorado, preferivelmente com diclorometano, o precipitado é recolhido e dissolvido em água. A solução acídica e extraída com hidrocarboneto clorado, preferivelmente diclorometano, as fases são separadas e a camada aquosa é seguidamente alcalinizada, preferivelmente com solução de hidróxido de sódio, e é extraída com o solvente acima que não é miscível em água, dando origem a IX. Este ; I. " λ ™'jp i ívv^í À. ·& £· Π JL.3. > v, ·: ; .« p "i Vv ,v.'V5Á<Xv^ ;\ ? : produto pode ser suplementarmente purificado por transformação num respectivo sal e cristalização do sal. O método do presente invento não requer a utilização de um aparato complexo e permite sintetizar IX com um número mínimo de operações e apenas algumas trocas de solventes. Isto reduz significativamente os custos da reacção global e é vantajoso do ponto de vista ambiental. O processo do presente invento compreende preferivelmente apenas um passo de purificação no final da síntese, para purificar 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f](¾4]tiazepina IX. O produto é obtido com um rendimento superior a 65%, calculado com base no material de partida o-cloronitro-benzeno I.

Em seguida, a 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f] Π,4] tiazepina IX pode ser convertida em Quetiapina, ou num respectivo sal farmacologicamente aceitável, como descrito acima. 0 invento é ilustrado pelo seguinte Exemplo não limitativo.

Exemplo

Colocaram-se num reactor de vidro (v=2 1) o-cloro-nitrobenzeno (157 g, 1 rnol), etanol de qualidade técnica (0,25 1) e tiofenol (110 g = 102 ml, 1 mol). Depois adicionou-se NaOH aquoso (44 g, 1,1 mol em 100 ml de água) em duas porções idênticas durante um período de tempo de 5 minutos, com agitação. A temperatura aumentou e atingiu 60°C após 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e depois refluiu durante 3 horas. Após arrefecimento para 50°C adicionaram-se etanol de qualidade técnica (0,25 1) e limalha de ferro (185 g, 3,3 mol) e fez-se gotejar na mistura HC1 a 36% (20 ml) num período de 15 minutos. Observou-se um forte efeito exotérmico e a mistura permaneceu em ebulição durante alguns minutos. Depois de terminada a ebulição, a mistura refluiu durante 1 hora e foi filtrada em Celite. O bolo de filtração foi extraído com acetona em ebulição (4 x 150 ml) e foi deitado fora. Aos filtrados combinados adicionou-se HC1 a 36% (100 ml) e a totalidade da mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi recolhido, lavado com acetona (3 x 300 ml) e seco ao ar, dando origem a cloridrato de 2-(feniltio)anilina com um rendimento de 210,5 g (89%). Este produto foi transformado em pó e foi intensivamente agitado numa mistura de tolueno (500 ml) e NaOH aquoso (10%, 500 ml) até a dissolução do sólido. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída mais uma vez com tolueno (1 x 500 ml) . Os extractos combinados foram lavados com água (1 x 500 ml), foram colocados num reactor de vidro (V=2 1) e arrefecidos para 5°C. Fez-se gotejar no reactor uma solução de cloroformato de fenilo (66 ml, 0,53 mol) em tolueno (100 ml) a 5-10°C, com agitação, durante um período de 2 horas. Depois adicionou-se gota-a-gota outra porção de cloroformato de fenilo (66 ml, 0,53 mol) em tolueno (100 ml) num período de 1 hora a 5-10°C. Simultaneamente, também se fez gotejar na mistura reaccional a solução de MsCSh (82 g) e NaOH (27 g) em água (400 ml). Depois de completada a adição, agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora. Quando a análise de TLC revelou que toda a amina de partida tinha sido consumida, a camada orgânica foi separada e lavada consecutivamente com HC1 a 10% (2 x 200 ml), água (1 x 200 ml) e solução salina (1 x 200 ml). A solução de tolueno (1 1, contendo cerca de 235 g = 0,73 mol de carbamato) adicionou-se piperazina (126 g, 1/46 mol) e a mistura refluiu com agitação durante 1 hora (todo o material de partida foi consumido). Após arrefecimento, a mistura foi lavada com a solução de Na2CC>3 (150 g) em água (500 ml) e foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com tolueno (200 ml) e a camada de tolueno foi separada do filtrado. A camada foi lavada com água (2 x 500 ml) e solução salina (200 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo (cerca de 300 g) POCI3 (600 ml) e P2O5 (300 g) . A mistura refluiu com agitação durante 12 horas, depois foi arrefecida para 50°C, foi diluída com diclorometano (1,5 1) e agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado formado foi recolhido, lavado com diclorometano e dissolvido em água, com um efeito exotérmico. A solução acídica foi extraída com diclorometano (5 x 500 ml), deitaram-se fora os extractos e a camada aquosa foi alcalinizada com NaOH a 10%. A mistura alcalina foi novamente extraída com diclorometano (2 x 1 1 e 1 x 0,5 1), os extractos foram secos em 1¾¾¾ e foram evaporados, dando origem a 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,fΠ-L,4]tiazepina na forma de um óleo espesso e incolor, com um rendimento de 198 g (67%) . NMR ISDCI.íí 200 MHz) : 7,54-7,47 (m, 1H) ; 7,40 (d-d, 1H, J=8-2 Hz); 7,35-7,29 (m, 4H); 7,19 (d-d-d, 1H, J=8-6-1 Hz); 7,06 (d-d, 1H, J=8-l Hz); 6/91 (d-d-d, 1H, J=8-6-l Hz); 5/20 (s.l., 1H) ; 3, 84-3, 58 (m, 4H) ; 3,20-2, 98 (m, 4H) . MS [-70 eV, EI, m/e (%)] : 295 (5%, M+). J30C(3Hg$S0â EEFESlDOa A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição * EF 0200220 M. [0002| * EÉ 0222200 Bi * US vvsOuii A 100033 » m Qismm a * EB 02Í02M-ài.-rimai

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Helv. Chim. Acta, 1965, vol. 48, 336 [0003]

Lisboa, 28.09.2007

Claims

1. Processo para a preparação de 11-(1-piperazinil) dibenzo-[b,f] Π#4]tiazepina, ou respectivo sal farmacologicamente aceitável, que compreende fazer reagir 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo com piperazina e proceder a ciclização da N-[(2-feniltio)fenil]-l-piperazinilcarboxamida obtida na presença de um agente de ciclização.

2. Processo da reivindicação 1, em que a piperazina é utilizada numa quantidade de 1,5 até 2 equivalentes molares por 1 mol de 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo.

3. Processo da reivindicação 1 ou 2, em que se utiliza como agente de ciclização uma mistura de oxicloreto de fósforo e pentóxido de fósforo.

4. Processo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo é obtido por (a) condensação de o-cloronitrobenzeno com tiofenol, (b) redução do grupo nitro do produto reaccional do passo (a) para dar origem a sulfureto de 2-amino-difenilo, (c) reacção do sulfureto de 2-aminodifenilo com cloroformato de fenilo, para dar origem a 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo.

5. Processo da reivindicação 4, em que todos os passos da sequência reaccional são realizados sem isolamento nem purificação de intermediários.

6. Processo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a 11-(1-piperazinil)-dibenzo[b,f] [li 4] tiazepina em bruto é dissolvida em ácido aquoso, a solução aquosa é extraída com um solvente que não é miscível em água, a camada aquosa é alcalinizada e o produto é removido por extracção com um solvente que não é miscível em água, e o solvente é evaporado.

7. Processo da reivindicação 6, em que a 11-(1- piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina obtida e transformada num respectivo sal e é cristalizada.

8. Processo da reivindicação 6 ou 7, em que o solvente que não é miscível em água é um hidrato de carbono clorado, preferivelmente diclorometano.

9. Processo da reivindicação 7, em que a 11-(1- piperazinil)dibenzo[b,fj [1,4]-tiazepina purificada e transformada no cloridrato.

10. Processo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina obtida reage suplementarmente com um composto de fórmula ZCH2CH2OCH2CH2OH, em que Z é um átomo ou grupo que pode ser removido na forma de um anião, para dar origem a 11-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil}dibenzo[b, f] [!« 4] tiazepina (Quetiapina) .

11. Processo da reivindicação 10, em que z representa um grupo mesiloxi ou tosiloxi, preferivelmente halogéneo e mais preferivelmente um átomo de cloro.

12. Processo da reivindicação 10 ou 11, em que a base Quetiapina e convertida num respectivo sal farmacologicamente aceitável por reacção da base com um ácido farmacologicamente aceitável seleccionado de entre ácido cloridrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico.

14. Utilização de N-[(2-feniltio)fenil]-1- piperazinilcarboxamida para a preparação de 11—{4— [2— (2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil}dibenzo[b, f] [1,4] tiazepina. Lisboa, 28.09.2007