ES2217115T3 - Procedimiento para la preparacion de quetiapina y de sus productos intermedios. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de quetiapina y de sus productos intermedios.

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ES2217115T3
ES2217115T3 ES01904235T ES01904235T ES2217115T3 ES 2217115 T3 ES2217115 T3 ES 2217115T3 ES 01904235 T ES01904235 T ES 01904235T ES 01904235 T ES01904235 T ES 01904235T ES 2217115 T3 ES2217115 T3 ES 2217115T3
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Gyula Simig
Gyorgyne Rakoczy
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Gyorgyi Vereczkeyne Donath
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Abstract

Procedimiento para la preparación de 11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil/-1-piperazinil]dibenzo[b, f]-1, 4-tiazepina de fórmula **(fórmula)** o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada de ésta, caracterizada por hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula **(fórmula)** en la que Hal representa un átomo halo, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a2) ciclar el derivado de haloetilpiperazina de fórmula **(fórmula)** en el que Hal representa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a3) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI **(fórmula)** con un agente halogenante, ciclando el derivado de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a4) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII.

Description

Procedimiento para la preparación de quetiapina y de sus productos intermedios.
Campo de la invención
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil)-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina de fórmula
1
conocida bajo la denominación internacional no registrada de quetiapina. El compuesto posee actividad antagonista antidopaminérgica y/o del receptor de serotonina, y se utiliza en la práctica clínica como antipsicótico o neuroléptico.
Además, la invención se refiere a nuevos productos intermedios utilizados en el nuevo procedimiento de la invención.
Antecedentes de la invención
Según el procedimiento conocido en el documento EP nº 240 228, el compuesto de fórmula I se prepara por reacción del iminocloruro de fórmula
2
y 1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina. El producto en bruto que se forma se somete a purificación por cromatografía utilizando una columna de gel de sílice para conseguir un rendimiento del 77% a escala de aproximadamente 0,5 moles.
El iminocloruro de fórmula XI utilizado como compuesto de partida se prepara por ciclación del derivado de uretano de fórmula
3
y halogenación de la dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina-11 (10-H)-ona de fórmula
4
con oxicloruro de fósforo según los datos del documento EP nº 282 236. El rendimiento de la ciclación es del 87% y el de las cantidades de halogenación del 92,6%. Por lo tanto, en el caso de los procedimientos conocidos anteriormente, el rendimiento global es del 62,6% calculado para el derivado de uretano de fórmula IV.
La fabricación a escala industrial utilizando el procedimiento conocido se hace difícil y extremadamente costosa, respectivamente, por el hecho de que se puede obtener un producto cristalino de pureza aceptable solamente después de la purificación por cromatografía en columna. El iminocloruro de fórmula X es algo inestable y se hidroliza por la humedad del aire. Al manipular grandes cantidades, esta reacción secundaria reduce el rendimiento y el producto de hidrólisis contamina el producto final. Un inconveniente adicional radica en el hecho de que la preparación de 1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina se puede realizar también en diversas etapas de reacción que hacen todavía menos económicos los conocidos procedimientos.
Según otro procedimiento conocido en el documento EP nº 282 236, el derivado de piperazina de fórmula
5
se hace reaccionar con 2-haloetoxietanol, y se obtiene el producto de fórmula I con un rendimiento del 78%. El derivado de piperazina de fórmula XII se prepara haciendo reaccionar el inmunocloruro de fórmula XI con piperazina con un rendimiento del 88%, de este modo, el rendimiento global de la síntesis aumenta meramente hasta el 55,3% calculado para el derivado de uretano de fórmula IV.
HIRATA et al.: J. PHARM. SCI., vol. 67, 1978, páginas 157-162 presenta la preparación de la N-{4-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-1-piperazinil-trimetilen}-2-{triflúormetil}-fenotiazina [compuesto III] por tratamiento del compuesto de cloro apropiado [compuesto VI en la presente memoria] con glicolato de etileno {Esquema II}. Sin embargo, a parte de la gran diferencia estructural entre el compuesto III y los derivados de tiazepina de la fórmula I anterior según el ejemplo respectivo, se ha utilizado un exceso de 34 moles de glicol etilénico y 5,9 moles de metal de sodio calculado sobre un mol del compuesto de 2-cloroetilpiperazinilo (página 161, columna izquierda).
MCEVOY: J. MED. CHEM., vol. 13, 1970, páginas 295-297 describe los procedimientos para la preparación de 11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-2-trifluormetoxibenc[b,f][1,4]ozazepina (4) (compuesto IV en la presente memoria) y 11-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-trifluormetoxibenc[b,f][1,4]oxazepina (3) (compuesto IV en la presente memoria) y de los correspondientes aza-derivados. Sin embargo, el rendimiento es muy bajo (17% ó 33%, respectivamente) y el transcurso de la reacción es ambiguo.
En el procedimiento US-A-3 539 573 11 se ha conocido el sustituyente básico de las clorodiazepinas básicas sustituidas en el que también puede estar hidroxietil-1-piperazinil [compuesto 93].
El objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento económico para la preparación de quetiapina.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que el objetivo anterior se consigue en el procedimiento para la preparación de 11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada de ésta al
a_{1}) hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
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en la que Hal representa un átomo halo, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
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a_{2}) ciclar el derivado de haloetilpiperazina de fórmula
7
en el que Hal representa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{3}) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula
8
con un agente halogenante, ciclando el derivado de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{4}) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{5}) hacer reaccionar el derivado de uretano de fórmula
9
con 1-(2-hidroxietil)piperazina de fórmula
10
y a continuación hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
y si se desea, transformar el producto obtenido en una sal ácida de adición utilizando un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención incluye los nuevos derivados de piperazina de fórmula
11
en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
R_{2} forma con R_{3} un átomo de oxígeno, y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno,
X significa un grupo hidroxi o un átomo de halo; o
R_{1} forma con R_{2} un enlace de valencia entre los átomos del nitrógeno y carbono adyacentes,
R_{3} forma con R_{4} un enlace de valencia entre los átomos de carbono adyacentes, y
X significativo un átomo halo
y las sales ácidas de adición de los mismos formadas con los ácidos inorgánicos y orgánicos.
Los nuevos derivados de piperazina son productos intermedios en el nuevo procedimiento de la invención.
Descripción de las formas de realización preferidas
En el procedimiento a_{1}) de la invención, se emplean los términos de reacción habituales de la síntesis de Williamson. En primer lugar, el etilenglicol se transforma en alcoholato utilizando sodio metálico. Preferentemente, se emplean 25 a 27 moles de etilenglicol. La temperatura de reflujo es casi de 50 a 150ºC, preferentemente alrededor de 100ºC. Como norma, la reacción tiene lugar en 5 a 15 horas, en general en aproximadamente 9 horas.
En el procedimiento a_{2}) de la invención, el compuesto de partida preferido es un derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII, en la que Hal representa un átomo de cloro, y el agente de deshidratación adecuado es pentóxido de fósforo. Se añade también, de forma adecuada oxicloruro de fósforo a la mezcla de reacción, y el cierre del anillo se realiza preferentemente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. El derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII que se forma se transforma en el producto de fórmula I según el procedimiento descrito en el procedimiento a_{1}).
En el procedimiento a_{3}) de la invención, se utiliza de forma adecuada como agente halogenante cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, preferentemente este último. La reacción de halogenación se realiza en un disolvente orgánico indistinto o se puede utilizar también como disolvente un exceso de agente halogenante. En general, la halogenación se realiza en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. El derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII que se forma se transforma en el producto de fórmula I según el procedimiento descrito en el procedimiento a_{2}).
En el procedimiento a_{4}) de la invención, la halogenación del derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI y el posterior cierre del anillo se realizan en una etapa sin separar el derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII que se forma durante la halogenación. El agente halogenante adecuado es el oxicloruro de fósforo, el agente de deshidratación preferido es el pentóxido de fósforo. Se puede añadir en un disolvente orgánico indistinto o se puede utilizar también como disolvente un exceso de agente halogenante. En la mayoría de los casos, la temperatura de reacción es el punto de ebullición de la mezcla de reacción, el tiempo de reacción es de 6 a 10 horas, preferentemente de 7 a 8 horas. Después del final de la reacción, se vierte la reacción en agua, se hace alcalina y se extrae con un disolvente inmiscible en agua, tal como diclorometano. A continuación, se sigue el procedimiento descrito en relación con el procedimiento a_{1}) de la invención para preparar el producto de fórmula I.
En el procedimiento a_{5}) de la invención, se realiza la reacción del derivado de uretano de fórmula IV con 1-(2-hidroxietil)piperazina en un disolvente orgánico indistinto, en general un disolvente orgánico apolar, preferentemente tolueno. Como norma la temperatura de reacción es mayor que la temperatura ambiente, preferentemente el punto de ebullición del disolvente empleado. El tiempo de reacción es relativamente corto, normalmente, la reacción tiene lugar completamente en 2 horas. En primer lugar, la mezcla de reacción se lava con álcali acuoso, a continuación con agua para eliminar el fenol formado, se seca la fase orgánica y se evapora. El residuo se cristaliza en un disolvente orgánico. El derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI obtenido se transforma en el producto de fórmula I por el procedimiento descrito en relación con el procedimiento a_{4}) de la invención.
El producto de fórmula I se puede transformar en una sal ácida de adicción de manera conocida por sí misma. Preferentemente, se prepara el hemifumarato. Si se desea, se puede liberar la base de fórmula I a partir de la sal ácida de adición de éste de manera conocida por sí misma.
El derivado de uretano de fórmula IV se puede preparar por un procedimiento conocido en la bibliografía haciendo reaccionar el sulfuro de 2-amino-difenilo de fórmula
12
con cloroformato de fenilo de fórmula
13
El compuesto de fórmula I se prepara por el procedimiento de la invención con un rendimiento global del 66 al 67% calculado sobre el derivado de uretano de fórmula IV. Las etapas de reacción del procedimiento de la invención se pueden realizar fácilmente, los compuestos y reactivos de partida están disponibles fácilmente. El procedimiento de la invención no comprende ningún procedimiento que cause dificultades o que disminuya el rendimiento. La quetiapina de fórmula I que se forma es de alta pureza.
El derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, los derivados de haloetilpiperazina de fórmula VII y los derivados de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, todos los cuales son productos intermedios en el procedimiento de la invención, son nuevos compuestos.
Los nuevos productos intermedios relacionados anteriormente se caracterizan por la fórmula IX. Por lo tanto, los productos representativos preferidos de los nuevos derivados de piperazina de fórmula IX son los compuestos siguientes:
- el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI y las sales ácidas de adición del mismo;
- el derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, y las sales ácidas de adición del mismo; y
- el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, y las sales ácidas de adición del mismo.
Un derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII especialmente preferido es el sulfuro de N-[4-(2-cloroetil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo y las sales ácidas de adición del mismo.
Un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII especialmente preferido es 11-[4-(2-cloroetil)piperazina-1-il]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina y las sales ácidas de adición del mismo.
Los nuevos productos intermedios se pueden preparar por los procedimientos descritos anteriormente en relación con el procedimiento de la invención.
La invención se aclara además por medio de los siguientes Ejemplos.
Preparación del compuesto de partida de fórmula IV Carbamato de fenil-2-feniltiofenilo
Se disuelven 20,13 g (0,1 moles) de sulfuro de 2-aminodifenilo en 250 ml de diclorometano, y la solución formada se enfría a 5ºC. Se añade lentamente la mitad de la solución de 18,79 g (15,1 ml, 0,12 moles) de cloroformato de fenilo en 26 ml de diclorometano, a la solución agitada de sulfuro de 2-aminodifenilo, a continuación, la otra mitad de la solución de cloroformato de fenilo se añade también simultáneamente a una solución de 3,0 g (0,075 moles) de hidróxido de sodio y 9,2 g (0,0875 moles) de carbonato de sodio en 50 ml de agua, procurando que la temperatura interna no exceda de 10ºC. Después del final de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se separa la fase orgánica, se lava tres veces con ácido clorhídrico diluido utilizando un total de 250 ml, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. El residuo se cristaliza en n-hexano.
De este modo, se obtienen 29 g (90,2%) del compuesto del título. Punto de fusión: 90-91ºC.
Análisis: para C_{19}H_{15}NO_{2}S (321,401)
calculado C 71,01% H 4,70% N 4,36% S 9,98%
obtenido C 71,19% H 4,69% N 4,33% S 9,84%
Ejemplo 1 Sulfuro de N-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo, compuesto de fórmula VI
Se disuelven 32,1 g (0,1 moles) de carbamato de fenil-2-feniltiofenilo en 600 ml de tolueno, y, a la solución agitada se añaden 13,0 g (0,1 moles) de 1-(2-hidroxietil)-piperazina. Se agita la mezcla de reacción a la temperatura de ebullición durante 2 horas, a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente y se lava con 600 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N, a continuación dos veces con 200 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. Se cristaliza el residuo en una mezcla 10:1 de n-hexano y acetato de etilo, se filtra, se lava con n-hexano y se seca.
De este modo, se obtienen 33,9 g (94,8%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 96-98ºC.
Análisis: para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}S (357,478)
calculado C 63,84% H 6,49% N 11,75% S 8,97%
obtenido C 63,57% H 6,52% N 11,71% S 9,02%
Ejemplo 2 Sulfuro de N-[4-(2-cloroetil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo, compuesto de fórmula VII
Se hierven 18,8 g (0,05 moles) de sulfuro de N-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo en 65 ml de cloruro de tionilo durante 15 minutos, se evaporan a continuación y se cristaliza el residuo en n-hexano. Se obtienen 18,5 g (89,7%) de producto que es el hidrocloruro del compuesto del título. Punto de fusión: 180-183ºC.
Formación de la base
A una suspensión de 10,31 g (0,025 moles) del hidrocloruro en 250 ml de isopropanol, se añaden 2,78 g (0,0275 moles) de trietilamina, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte en agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De este modo, se obtienen 8,0 g (85,1%) del compuesto del título.
Formación de la sal con ácido bencenosulfónico
A una solución de 7,05 g (0,02 moles) de la base del título en 15 ml de etanol, se añaden una solución de 3,48 g (0,022 moles) de ácido bencenosulfónico en 10 ml de etanol. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfría a continuación, se filtra y se seca. De este modo, se obtienen 6,6 g (60,8%) de producto que es el bencenosulfonato del compuesto del título. Punto de fusión: 110-112ºC.
Análisis: para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{4}S_{2} (534,101)
calculado C 56,22% H 5,28% N 7,87% Cl 6,64 S 12,01%
obtenido C 55,96% H 5,35% N 7,73% Cl 6,50% S 12,05%
Ejemplo 3 11-[4-(2-cloroetil)piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina, compuesto de fórmula VIII
Procedimiento A)
Una mezcla de 8,2 g (0,02 moles) hidrocloruro sulfuro de N-[4-(2-cloroetil)-piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo, 84 ml de oxicloruro de fósforo y 8,5 g (0,06 moles) de pentóxido de fósforo se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. Se deja enfriar la solución, se evapora a continuación intensamente, se vierte el residuo en agua con hielo, se hace alcalina la solución mediante adición de amoniaco acuoso y se extrae con diclorometano. Se evapora la fase orgánica, se cristaliza el residuo en éter diisopropílico, se filtra y se seca.
De este modo, se obtienen 5,4 g (75,4 %) del compuesto del título. Punto de fusión: 113-115ºC.
Procedimiento B)
Una mezcla de 35,7 g (0,1 moles) sulfuro de N-[4-(2-hidroxietil)-piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo, 200 ml de oxicloruro de fósforo y 31,2 g (0,22 moles) de pentóxido de fósforo se hierve durante 7 horas. Se deja enfriar la solución, se evapora a continuación intensamente, se vierte el residuo en agua con hielo, se hace alcalina la solución mediante adición de amoniaco acuoso, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora de nuevo. Se cristaliza el residuo en éter diisopropílico, se filtran los cristales y se secan.
De este modo, se obtienen 28,6 g (80 %) del compuesto del título. Punto de fusión: 114-116ºC.
Análisis: para C_{19}H_{20}ClN_{3}S (357,908)
calculado C 63,66% H 5,63% N 11,74% Cl 9,91% S 8,96%
obtenido C 63,70% H 5,67% N 11,68% Cl 9,89% S 9,07%
Ejemplo 4 Hemifumarato de 11-[4-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina compuesto de fórmula I
Se disuelven 1,17 g de sodio metálico en 50 ml de etilenglicol, y, a la solución obtenida, se añade una solución de 10,7 g (0,03 moles) de 11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina en 60 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 9 horas, a continuación, después de enfriar, se añaden 210 ml de agua. Después de la separación, se extrae la fase de tolueno con ácido clorhídrico diluido, se hace alcalina la solución mediante adición de amoniaco acuoso, se extrae con diclorometano, se seca la solución orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora a presión reducida.
De este modo, se obtienen 11,27 g (98 %) de la base del título.
Formación de la sal
Se disuelven 10 g (0,026 moles) de la base obtenida en 130 ml de etanol, y, se añaden a la solución, 3,13, g (0,027 moles) de ácido fumárico. Se agita la mezcla en el punto de ebullición durante 25 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente. Se mantiene la mezcla en un frigorífico durante una noche, a continuación se filtran los cristales, se lavan con etanol frío y se secan.
De este modo, se obtienen 9,8 g (85,4 %) del compuesto del título. Punto de fusión: 172-174ºC.
Análisis: para C_{46}H_{54}N_{6}O_{8}S_{2} (883,107)
calculado C 62,56% H 6,16% N 9,52% S 7,26%
obtenido C 62,19% H 6,19% N 9,57% S 7,24%

Claims (9)

1. Procedimiento para la preparación de 11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil/-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina de fórmula
14
o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada de ésta, caracterizada por
a_{1}) hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
15
en la que Hal representa un átomo halo, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{2}) ciclar el derivado de haloetilpiperazina de fórmula
16
en el que Hal representa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{3}) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula
17
con un agente halogenante, ciclando el derivado de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{4}) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{5}) hacer reaccionar el derivado de uretano de fórmula
18
con 1-(2-hidroxietil)piperazina de fórmula
19
y a continuación hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
y si se desea, transformar el producto obtenido en una sal ácida de adición utilizando un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 a_{2}), en el que el compuesto de partida es un derivado de haloalquilpiperazina de fórmula VII, en el que Hal representa un átomo de cloro y el agente deshidratante es pentóxido de fósforo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 a_{3}), en el que el agente halogenante es oxicloruro de fósforo.
4. Derivado de piperazina de fórmula
20
en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
R_{2} forma con R_{3} un átomo de oxígeno, y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno,
X significa un grupo hidroxi o un átomo de halo; o
R_{1} forma con R_{2} un enlace de valencia entre los átomos del nitrógeno y carbono adyacentes,
R_{3} forma con R_{4} un enlace de valencia entre los átomos de carbono adyacentes, y
X significativo un átomo de halo
y las sales ácidas de adición de los mismos formadas con los ácidos inorgánicos y orgánicos.
5. Derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, según la reivindicación 4, y las sales ácidas de adición del mismo.
6. Derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII, en la que Hal representa un átomo halo, según la reivindicación 4, y las sales ácidas de adición del mismo.
7. Derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VII, en la que Hal representa un átomo halo, según la reivindicación 4, y las sales ácidas de adición del mismo.
8. Sulfuro de N-[4-(2-cloroetil)piperazin-1-carbonil]-2-aminodifenilo, según la reivindicación 6, y las sales ácidas de adición del mismo.
9. 11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina, según la reivindicación 7, y las sales ácidas de adición del mismo.
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