UA73547C2 - Спосіб одержання кветіапіну (варіанти) і проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб одержання кветіапіну (варіанти) і проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA73547C2 UA73547C2 UA2002086977A UA2002086977A UA73547C2 UA 73547 C2 UA73547 C2 UA 73547C2 UA 2002086977 A UA2002086977 A UA 2002086977A UA 2002086977 A UA2002086977 A UA 2002086977A UA 73547 C2 UA73547 C2 UA 73547C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- reaction
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title abstract description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical group O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- -1 4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 3
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Способи одержання 11-[4-/2-(2-гідроксіетоксі)етил/-1-піперазиніл]дибензо[b,f]-1,4-тіазепіну формули (І), відомого як кветіапін. Згідно з винаходом, похідну галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (VIII), де Hal означає атом галогену, піддають реакції з етиленгліколем. EMBED ISISServer (I).
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового способу одержання 21 1-І4-/2-(2-гідроксиетокси)етил/-1-піп'еразиніл|дибензої|5,24-1,4-тіазепіну. формули оо кино нитон ефе ! 10 а з відомого під міжнародною непатентованою назвою кветіапін. Сполука має антидофамінергічну активність 72 уабо активність антагоніста серотонінових рецепторів і використовується в клінічній практиці в якості антипсихотичного або нейролептичного засобу.
Крім того, винахід стосується нових проміжних сполук, використовуваних у новому способі винаходу.
Згідно із способом, відомим з ЕР 240228, сполуку формули | одержують шляхом реакції імінохлориду формули 20 сі
М- Н
Хі с (8) з 1-(2-гідроетокси)етилпіперазином. Одержаний неочищений маслянистий продукт піддають очищенню за допомогою хроматографії з використанням колонки із силікагелем, одержуючи вихід 77,7906 у розрахунку на приблизно О,5моль. -
Імінохлорид формули ХІ, використовуваний в якості вихідної сполуки, одержують шляхом циклізації похідної уретану формули М
ІС)
А Фо
Но зв С м м -5 і галогенування одержаного дибензої|Б,1-1,4-тіазепін-11(10Н)-ону формули
Н (о; - с х . "» 8 оксихлоридом фосфору згідно з ЕР 282236. Вихід реакції циклізації складає 8795, а реакції галогенування - -І 92,695. Таким чином, у випадку описаного вище відомого способу загальний вихід, розрахований для похідної уретану формули ІМ, складає 62,60. о Той факт, що кристалічний продукт прийнятної чистоти можна одержати тільки після очищення за допомогою сл колонкової хроматографії, робить виробництво в промислових масштабах з використанням відомого способу важким і надзвичайно неекономічним. Імінохлорид формули ХІ є досить нестабільною сполукою і гідролізується шк атмосферною вологою. При роботі з великими кількостями сполуки ця побічна реакція зменшує вихід, а продукт "І гідролізу забруднює кінцевий продукт. Ще один недолік полягає в тому, що одержання 1-(2-гідроетокси)етилпіперазину може здійснюватися в кілька стадій, що робить відомий спосіб ще менш економічним.
Згідно з іншим способом, відомим з ЕР 282236, похідну піперазину формули чн
Ф) « Що, ко І Хі
М-
З піддають реакції з 2-галогенетоксиетанолом, одержуючи продукт формули | з виходом 7895. Похідну піперазину формули ХІЇ одержують шляхом реакції імінохлориду формули Хі з піперазином з виходом 88590; бо таким чином, загальний вихід реакції синтезу, розрахований для похідної уретану формули ІМ, складає лише
55,390.
Метою даного винаходу є створення економічного способу одержання кветіапіну.
Було виявлено, що описана вище ціль досягається завдяки способу одержання 11-і4-/2-(2-гідроксиетокси)етил/-1-піперазиніл|дибензої|б,7-1,4-тіазепіну формули ! або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі за допомогою а) реакції похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули
М М х /
З й МИ
СХ
19 де Наї означає атом галогену, з етиленгліколем; або аг) циклізації похідної галогенетилпіперазину формули
Дена я. на мі 7 Фе ( у
З де На! означає атом галогену, у присутності дегідратуючого агента і реакції одержаної похідної СМ галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІЇЇ, де На! визначений вище, з етиленгліколем; або г) аз) реакції похідної гідроксиетилпіперазину формули о чі зо М с, он
Фе м « - їй з галогенуючим агентом, циклізації одержаної похідної галогенетилпіперазину формули МІЇ, де На! означає атом галогену, у присутності дегідратуючого агента, і реакції одержаної похідної ї- галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІ, де На! визначений вище, з етиленгліколем; або ад) реакції похідної гідроксиетилпіперазину формули МІ одночасно з галогенуючим агентом і дегідратуючим агентом, і реакції одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІ, де НаїЇ означає атом « галогену, з етиленгліколем; або З аб) реакції похідної уретану формули ІМ з 1-(2-гідроксиетил)піперазином формули с і ч он а пляж і; но -і і подальшої реакції одержаної похідної гідроксиетилпіперазину формули МІ одночасно з галогенуючим с агентом і дегідратуючим агентом, і реакції одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІЇ, де Наї означає атом галогену, з етиленгліколем; 1 і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням 1» 50 фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти.
Крім того, винахід включає нові похідні піперазину формули що
Ї и і млнх
М М іх! -
Фе ХУ / їх 5 Кк, й (З 60 де або
Ку означає атом водню,
Е» разом з Кз означають атом кисню, і
КЕ. означає атом водню; або бо Ку утворює разом з Ко валентний зв'язок між сусідніми атомами азоту і вуглецю,
Кз утворює разом з К.; валентний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю, і Х означає гідроксильну групу або атом галогену, і їх кислотно-адитивні солі з неорганічними або органічними кислотами.
Нові похідні піперазину є проміжними сполуками в новому способі винаходу.
У способі а/;) винаходу додержуються звичайних умов реакції Віл'ямсона. По-перше, етиленгліколь перетворюють в алкоголят, використовуючи металевий натрій або будь-які інші придатні неорганічні основи.
Звичайно і натрій, і етиленгліколь використовують у надлишку; у перерахуванні на моль похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІ, беруть переважно 1,5-1,7моль натрію і 20-ЗОмоль, переважніше 7/0 25-2імоль етиленгліколю. Температура реакції складає звичайно 50-1502С, переважно приблизно 10020. Як правило, реакція триває 5-15 годин, звичайно приблизно 9 годин.
У способі аг) винаходу кращою вихідною сполукою є похідна галогенетилпіперазину формули МІЇ, де Наї означає атом хлору, а придатним дегідратуючим агентом є пентаоксид фосфору. У реакційну суміш переважно додають також оксихлорид фосфору, а замикання кільця здійснюють переважно при кипінні реакційної суміші. 75 Одержану похідну галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІЇЇ перетворюють у продукт формули І! згідно з методом, описаним в способі а).
У способі аз) винаходу в якості галогенуючого агента переважно використовують тіонілхлорид або оксихлорид фосфору, переважніше останній. Реакцію галогенування проводять у нейтральному органічному розчиннику, або як розчинник можуть використовувати також надлишок галогенуючого агента. Звичайне галогенування здійснюють при кипінні реакційної суміші. Одержану похідну галогенетилпіперазину формули МІЇ перетворюють у продукт формули І згідно з методом, описаним у способі а»).
У способі ад) винаходу галогенування похідної гідроксиетилпіперазину формули МІ і подальше замикання кільця здійснюють в одну стадію без виділення похідної галогенетилпіперазину формули МІЇ, яка утворюється під час галогенування. Придатним галогенуючим агентом є оксихлорид фосфору, кращим дегідратуючим агентом- су пентаоксид фосфору. У реакційну суміш можна додавати нейтральний органічний розчинник, або як розчинник використовують надлишок галогенуючого агента. Температура реакції переважно дорівнює температурі кипіння о реакційної суміші. У більшості випадків час реакції складає 6-10 годин, переважно - 7-8 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш вливають у воду, підлуговують і екстрагують органічним розчинником, який не змішується з водою, наприклад, дихлорметаном. Потім виконують процедуру, описану в способі аї) винаходу |з для одержання продукту формули І.
У способі аб) винаходу реакцію похідної уретану формули ІМ з 1-(2-гідроксиетил)піперазином здійснюють у в нейтральному органічному розчиннику, звичайно в неполярному органічному розчиннику, переважно толуолі. Як ку правило, температура реакції вище кімнатної температури, переважно реакцію здійснюють при температурі кипіння розчинника. Час реакції відносно невеликий, звичайно реакція протікає за 2 години. Спочатку реакційну і.
Зз5 суміш промивають водним лугом, потім водою для того, щоб видалити фенол, що утворюється, органічну фазу висушують і упарюють. Осад кристалізують з органічного розчинника. Одержану похідну гідроксиетилпіперазину формули МІ перетворюють у продукт формули І способом, описаним у способі ау) винаходу.
Продукт формули І може бути перетворений у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль способом, відомим рег зе. Переважно одержують геміфумарат. При необхідності, основу формули | можна виділити з його « Кислотно-адитивної солі способом, відомим рег зе. шщ с Похідну уретану формули ІМ можна одержати відомим з літератури способом шляхом реакції й 2-амінодифенілсульфіду формули и?
МН,
С Ії - - о з фенілхлорформіатом формули 1 їх СИ | І "І о
Сполуку формули І одержують способом винаходу із загальним виходом 66-67905, розрахованим для похідної 5 уретану формули ІМ. Стадії способу винаходу можуть бути легко здійснені, вихідні сполуки і реагенти легко доступні. Спосіб винаходу не включає ні однієї процедури, яка могла б викликати труднощі або понизити вихід. (Ф) Одержаний кветіапін формули І має високу чистоту.
Ге Похідні гідроксиетилпіперазину формули МІ, похідні галогенетилпіперазину формули Мі! і похідні галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІ, усі з яких є проміжними сполуками в способі винаходу і бо представляють собою нові сполуки.
Нові перераховані вище проміжні сполуки мають формулу ІХ. Таким чином, кращими новими похідними піперазину формули ІХ є такі сполуки: - похідна гідроксиетилпіперазину формули Мі і її кислотно-адитивні солі; - похідна галогенетилпіперазину формули МІЇ, де На! визначений вище, і її кислотно-адитивні солі; і в5 - похідна галогенетилпіперазинілтіазепіну формули МІ, де На! визначений вище, і її кислотно-адитивні солі.
Особливо кращою похідною галогенетилпіперазину формули МІ є
ІМ-І(І4-(2-хлоретил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфід і її кислотно-адитивні солі.
Особливо кращою похідною галогенетилпіперазинілтіазепіну формули М є 11-(4-(2-хлоретил)піперазин-1-іл|дибензої|Б,0-1,4-тіазепін і її кислотно-адитивні солі.
Нові проміжні сполуки можуть бути одержані способами, описаними вище.
Далі винахід пояснюється наступними Прикладами.
Одержання вихідної сполуки формули ІМ Феніл-2-фенілтіофенілкарбамат 20,13г (0,1моль) 2-амінодифенілсульфіду розчиняють у 250мл дихлорметану й одержаний розчин охолоджують до 59С. Половину розчину 18,79г (15,1мл, О,2моль) фенілхлорформіату в 2бмл дихлорметану 70 повільно додають до розчину, що перемішується, 2-амінодифенілсульфіду, потім додають іншу половину розчину фенілхлорформіату, а також розчин З3,0г (0,075моль) гідроксиду натрію і 9,2г (0,0875моль) карбонату натрію в 5Омл води, одночасно стежачи за тим, щоб внутрішня температура реакційної суміші не перевищувала 1020. Після припинення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, органічну фазу відокремлюють, промивають З рази розведеною соляною кислотою, використовуючи загальний 75 об'єм 250мл, висушують над безводним сульфатом магнію й упарюють. Осад кристалізують з н-гексану.
У такий спосіб одержують 29г (90,2905) названої сполуки. Т. пл. 90-9196.
Аналіз: для С19Н45МО»з (321.401) визначено: С 71,0195; Н 4,7090; М 4,3690; З 9,9890; знайдено: С 71,1995; Н 4,69905; М 4,33905; 5 9,84905.
Приклад 1
ІМ-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфід - сполука формули МІ 32,1г (0,моль) феніл-2-фенілтіофенілкарбамату розчиняють у бООмл толуолу і до розчину, що перемішується, додають 13,0г (0,моль) 1-(2-гідроксиетил)піперазину. Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури і промивають бООмл Ін. Ге розчину гідроксиду натрію, потім двічі по 200мл води. Органічну фазу висушують над безводним сульфатом о магнію й упарюють. Осад кристалізують із суміші н-гексану і етилацетату (10:1), фільтрують, промивають н-гексаном і висушують.
У такий спосіб одержують 33,9г (94,8 Фо) названої сполуки у вигляді білих кристалів. Т. пл. 96-9896.
Аналіз: для С19НозМ3025 (357.47 8) - визначено: С 63,84905; Н 6,49905; М 11,7590; З 8,9790; - знайдено: С 63,57905; Н 6,5290; М 11,7195; 5 9,02905.
Приклад 2 Іо)
ІМ-І(І4-(2-хлоретил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфід - сполука формули МІЇ с 18,8г. (0,0бмоль) М-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфіду кип'ятять у ббмл тіонілхлориду протягом 15 хвилин, потім упарюють і залишок кристалізують з н-гексану. Одержують 18,5г(89,790) Її» продукту, який є гідрохлоридом названої сполуки. Т. пл. 180-18320.
Одержання основи:
До суспензії 10,31г (0,02бмоль) гідрохлориду в 250Омл ізопропанолу додають 2,78г (0,0275моль) « триетиламіну, реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години, додають воду, екстрагують дихлорметаном, висушують над безводним сульфатом магнію й упарюють. У такий спосіб т с одержують 8,Ог (85,195) названої сполуки. ч Одержання солі з бензолсульфокислотою: » До розчину 7,5г (0,02мМмоль) названої основи в ібмл етанолу додають розчин 3,48г (0,022моль) бензолсульфокислоти у 1Омл етанолу. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджують крижаною водою, фільтрують і висушують. У такий спосіб одержують 6,6бг (60,895) продукту, який є - означає бензолсульфонатом названої сполуки. Т. пл. 110-112, со Аналіз: для СоБНовСІМ3Оу5» (534.101) визначено: С 56,22905; Н 5,2890; М 7,8790; СІ 6,64905 З 12,01905; о знайдено: С 55,9695; Н 5,3595; М 7,73905; СІ 6,5090 5 12,0590. їз 20 Приклад З 11-і(4-(2-хлоретил)-1-піперазиніл|дибензої|Б,1-1,4-тіазепін - сполука формули МІ "м Метод А)
Суміш 8,2г (0,02моль) гідрохлориду М-І4-(2-хлоретил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфіду, 84мл оксихлориду фосфору і 8,5г (О0,0бмоль) пентаоксиду фосфору витримують при температурі кипіння протягом 15 29 годин. Розчин охолоджують, потім ретельно упарюють, залишок вливають у крижану воду, розчин підлуговують
Ге) додаванням водного розчину аміаку й екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу упарюють, залишок кристалізують з діізопропілового ефіру, фільтрують і висушують. о У такий спосіб одержують 5,4г (75,495) названої сполуки. Т. пл.113-11596.
Метод В) 60 Суміш 35,7г (0,Тмоль) ІМ-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфіду, 200мл оксихлориду фосфору і 31,2г (0,22моль) пентаоксиду фосфору кип'ятять протягом 7 годин. Розчин охолоджують, упарюють, залишок обробляють крижаною водою, підлуговують водним розчином аміаку, екстрагують дихлорметаном, висушують над безводним сульфатом магнію і знову упарюють. Залишок кристалізують з діїізопропілового ефіру, кристали відфільтровують і висушують. бо У такий спосіб одержують 28,6г (80965) названої сполуки Т. пл.114-11626.
Аналіз: для С19НооСІМаз (357.908) визначено: С 63,7690; Н 5,6390; М 11,74905; СІ 9,9190 З 8,96905; знайдено: С 63,7095; Н 5,5795; М 11,6890; СІ 9,8995 5 9,0790.
Приклад 4
Геміфумарат 11-І4-/2-(2-гідроксиетокси)етил/-1-піперазиніл|дибензо|Б,2-1,4-тіазепіну - сполука формули 1,17г металевого натрію розчиняють у 5Омл етиленгліколю і до одержаного розчину додають розчин 10,7г (ОО0Змоль) 11-І(І4-(2-хлоретил)-1-піперазиніл|дибензої|б,7-1,4-тіазепіну у бОмл толуолу. Реакційну суміш перемішують при 1002 протягом 9 годин, потім після охолодження додають 21Омл води. Після розділення 7/0 толуольну фазу екстрагують розведеною соляною кислотою, розчин підлуговують додаванням водного розчину аміаку, екстрагують дихлорметаном, органічний розчин висушують над безводним сульфатом магнію й упарюють при зниженому тиску.
У такий спосіб одержують 11,27г (98905) названої основи.
Одержання солі: 10г (0,02бмоль) одержаної основи розчиняють у 1З3Омл етанолу і додають до розчину З,13г (0,027) фумарової кислоти. Суміш перемішують при температурі кипіння протягом 25 хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш витримують у холодильнику протягом ночі, потім кристали відфільтровують, промивають холодним етанолом і висушують.
У такий спосіб одержують 9,8г (85,4965) названої сполуки Т. пл.172-17496.
Аналіз: для Сав6Н5АМ5ОвзЗ» (883.107) визначено: С 62,56905; Н 6,1690; М 9,5290; З 7,2690; знайдено: С 62,1995; Н 6,1995; М 9,57905; 5 7,2490.
Claims (17)
1. Спосіб одержання 11-І4-/2-(2-гідроксіетоксі)етил/-1-піперазиніл|дибензої|Б,0-1,4-тіазепіну формули (1) й-- () о м МО ит ит зон т 30 м-- ій І « ІС) со Зо або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, який включає реакцію похідної в. галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (МІ) и на" (МИ) м Мб « дю м--й й - с / КЕ: ;» п 5 шт де Наї означає атом галогену, з етиленгліколем; -1 і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти. (95) 2.
Спосіб згідно з пунктом 1, в якому реакцію проводять в присутності неорганічної основи. сл З.
Спосіб одержання 11-|4-/2-(2-гідроксіетоксі)етил/-1-піперазиніл|дибензо|Б,7-1,4-тіазепіну формули (1) або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, який включає циклізацію похідної т» галогенетилпіперазину формули (МІЇ) . (М) чі а ШИ; о чу ще на Ф) з З 60 де Наї означає атом галогену, у присутності дегідратуючого агента, і реакцію одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (МІ), де На! визначений вище, з етиленгліколем; і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти. 65
4. Спосіб згідно з пунктом 3, в якому вихідною сполукою є галогеналкілпіперазин формули (МІЇ!), де На! означає атом хлору, а дегідратуючим агентом є пентаоксид фосфору.
5. Спосіб згідно з пунктом 3, в якому реакцію сполуки формули (МІ), де На!| означає атом хлору, з етиленгліколем проводять в присутності неорганічної основи.
6. Спосіб одержання 11-І4-/2-(2-гідроксіетоксі)етил/-1-піперазиніл)дибензої|5,1-1,4-тіазепіну формули (1) або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, який включає реакцію похідної гідроксіетилпіперазину формули (МІ) ; (М) ПИВ не я м он Й Фі ї ) і з галогенуючим агентом, циклізацію одержаної похідної галогенетилпіперазину формули (МІЇ), де Наї означає атом галогену, у присутності дегідратуючого агента, і реакцію одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (МІЇЇ), де На! визначений вище, з етиленгліколем; і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти.
7. Спосіб згідно з пунктом 6, в якому галогенуючим агентом є оксихлорид фосфору.
8. Спосіб згідно з пунктом б, в якому реакцію сполуки формули (МІ), де На!| означає атом хлору, з етиленгліколем проводять в присутності неорганічної основи.
9. Спосіб одержання 11-|4-/2-(2-гідроксіетоксі)етил/-1-піперазиніл|дибензо|Б,7-1,4-тіазепіну формули (1) або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, який включає реакцію похідної Га гідроксіетилпіперазину формули (МІ) одночасно з галогенуючим агентом і дегідратуючим агентом, і реакцію о одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (МІ), де На означає атом галогену, з етиленгліколем; і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти. рч-
10. Спосіб згідно з пунктом 9, в якому реакцію сполуки формули (МІ), де На! означає атом хлору, з етиленгліколем проводять в присутності неорганічної основи. М
11. Спосіб одержання 11-(4-/2-(2-гідроксіетокси)етил/-1-піперазиніл|дибензої|Б,7-1,4-тіазепіну формули ю (І) або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, який включає реакцію похідної уретану формули (ІМ) о (М) м- (8)
Н
Я. о д « зо | 2 --- с в ;» з 1-(2-гідроксіетил)піперазином формули (М) ш-- ОН, (М) шк; ши -і щ НМ (95) с наступну реакцію одержаної похідної гідроксіетилпіперазину формули (МІ) одночасно з галогенуючим агентом і дегідратуючим агентом, і реакцію одержаної похідної галогенетилпіперазинілтіазепіну формули (МІ), де Наї - означає атом галогену, з етиленгліколем; «м і, при необхідності, перетворення одержаного продукту в кислотно-адитивну сіль з використанням фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти.
12. Спосіб згідно з пунктом 11, в якому реакцію сполуки формули (МІ), де На! означає атом хлору, з етиленгліколем проводять в присутності неорганічної основи.
13. Похідна піперазину формули (ІХ) Ф) й (хх) ко й х м мо 000 М7н Я К бо -- ве Р: в, б5 іо в якій або Ку означає атом водню, ЕР» разом з Кз представляють атом кисню, і
КЕ. означає атом водню; або Ку утворює разом з Ко валентний зв'язок між сусідніми атомами азоту і вуглецю, Ез утворює разом з К. валентний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю, і Х означає гідроксильну групу або атом галогену, 70 і її кислотно-адитивні солі з неорганічними або органічними кислотами.
14. Похідна піперазину за пунктом 13, яка являє собою гідроксіетилпіперазин формули (МІ) ; (М) КВ не НА м ще он й ФІ й - і її кислотно-адитивні солі.
15. Похідна піперазину за пунктом 13, яка являє собою галогенетилпіперазин формули (МІЇ) ; МІ) НИ не М Шк ще на сч Фі о й й ча де Наї означає атом галогену, і її кислотно-адитивні солі. «
16. Похідна піперазину за пунктом 15, яка являє собою ІМ-І(І4-(2-хлоретил)піперазин-1-карбоніл|-2-амінодифенілсульфід і його кислотно-адитивні солі. ІС о)
17. Похідна піперазину за пунктом 13, яка являє собою галогенетилпіперазинілтіазепін формули (МІП!) со гл на" ТТ) МІ Що - м-й и сх а -- - с де Наї означає атом галогену, і її кислотно-адитивні солі. "» 18. Похідна піперазину за пунктом 17, яка являє собою п - . . 11-і(4-(2-хлоретил)піперазин-1-іл|дибензої|Б,0-1,4-тіазепін і його кислотно-адитивні солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних і мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і оз науки України. 1 щ» що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| PCT/HU2001/000010 WO2001055125A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73547C2 true UA73547C2 (uk) | 2005-08-15 |
Family
ID=89978038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002086977A UA73547C2 (uk) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Спосіб одержання кветіапіну (варіанти) і проміжні сполуки |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252151B1 (uk) |
| CN (2) | CN1177839C (uk) |
| AT (1) | ATE261949T1 (uk) |
| AU (1) | AU3214601A (uk) |
| CZ (1) | CZ301236B6 (uk) |
| DE (1) | DE60102357T2 (uk) |
| DK (1) | DK1252151T3 (uk) |
| ES (1) | ES2217115T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20020579B1 (uk) |
| HU (1) | HU227039B1 (uk) |
| PL (1) | PL211338B1 (uk) |
| RU (1) | RU2258067C2 (uk) |
| SI (1) | SI1252151T1 (uk) |
| SK (1) | SK287171B6 (uk) |
| UA (1) | UA73547C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001055125A1 (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK12882001A3 (sk) | 1999-03-15 | 2002-04-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| US7064123B1 (en) | 2000-12-22 | 2006-06-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| IL160819A0 (en) | 2001-09-14 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Inc | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| US6977256B2 (en) | 2001-11-14 | 2005-12-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors |
| CN1777594A (zh) * | 2003-02-22 | 2006-05-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 喹迪平及其可药用盐的合成 |
| ES2368737T3 (es) | 2003-04-23 | 2011-11-21 | Medarex, Inc. | Anticuerpos humanizados contra el receptor de interferon alfa 1 (ifnar-1). |
| PL195728B1 (pl) * | 2003-07-18 | 2007-10-31 | Helm Ag | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| DE602004024798D1 (de) | 2003-09-23 | 2010-02-04 | Fermion Oy | Herstellung von quetiapin |
| CA2538866A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Fermion Oy | Preparation of quetiapine |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| EP1869007A1 (en) | 2005-04-14 | 2007-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| EP1928849A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| PL2262486T3 (pl) | 2008-08-01 | 2013-06-28 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Kompozycja kwetiapiny |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422793A (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine |
| CH476743A (de) * | 1962-06-08 | 1969-08-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo (b,e) (1,4)-diazepin-Reihe |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-01-25 HU HU0000283A patent/HU227039B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-24 RU RU2002122723/04A patent/RU2258067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 UA UA2002086977A patent/UA73547C2/uk unknown
- 2001-01-24 EP EP01904235A patent/EP1252151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 CZ CZ20022463A patent/CZ301236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AT AT01904235T patent/ATE261949T1/de active
- 2001-01-24 CN CNB018040993A patent/CN1177839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 AU AU32146/01A patent/AU3214601A/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 WO PCT/HU2001/000010 patent/WO2001055125A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-24 DK DK01904235T patent/DK1252151T3/da active
- 2001-01-24 SK SK1060-2002A patent/SK287171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CN CNB2004100027829A patent/CN1239487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 ES ES01904235T patent/ES2217115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 DE DE2001602357 patent/DE60102357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 PL PL355726A patent/PL211338B1/pl unknown
- 2001-01-24 SI SI200130107T patent/SI1252151T1/xx unknown
-
2002
- 2002-07-05 HR HR20020579A patent/HRP20020579B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1252151B1 (en) | 2004-03-17 |
| CN1537847A (zh) | 2004-10-20 |
| CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
| DE60102357T2 (de) | 2005-01-13 |
| SK10602002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| ATE261949T1 (de) | 2004-04-15 |
| RU2002122723A (ru) | 2004-01-10 |
| CN1177839C (zh) | 2004-12-01 |
| HU227039B1 (en) | 2010-05-28 |
| RU2258067C2 (ru) | 2005-08-10 |
| CZ20022463A3 (cs) | 2002-10-16 |
| SI1252151T1 (en) | 2004-08-31 |
| HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| CN1239487C (zh) | 2006-02-01 |
| ES2217115T3 (es) | 2004-11-01 |
| AU3214601A (en) | 2001-08-07 |
| HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HRP20020579B1 (en) | 2005-08-31 |
| PL211338B1 (pl) | 2012-05-31 |
| HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| PL355726A1 (en) | 2004-05-17 |
| DK1252151T3 (da) | 2004-07-12 |
| SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
| CN1396916A (zh) | 2003-02-12 |
| HRP20020579A2 (en) | 2004-08-31 |
| EP1252151A1 (en) | 2002-10-30 |
| DE60102357D1 (de) | 2004-04-22 |
| WO2001055125A1 (en) | 2001-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73547C2 (uk) | Спосіб одержання кветіапіну (варіанти) і проміжні сполуки | |
| AU595099B2 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| US20090156802A1 (en) | Quetiapine Hemifumarate Purification by Crystallization | |
| EP1660469B1 (en) | Process for the preparation of 11-(1-piperazinyl)dibenzo 'b, f! '1 ,4!-thiazepine, an intermediate in the synthesis of the antipsychotic drug quetiapine | |
| AU2003288017A1 (en) | Process for making risperidone and intermediates therefor | |
| US8420807B2 (en) | Process for the preparation of quetiapine | |
| NZ516851A (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| JP4819818B2 (ja) | アリピプラゾールの製造方法、並びに対応する中間体及びそれらの製造 | |
| JP2007501837A (ja) | 医薬活性化合物の製造方法 | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| HU218485B (hu) | Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására | |
| EA003706B1 (ru) | Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана | |
| WO2010001407A2 (en) | Synthesis of 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepine and its fumarate salt | |
| US3518263A (en) | Basically substituted 10,5-(epoxymethano) - 10,11 - dihydro - 5h - dibenzo(a,d)cyclohepten-13-ones | |
| WO2007025696A2 (en) | Process for making substituted piperazinyl compounds | |
| HU227192B1 (en) | Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol | |
| US20120071649A1 (en) | Process for the preparation of quetiapine fumarate | |
| WO2011016016A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| MXPA01002904A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de 11-amino-3-cloruro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo (c,f) (1,2) tiazepina y aplicacion a la sintesis de tianeptina | |
| HU203322B (en) | Process for producing n-[2(s)-methyl-3-isothiorhonium-propionyl]-(s)-prolinate |