PL211338B1 - Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu - Google Patents
Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesuInfo
- Publication number
- PL211338B1 PL211338B1 PL355726A PL35572601A PL211338B1 PL 211338 B1 PL211338 B1 PL 211338B1 PL 355726 A PL355726 A PL 355726A PL 35572601 A PL35572601 A PL 35572601A PL 211338 B1 PL211338 B1 PL 211338B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- viii
- hal
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- QMIUOVHNRIYDLI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 QMIUOVHNRIYDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical group O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- -1 4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1-piperazinyltrimethylene Chemical group 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N magnesium sulfide Chemical compound [Mg+2].[S-2] QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SMDQFHZIWNYSMR-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemagnesium Chemical compound S=[Mg] SMDQFHZIWNYSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211338 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 355726 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 24.01.2001 C07D 281/16 (2006.01)
C07D 295/10 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
24.01.2001, PCT/HU01/000010 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
02.08.2001, WO01/55125 (54) Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu
| (73) Uprawniony z patentu: EGIS GYÓGYSZERGYAR RT., Budapeszt, HU | |
| (30) Pierwszeństwo: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| 25.01.2000, HU, P0000283 | DANIEL BÓZSING, Budapeszt, HU GYORGYI KOVANYINE LAX, Budapeszt, HU GYULA SIMIG, Budapeszt, HU |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | GYORGYNE RAKOCZY, Budapeszt, HU |
| 17.05.2004 BUP 10/04 | PETER TOMPE, Budapeszt, HU GYORGY KRASZNAI, Budapeszt, HU GYORGYI VERECZKEYNE DONATH, |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Budapeszt, HU |
| 31.05.2012 WUP 05/12 | KALMAN NAGY, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek |
PL 211 338 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I znanej pod niezastrzeżoną międzynarodową nazwą quetiapina. Związek ma działanie antydopaminoergiczne i/lub antagonistyczne względem receptora serotoniny i jest stosowany w praktyce klinicznej jako środek antypsychotyczny lub neuroleptyczny.
Wynalazek odnosi się ponadto do nowych związków przejściowych stosowanych w sposobie według wynalazku.
Według sposobu znanego z EP nr 240 228, związek o wzorze I otrzymuje się przez poddanie reakcji iminochlorku o wzorze XI i 1-(2-hydroksyetoksy)etylopiperazyny. Utworzony oleisty surowy produkt poddaje się oczyszczeniu przy pomocy chromatografii przy zastosowaniu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym z wydajnością 77,7% w skali około 0,5 mola.
Iminochlorek o wzorze XI stosowany jako związek wyjściowy otrzymuje się przez cyklizację pochodnej uretanu o wzorze IV oraz fluorowcowanie utworzonego dibenzo[b,f]-1,4-tiazepino-11-(10H)-onu o wzorze X tlenochlorkiem fosforowym według danych EP nr 282 236. Wydajność cyklizacji wynosi 87%, a wydajność fluorowcowania wynosi 92,6%. W ten sposób w przypadku powyższego znanego procesu otrzymuje się całkowitą wydajność 62,6% obliczoną dla pochodnej uretanu o wzorze IV.
Produkcja na skalę przemysłową przy zastosowaniu znanego sposobu jest skomplikowana i w związku z tym bardzo nieekonomiczna za względu na to, że krystaliczny produkt o dopuszczalnej czystości można otrzymać jedynie po oczyszczeniu w kolumnie chromatograficznej. Iminochlorek o wzorze XI jest raczej nietrwał y i hydrolizuje pod wpł ywem wilgoci z powietrza. Przy składowaniu większych ilości, ta reakcja uboczna redukuje wydajność i produkty hydrolizy zanieczyszczają produkt końcowy.
Kolejna wada tkwi również w tym, że sposób otrzymywania 1-(2-hydroksyetoksy)etylopiperazyny można przeprowadzić w kilku etapach reakcji, a odtworzenie tego znanego procesu jest nadal mało ekonomiczne.
Według innego sposobu znanego z EP nr 282 236, pochodną piperazyny o wzorze XII poddaje się reakcji z 2-haloetoksyetanolem i otrzymuje się produkt o wzorze I z wydajnością 78%. Pochodną piperazyny o wzorze XII otrzymuje się dzięki poddaniu reakcji iminochlorku o wzorze XI z piperazyną z wydajnoś cią 88%. W ten sposób uzyskuje się ogólną wydajno ść dla zsyntetyzowanej iloś ci wynoszącą zaledwie 55,3% teoretycznej dla pochodnej uretanu o wzorze IV.
Hirata et al.: J. Pharm. Sci., vol 67, 1978, strony 157-162 opisuje otrzymywanie N-(4-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-1-piperazynyltrimetylen)-2-(trifluormetyl)fenotiazyny (związek III) poprzez traktowanie odpowiedniego związku chlorowego (związek VI tamże) glikolem etylenowym (schemat II tamże). Jednakże, oprócz znacznej różnicy strukturalnej pomiędzy związkiem III (tamże) i pochodnymi tiazepiny o wzorze I zgodnie z odpowiednim przykładem został użyty 34 molowy nadmiar glikolu etylenowego i 5,9 molowy nadmiar metalicznego sodu w przeliczeniu na związek 2-chloroetylopiperazynylowy (strona 16, lewa kolumna).
McEvoy: J. Med. Chem., tom 13, 1970, strony 295-27 ujawnia sposób otrzymywania 11-[4-(2-chloroetyl)-1-piperazynyl]-2-trifluorometoksydibenz[b,f][1,4]oksazepiny (4) (związek IV tamże) i 11-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazynyl]-2-trifluorometoksydibenz[b,f][1,4]oksazepiny (3) (związek III tamże) oraz odpowiadających pochodnych azowych. Jednakże, wydajność tego sposobu jest bardzo niska (17% lub 33%, odpowiednio), a przebieg reakcji jest niejednoznaczny.
Ze zgłoszenia US-A-3 539 573 znane są także 11-zasadowo podstawione dibenzodizepiny, których głównym podstawnikiem może także być hydroksyetylo-1-piperazynyl (związek 93 tamże).
Celem wynalazku jest dostarczenie ekonomicznego sposobu otrzymywania quetiapiny.
Stwierdzono, że powyższy cel osiąga się w procesie otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I lub jego soli addycyjnej z kwasami dzięki:
a1) poddaniu pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a2) cyklizacji pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazeiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach
PL 211 338 B1 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a3) poddaniu reakcji pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI z czynnikiem halogenizacyjnym, cyklizując otrzymaną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a4) poddaniu pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazeiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a5) poddaniu reakcji pochodnej uretanu o wzorze IV z 1-(2-hydoksyetylo)piperazyną o wzorze V, następnie poddaniu powstałej pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i ś rodkiem odwadniają cym i poddaniu otrzymanej pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); oraz, jeżeli to pożądane, przekształcając otrzymany produkt w sól addycyjną z kwasami, stosując farmaceutycznie odpowiedni kwas nieorganiczny lub organiczny.
Wynalazek obejmuje ponadto nowe pochodne piperazyny o wzorze IX, w którym każdy:
R1 oznacza atom wodoru,
R2 tworzy z R3 atom tlenu i
R4 oznacza atom wodoru,
X oznacza grup ę hydroksylową lub atom chlorowca; lub
R1 tworzy z R2 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami azotu i węgla,
R3 tworzy z R4 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami węgla i
X oznacza atom chlorowca oraz ich sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Nowe pochodne piperazyny są związkami pośrednimi w nowym procesie według wynalazku.
W procesie a1) według wynalazku zastosowano zwykłe warunki reakcji dla syntezy Williamsona. Najpierw przekształcono glikol etylenowy do alkoholanu stosując metaliczny sód. Korzystnie, stosuje się 25 do 27 moli glikolu etylenowego lub jakąkolwiek inną odpowiednią zasadę nieorganiczną. Temperatura reakcji wynosi przeważnie 50-150°C, korzystnie około 100°C. Reguła Z reguły, reakcja przebiega w czasie 5-15 godziny, zwykle w czasie około 9 godzin.
W procesie a2) według wynalazku korzystnym materiałem wyjściowym jest pochodna haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chloru, a odpowiednim środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy. Odpowiednio, również tlenochlorek fosforowy dodaje się do mieszaniny reakcyjnej, a zamknięcie pierścienia przeprowadza się korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII utworzoną w ten sposób przekształca się w produkt o wzorze I według metody opisanej w sposobie a1).
W procesie a3) wedł ug wynalazku stosuje się odpowiednio chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforowy, korzystnie ten drugi, jako czynnik halogenizacyjny. Reakcję halogenizacji wykonuje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym lub można również stosować jako rozpuszczalnik nadwyżkę czynnika halogenizacyjnego. Halogenizację na ogół przeprowadza się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Pochodną haloetylopiperazjniy o wzorze VII utworzoną w ten sposób przekształca się w produkt o wzorze I według metody opisanej w procesie a2).
W procesie a4) według wynalazku, halogenizację pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI i późniejsze zamknię cie pierścienia wykonuje się w jednym etapie bez oddzielania pochodnej haloetylopiperazyny o wzorze VII, która utworzy się podczas halogenizacji. Odpowiednim czynnikiem halogenizacyjnym jest tlenochlorek fosforowy, korzystnym środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy. Do mieszaniny reakcyjnej można dodać obojętny rozpuszczalnik organiczny lub jako rozpuszczalnik stosuje się nadwyżkę czynnika halogenizacyjnego. Korzystnie, temperaturą reakcji jest punkt wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W większości przypadków czas reakcji wynosi 6-10 godzin, korzystnie 7-8 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zlewa się do wody, alkalizuje i ekstrahuje
PL 211 338 B1 niemieszalnym z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak dwuchlorometan. Następnie, przeprowadza się procedurę opisaną w związku z procesem a1) według wynalazku do otrzymania produktu o wzorze I.
W procesie a5) według wynalazku, reakcję pochodnej uretanu o wzorze IV z 1-(2-hydroksyetylo)-piperazyną przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, zwykle apolarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie toluenie. Jako regułę przyjmuje się, że temperatura reakcji jest wyższa niż temperatura pokojowa, korzystnie - temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji jest relatywnie krótki; reakcja w całości zachodzi zwykle w czasie 2 godzin. Najpierw mieszaninę reakcyjną przemywa się wodnym roztworem alkalicznym, następnie wodą do usunięcia utworzonego fenolu, fazę organiczną suszy się i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego. Otrzymaną pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI przekształca się w produkt o wzorze I stosują metodę opisaną w związku z procesem a4) według wynalazku.
Produkt o wzorze I można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami w sposób znany per se. Korzystnie, otrzymuje się hemifumaran. Jeżeli to pożądane, można uwolnić zasadę o wzorze I z jej soli addycyjnej z kwasami w sposób znany per se.
Pochodną uretanu o wzorze IV można otrzymać dzięki metodzie znanej z literatury, poddając reakcji siarczek 2-amino-difenylowy o wzorze II z chloromrówczanem fenylowym o wzorze III.
Związek o wzorze I wytwarza się zgodnie z procesem według wynalazku z całkowitą wydajnością 66-67% obliczoną dla pochodnej uretanu o wzorze IV. Etapy reakcji procesu według wynalazku można łatwo wykonać, związki wyjściowe i odczynniki są osiągalne bez trudu. Proces według wynalazku nie obejmuje żadnej procedury, która może powodować trudności lub zmniejszać wydajność. Quetiapina o wzorze I utworzona w ten sposób ma wysoką czystość.
Pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, pochodne haloetylopiperazyny o wzorze VII i pochodne haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII - wszystkie będąc związkami poś rednimi w procesie z wynalazku - są nowymi zwią zkami.
Nowe związki pośrednie wymienione powyżej są określone wzorem IX. W ten sposób korzystnie otrzymanymi związkami reprezentującymi nowe pochodne piperazyny o wzorze IX są jak następuje:
- pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI i jej sole addycyjne z kwasami;
- pochodna haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal zdefiniowano jak powyż ej i jej sole addycyjne z kwasami; oraz
- pochodna haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej oraz jej sole addycyjne z kwasami.
Szczególnie korzystną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII jest siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy i jego sole addycyjne z kwasami.
Szczególnie korzystną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII jest 11-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-ilo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina i jej sole addycyjne z kwasami.
Nowe związki pośrednie można otrzymać metodami opisanymi powyżej procesu zgodnie ze sposobem według wynalazku. Wynalazek zostanie dalej wyjaśniony dzięki pomocy następujących przykładów.
Otrzymywanie związku wyjściowego o wzorze IV
2-fenylotiofenylo karbaminian fenylowy
20,13 g (0,1 mola) siarczku 2-aminodifenylowego rozpuszcza się w 250 ml dwuchlorometanu i powstał y roztwór schładza się do temperatury 5°C. Dodaje się powoli połowę roztworu 18,79 g (15,1 ml, 0,12 mola) fenylowego w 26 ml dwuchlorometanu do mieszanego roztworu siarczku 2-aminodifenylowego; następnie dodaje się drugą część roztworu chloromrówczanu fenylowego oraz dodaje się jednocześnie zarówno roztwór 3,0 g (0,075 mola) wodorotlenku sodu, jak i 9,2 g (0,0875 mola) węglanu sodu w 50 ml wody dbając, aby wewnętrzna temperatura nie przekroczyła 10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, oddziela się fazę organiczną, przemywa trzy razy rozcieńczonym kwasem solnym stosowanym w całkowitej ilości 250 ml, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z n-heksanu.
W ten sposób otrzymuje się 29 g (90,2%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 90-91°C.
Analiza dla: C19H15NO2S (321,401)
Obliczone: C 71,01%, H 4,70%, N 4,36%, S 9,98%;
Otrzymane: C 71,19%, H 4,69%, N 4,33%, S 9,84%.
PL 211 338 B1
P r z y k ł a d 1
Siarczek N-[4-(2-hydoksyetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy - związek o wzorze VI
32,1 g (0,1 mola) 2-fenylotiofenylokarbaminianu fenylowego rozpuszcza się w 600 ml toluenu. Do mieszanego roztworu dodaje się 13,0 g (0,1 mola) 1-(2-hydoksyetylo)piperazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie doprowadza się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przemywa 600 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, następnie dwukrotnie 200 ml wody za każdym razem. Fazę organiczną suszy się ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny 10:1 n-heksanu i octanu etylu, odsącza się, przemywa n-heksanem i suszy.
W ten sposób otrzymuje się 33,9 g (94,8%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 96-98°C.
Analiza dla: C19H23N3O2S (357,478)
Obliczone: C 63,84%, H 6,49%, N 11,75%, S 8,97%;
Otrzymane: C 63,57%, H 6,52%, N 11,71%, S 9,02%.
P r z y k ł a d 2
Siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy - związek o wzorze VII
18,8 g (0,05 mola) siarczku N-[4-(2-hydoksyetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowego utrzymuje się w stanie wrzenia w 65 ml chlorku tionylowego przez 15 minut, następnie odparowuje i pozostał o ść krystalizuje się z n-heksanu. Otrzymuje się 18,5 g (89,7%) produktu, który jest chlorowodorkiem tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 180-183°C.
Tworzenie zasady
Do zawiesiny 10,31 g (0,025 mola) chlorowodorku w 250 ml izopropanolu, dodaje się 2,78 g (0,0275 mola) trójetyloaminy, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zlewa do wody, ekstrahuje dwuchlorometanem, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. W ten sposób otrzymuje się 8,0 g (85,1%) tytułowego związku.
Tworzenie soli z kwasem benzenosulfonowym
Do roztworu 7,5 g (0,02 mola) tytułowej zasady w 15 ml etanolu, dodaje się roztwór 3,48 g (0,022 mola) kwasu benzenosulfonowego w 10 ml etanolu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie ochładza lodowatą wodą, odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 6,6 g (60,8%) produktu, który jest benzenosulfonianem tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
Analiza dla: C25H28CIN3O4S2 (534,101)
Obliczone: C 56,22%, H 5,28%, N 7,87%, Cl 6,64%, S 12,01%;
Otrzymane: C 55,96%, H 5,35%, N 7,73%, Cl 6,50%, S 12,05%.
P r z y k ł a d 3
11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina - związek o wzorze VIII
Metoda A)
Mieszaninę 8,2 g (0,02 mola) chlorowodorku siarczku N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowego, 84 ml tlenochlorku fosforowego i 8,5 g (0,06 mola) pięciotlenku fosforowego poddaje się reakcji w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Roztwór odstawia się do schłodzenia, następnie dokładnie odparowuje, pozostałość zlewa się do lodowatej wody, roztwór alkalizuje się przez dodanie wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje dwuchlorometanem. Fazę organiczną odparowuje się, pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 5,4 g (75,4%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 113-115°C.
Metoda B)
Mieszaninę 35,7 g (0,1 mola) siarczku N-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyna-1-karbonyl]-2-aminodifenylowego, 200 ml tlenochlorku fosforowego i 31,2 g (0,22 mola) pięciotlenku fosforowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez 7 godzin. Roztwór odstawia się do schłodzenia, odparowuje, pozostałość traktuje się lodowatą wodą, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku, ekstrahuje dwuchlorometanem, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje ponownie. Pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, kryształ y odsą cza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 28,6 g (80%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 114-116°C.
PL 211 338 B1
Analiza dla: C19H20CIN3S (357,908)
Obliczone: C 63,76%, H 5,63%, N 11,74%, Cl 9,91%, S 8,96%;
Otrzymane: C 63,70%, H 5,67%, N 11,68%, Cl 9,89%, S 9,07%.
P r z y k ł a d 4
Hemifumaran 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dwubenzo[b,f]1,4-tiazepiny - związek o wzorze I
1,17 g metalicznego sodu rozpuszcza się w 50 ml glikolu etylenowego i do otrzymanego roztworu dodaje się roztwór 10,7 g (0,03 mola) 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny w 60 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 100°C przez 9 godzin, następnie po schłodzeniu dodaje się 210 ml wody. Po oddzieleniu fazę toluenu ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym, alkalizuje się roztwór przez dodanie wodnego roztworu amoniaku, ekstrahuje dwuchlorometanem, roztwór organiczny suszy się ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się 11,27 g (98%) tytułowej zasady.
Tworzenie soli g (0,026 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 130 ml etanolu i dodaje się do roztworu 3,13 g (0,027 mola) kwasu fumarowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 25 minut, następnie doprowadza się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przechowuje się w lodówce przez noc, następnie odsącza się kryształy, przemywa zimnym etanolem i suszy.
W ten sposób otrzymuje się 9,8 g (85,4%) tytuł owego zwią zku.
Temperatura topnienia: 172-174°C.
Analiza dla: C46H54N6O8S2 (883,107)
Obliczone: C 62,56%, H 6,16%, N 9,52%, S 7,26%;
Otrzymane: C 62,19%, H 6,19%, N 9,57%, S 7,24%.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I lub jej soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że:a1) pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a2) pochodną haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się cyklizacji w obecności środka odwadniającego oraz otrzymaną pochodną haloetylopiperyzynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a3) pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) poddaje się reakcji z czynnikiem halogenizacyjnym, cyklizując otrzymaną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego oraz poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a4) pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI), poddaje się jednocześnie reakcji wraz z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym oraz poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a5) pochodną uretanu o wzorze (IV) poddaje się reakcji z 1-(2-hydoksyetylo)piperazyną o wzorze (V), następnie utworzoną pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) poddaje się reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym oraz otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); oraz, jeżeli to poPL 211 338 B1 żądane, otrzymany produkt przekształca się w sól addycyjną z kwasami stosując farmaceutycznie dopuszczalny kwas nieorganiczny lub organiczny.
- 2. Sposób według zastrz. 1a2), znamienny tym, że związkiem wyjściowym jest pochodna haloalkilopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chloru, a środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1a3), znamienny tym, że czynnikiem halogenizacyjnym jest tlenochlorek fosforowy.
- 4. Pochodna piperazyny o wzorze (IX), w którym:R1 oznacza atom wodoru,R2 tworzy z R3 atom tlenu oraz R4 oznacza atom wodoru,X oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; alboR1 tworzy z R2 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami azotu i węgla,R3 tworzy z R4 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami węgla i X oznacza atom chlorowca oraz jej sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 5. Pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami.
- 6. Pochodna haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami.
- 7. Pochodna haloetylopiperazynylotiazepiny, w której Hal oznacza atom chlorowca, według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami.
- 8. Siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodwufenylowy według zastrz. 7 oraz jego sole addycyjne z kwasami.
- 9. 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dwubenzo[b,f]-1,4-tiazepina według zastrz. 8 oraz jej sole addycyjne z kwasami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| PCT/HU2001/000010 WO2001055125A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355726A1 PL355726A1 (pl) | 2004-05-17 |
| PL211338B1 true PL211338B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=89978038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355726A PL211338B1 (pl) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252151B1 (pl) |
| CN (2) | CN1239487C (pl) |
| AT (1) | ATE261949T1 (pl) |
| AU (1) | AU3214601A (pl) |
| CZ (1) | CZ301236B6 (pl) |
| DE (1) | DE60102357T2 (pl) |
| DK (1) | DK1252151T3 (pl) |
| ES (1) | ES2217115T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020579B1 (pl) |
| HU (1) | HU227039B1 (pl) |
| PL (1) | PL211338B1 (pl) |
| RU (1) | RU2258067C2 (pl) |
| SI (1) | SI1252151T1 (pl) |
| SK (1) | SK287171B6 (pl) |
| UA (1) | UA73547C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001055125A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200201874T2 (tr) | 1999-03-15 | 2002-10-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Proteaz inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bileşimler. |
| CA2433520A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| PL369312A1 (pl) | 2001-09-14 | 2005-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Nowe związki i kompozycje jako inhibitory katepsyny |
| YU34604A (sh) | 2001-11-14 | 2006-08-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Oligopeptidi kao inhibitori katepsina s i kompozicije koje ih sadrže |
| CN1777594A (zh) | 2003-02-22 | 2006-05-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 喹迪平及其可药用盐的合成 |
| ES2368737T3 (es) | 2003-04-23 | 2011-11-21 | Medarex, Inc. | Anticuerpos humanizados contra el receptor de interferon alfa 1 (ifnar-1). |
| PL195728B1 (pl) * | 2003-07-18 | 2007-10-31 | Helm Ag | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| JP2007505865A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
| JP2007505864A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| EP1869007A1 (en) | 2005-04-14 | 2007-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2007036599A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| DE202009018024U1 (de) | 2008-08-01 | 2010-12-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Quetiapin-Zusammensetzung |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422793A (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine |
| CH476753A (de) * | 1962-06-08 | 1969-08-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-01-25 HU HU0000283A patent/HU227039B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-24 PL PL355726A patent/PL211338B1/pl unknown
- 2001-01-24 SI SI200130107T patent/SI1252151T1/xx unknown
- 2001-01-24 CZ CZ20022463A patent/CZ301236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 EP EP01904235A patent/EP1252151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 CN CNB2004100027829A patent/CN1239487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 AT AT01904235T patent/ATE261949T1/de active
- 2001-01-24 AU AU32146/01A patent/AU3214601A/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 UA UA2002086977A patent/UA73547C2/uk unknown
- 2001-01-24 CN CNB018040993A patent/CN1177839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 RU RU2002122723/04A patent/RU2258067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SK SK1060-2002A patent/SK287171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 ES ES01904235T patent/ES2217115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 DK DK01904235T patent/DK1252151T3/da active
- 2001-01-24 DE DE2001602357 patent/DE60102357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 WO PCT/HU2001/000010 patent/WO2001055125A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-05 HR HR20020579A patent/HRP20020579B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1252151A1 (en) | 2002-10-30 |
| PL355726A1 (pl) | 2004-05-17 |
| HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| EP1252151B1 (en) | 2004-03-17 |
| WO2001055125A1 (en) | 2001-08-02 |
| SI1252151T1 (en) | 2004-08-31 |
| CN1396916A (zh) | 2003-02-12 |
| UA73547C2 (uk) | 2005-08-15 |
| DK1252151T3 (da) | 2004-07-12 |
| ES2217115T3 (es) | 2004-11-01 |
| CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
| CN1177839C (zh) | 2004-12-01 |
| DE60102357D1 (de) | 2004-04-22 |
| RU2258067C2 (ru) | 2005-08-10 |
| HRP20020579A2 (en) | 2004-08-31 |
| HU227039B1 (en) | 2010-05-28 |
| HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| HRP20020579B1 (en) | 2005-08-31 |
| DE60102357T2 (de) | 2005-01-13 |
| CN1239487C (zh) | 2006-02-01 |
| AU3214601A (en) | 2001-08-07 |
| RU2002122723A (ru) | 2004-01-10 |
| SK10602002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| CZ20022463A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CN1537847A (zh) | 2004-10-20 |
| HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| ATE261949T1 (de) | 2004-04-15 |
| SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211338B1 (pl) | Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu | |
| EP0282236B1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| EP1963296B1 (en) | Optically active carbamates, process for preparation thereof and use thereof as pharmaceutical intermediates | |
| WO2010070369A1 (en) | Piperazine salt and a process for the preparation thereof | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| EP2121643B1 (en) | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof | |
| US4264497A (en) | 1,5-Benzothiazepine compounds | |
| US20100121057A1 (en) | Process for the Preparation of Piperazine Benzothiazoles | |
| EP0175570A2 (en) | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| CH635329A5 (en) | 2,1-Benzisothiazoles, their preparation and their therapeutic use | |
| GB2170805A (en) | Process for the preparation of 3, 5-diamino-1,2,4-triazole derivatives |