ES2234447B1 - Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
El procedimiento para la obtención de un derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula general I, en la que A significa hidrógeno o un
grupo
-(CH_{2})_{2}-OH o un grupo -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH, o de una sal del mismo, comprende una etapa en la que se hace reaccionar 10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona, con un derivado de piperazina, en presencia de un alcóxido de titanio, de fórmula general Ti(OR)_{4}, donde R es un grupo alquilo, lineal o ramificado, de uno a ocho átomos de carbono, para obtener dicho derivado de fórmula I o una sal del mismo. En el caso que A sea -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-
OH, entonces el derivado de piperazina es 1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina y el derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina es quetiapina (11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo [b,f][1,4]tiazepina). El procedimiento puede comprender una etapa
-(CH_{2})_{2}-OH o un grupo -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH, o de una sal del mismo, comprende una etapa en la que se hace reaccionar 10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona, con un derivado de piperazina, en presencia de un alcóxido de titanio, de fórmula general Ti(OR)_{4}, donde R es un grupo alquilo, lineal o ramificado, de uno a ocho átomos de carbono, para obtener dicho derivado de fórmula I o una sal del mismo. En el caso que A sea -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-
OH, entonces el derivado de piperazina es 1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina y el derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina es quetiapina (11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo [b,f][1,4]tiazepina). El procedimiento puede comprender una etapa
adicional de reacción de la quetiapina con ácido
fumárico para obtener hemifumarato de quetiapina.
Description
Procedimiento para la obtención de un derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de un derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula general I,
en la que A significa hidrógeno o
un grupo -(CH_{2})_{2}-OH o un grupo
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH,
o de una sal del
mismo.
Cuando A significa el grupo
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH,
el compuesto de fórmula I es la quetiapina, compuesto conocido por
su actividad antidopaminérgica y que puede usarse como agente
antipsicótico, como neuroléptico o en el tratamiento contra la
hiperactividad, presentando una notable reducción de algunos
efectos secundarios indeseables asociados a otros principios
activos de la misma categoría terapéutica. Por otra parte, cuando A
significa hidrógeno, el compuesto de fórmula I es útil como
intermedio para la preparación de la propia quetiapina, como se
indica en el documento EP 282.236 B1, y cuando A significa
-(CH_{2})_{2}-OH, el compuesto de fórmula
I puede transformarse de forma sencilla en intermedios avanzados
para la síntesis de quetiapina, según el procedimiento descrito en
WO 01/055215 A1.
Son conocidos diversos procedimientos para la
síntesis de derivados de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f]
[1,4]tiazepina, de fórmula general I, y en particular de quetiapina. Por ejemplo, en el documento EP 240.228 B1 se describen dos procedimientos alternativos para la síntesis de quetiapina (ver esquemas 1 y 2).
[1,4]tiazepina, de fórmula general I, y en particular de quetiapina. Por ejemplo, en el documento EP 240.228 B1 se describen dos procedimientos alternativos para la síntesis de quetiapina (ver esquemas 1 y 2).
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1
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En general estos procedimientos parten de la
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona,
de fórmula II, y requieren la síntesis de un intermedio halogenado,
de fórmula IV, o derivado de azufre, de fórmulas VII o XI.
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Esquema
2
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El compuesto de fórmula II es conocido y su
preparación se describe, por ejemplo, por J. Schmutze et al.
Helv. Chim. Acta, 48, 336 (1965).
En el documento EP 282.236 B1 se describe otro
procedimiento para la síntesis de quetiapina a partir del
intermedio
11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula VIII (ver esquema 3).
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Esquema
3
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Sin embargo, la obtención de dicho compuesto de
fórmula VIII vuelve a requerir la síntesis de un intermedio
halogenado (ver esquema 4).
Esquema
4
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En el documento WO 2004/076431 A1 se describe una
variante de la síntesis del esquema 3 en el que se emplea un
catalizador de transferencia de fase.
En el documento WO 01/055215 se describe otro
procedimiento para la preparación de quetiapina en el que una
11-(4-(2-haloetil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
preparada por ciclación a partir de estructuras bicíclicas, se
condensa con etilenglicol en presencia de sodio metálico.
La invención tiene por objeto proponer un nuevo
procedimiento de síntesis para la obtención de un derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula general I,
en la que A significa hidrógeno o
un grupo -(CH_{2})_{2}-OH o un grupo
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH,
o de una sal del mismo, caracterizado porque comprende una etapa en
la que se hace reaccionar directamente
10H-dibenzo-[b,f][1,4]-tiazepin-11-ona,
de fórmula
II,
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con un derivado de piperazina, de
fórmula general
III,
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en la que A tiene el mismo
significado indicado anteriormente, en presencia de un alcóxido de
titanio, de fórmula general Ti(OR)_{4}, donde R es
un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, lineal o
ramificado, para obtener dicho derivado de fórmula general 1 o una
sal del
mismo.
En el procedimiento de la invención, la reacción
directa de una amida con una amina para dar una amidina resulta
inesperada y sorprendente. Los autores de la presente invención han
encontrado muy pocos ejemplos relacionados en la literatura
científica y en ninguno de ellos se emplea un alcóxido de titanio
como agente de condensación para este tipo de reacciones. La
reacción tiene lugar a una temperatura elevada, superior a los
100ºC, y el alcóxido de titanio actúa simultáneamente como reactivo
y como disolvente.
Efectivamente el procedimiento de acuerdo con la
invención tiene una pluralidad de ventajas:
La reacción directa entre el compuesto de fórmula
II y el derivado de piperazina, de fórmula general III, permite
reducir etapas de síntesis respecto de los procedimientos conocidos
en el estado de la técnica. Por ejemplo, algunos de los
procedimientos conocidos en el estado de la técnica ya citados
anteriormente son, resumidamente:
| EP 240.228 B1 | i. | II + POCl_{3} = IV |
| ii | IV + V = VI (quetiapina) | |
| o bien | i. | II + P_{2}S_{5} = VII |
| ii. | VII + CH_{3}l = XI (R=CH_{3}) | |
| iii. | XI + V = VI (quetiapina) | |
| EP 282.236 B1 | i. | II + POCl_{3} = IV |
| ii. | IV + piperazina = VIII | |
| iii. | VIII + ClCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OH = VI (quetiapina) |
En el procedimiento de acuerdo con la invención,
se combinan el compuesto de fórmula II y el derivado de piperazina
en la etapa final de la síntesis. Ello es particularmente ventajoso
ya que ambos compuestos son de elevado valor añadido, y de esta
manera se optimiza su uso minimizando las pérdidas por los
rendimientos de las distintas
etapas.
etapas.
En el procedimiento según la invención se evita
la necesidad de emplear, como mínimo, dos equivalentes del derivado
de piperazina, con el objeto de neutralizar el cloruro de hidrógeno
que se forma como subproducto en los procedimientos que usan el
derivado clorado de fórmula IV. Ello permite reducir el consumo de
dicho derivado de piperazina.
En los procedimientos de acuerdo con el estado de
la técnica siempre es necesario el empleo de reactivos altamente
tóxicos y peligrosos, como por ejemplo oxicloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo o pentasulfuro de fósforo. También es de
resaltar la generación de subproductos tóxicos como por ejemplo
cloruro de hidrógeno, metilmercaptano, ácido fosfórico o ácido
clorhídrico. Sin embargo en el procedimiento de acuerdo con la
invención tanto el reactivo empleado, un alcóxido de titanio, como
los subproductos formados, dióxido de titanio y un alcohol inferior
son mucho más fáciles de manipular, son de baja toxicidad, no son
clorados y son mucho menos perjudiciales para el medio
ambiente.
El nuevo procedimiento para la preparación de un
derivado de fórmula I consiste en la condensación directa entre la
10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona,
de fórmula II, y un derivado de piperazina, de fórmula III, en
presencia de un alcóxido de titanio, de fórmula
Ti(OR)_{4}, en la que R significa un grupo alquilo,
lineal o ramificado, de uno a ocho átomos de carbono (ver esquema
5).
Ventajosamente el alcóxido de titanio, de fórmula
Ti(OR)_{4}, se añade en una proporción de 1 a 8
equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula II,
preferentemente en una proporción de 1,5 a 4 equivalentes por cada
equivalente del compuesto de fórmula II, y muy preferentemente en
una proporción de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente de
compuesto de fórmula II. Preferentemente R es etilo, isopropilo o
n-butilo.
Ventajosamente el derivado de piperazina, de
fórmula III, se añade en una proporción de 1,5 a 4 equivalentes por
cada equivalente del compuesto de fórmula II, preferentemente en
una proporción de 1,8 a 2,2 equivalentes por cada equivalente del
compuesto de fórmula II.
Ventajosamente la relación molar entre el
alcóxido de titanio, de fórmula Ti(OR)_{4}, y el
derivado de piperazina, de fórmula III, está comprendida entre
1:1,5 y 5:1, preferentemente entre 1:1,2 y 2,7:1, y muy
preferentemente entre 1:1,1 y 1,8:1.
Ventajosamente la etapa de reacción entre el
compuesto de fórmula II y el derivado de piperazina se lleva a cabo
a una temperatura comprendida entre 140ºC y 200ºC, preferentemente
entre 160ºC y 190ºC, y muy preferentemente entre 165 y 175ºC.
Ventajosamente durante dicha etapa se realiza simultáneamente la
destilación, al menos parcial, del alcohol generado como subproducto
durante la reacción.
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Esquema
5
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Opcionalmente como aditivo puede añadirse por lo
menos uno de los siguientes compuestos: un alcohol con un punto de
ebullición superior a la temperatura de reacción, un tamiz
molecular, sílice, ácido acético, piridina,
2,6-dimetilpiperidina, o
2-metilpiperidina. Por ejemplo, en el caso de
emplear tetrametóxido de titanio, sólido de punto de fusión
200-210ºC, puede ser ventajoso utilizar un alcohol
de alto punto de ebullición como diluyente.
Una forma particularmente preferente de
realización del procedimiento de acuerdo con la invención se
obtiene cuando, siendo R isopropilo, el tetraisopropóxido de
titanio, de fórmula Ti(OiPr)_{4} se añade en
una proporción de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente del
compuesto de fórmula II, el derivado de piperazina, de fórmula III,
se añade en una proporción de 1,5 a 4 equivalentes por cada
equivalente del compuesto de fórmula II, la relación molar entre
Ti(OiPr)_{4} y el derivado de piperazina está
comprendida entre 1:1,2 y 2,7:1, la etapa de reacción se lleva a
cabo a una temperatura comprendida entre 160ºC y 190ºC y tiene un
tiempo de reacción comprendido entre 3 y 12 horas, y durante dicha
etapa de reacción se realiza simultáneamente la destilación, al
menos parcial, del isopropanol generado durante la reacción.
Otra forma particularmente preferente de
realización del procedimiento de acuerdo con la invención se
obtiene cuando, siendo R isopropilo, el tetraisopropóxido de
titanio, de fórmula Ti(OiPr)_{4}, se añade en
una proporción de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente del
compuesto de fórmula II, el derivado de piperazina, de fórmula III,
se añade en una proporción de 1,8 a 2,2 equivalentes por cada
equivalente del compuesto de fórmula II, la relación molar entre
Ti(OiPr)_{4} y el derivado de piperazina
está comprendida entre 1:1,1 y 1,8:1, la etapa de reacción se hace a
una temperatura entre 165 y 175ºC y tiene un tiempo de reacción
entre 4 y 6 horas, y durante dicha etapa de reacción se realiza
simultáneamente la destilación, al menos parcial, del isopropanol
generado durante la reacción.
Preferentemente el derivado de piperazina es
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina,
de fórmula V,
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y el derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
es
11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(quetiapina), de fórmula
VI.
Ello corresponde al caso concreto en el que, en
el compuesto de fórmula I, A es
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH.
Ventajosamente el procedimiento comprende una etapa adicional de
reacción de la quetiapina con ácido fumárico para obtener
hemifumarato de quetiapina.
Preferentemente el derivado de piperazina es
piperazina, y el derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
es
11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula VIII.
Ello corresponde al caso concreto en el que, en
el compuesto de fórmula I, A es hidrógeno.
Preferentemente el derivado de piperazina es
1-(2-hidroxietil)piperazina, de fórmula
IX,
y el derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
es
11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula
X,
Ello corresponde al caso concreto en el que, en
el compuesto de fórmula I, A es
-(CH_{2})_{2}-OH.
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (68,1 g, 300 mmol) y
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina
(V) (157 g, 900 mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio
(247 ml, 830 mmol) bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante
se calentó a 170ºC y se eliminó por destilación el isopropanol
generado durante la reacción. Cuando la destilación pareció
finalizar se aplicó un suave vacío durante 5 minutos para
completarla. Después de 6 horas de reacción la mezcla se enfrió
hasta 100ºC y se diluyó con tolueno. El reactivo de titanio se
destruyó con un exceso de agua y se filtró el precipitado. Tras
lavar el residuo dos veces con tolueno, los filtrados combinados se
lavaron dos veces con agua y se concentraron al vacío obteniéndose
quetiapina (VI) (98,5 g, 86%) como un aceite amarillo viscoso.
IR 3398, 2919, 2855, 1597, 1575, 1558, 1456,
1437, 1306, 1250, 1244, 1118, 1063, 1014, 762 y 742 cm^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
7.52-7.49 (m, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1
H), 7.35-7.28 (m, 3 H), 7.19-7.15
(m, 1 H), 7.08-7.05 (m, 1 H),
6.90-6.86 (m, 1 H), 3.71-3.61 (m,
10 H), 3.50 (brs, 1 H), 2.65-2.62 (m, 4 H) y
2.58-2.54 (m, 2 H).
^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) 160.6, 148.9,
140.0, 134.1, 132.2, 132.1, 130.8, 129.1, 128.9, 128.3, 127.9,
125.3, 122.8, 72.4, 67.7, 62.0, 58.0, 53.1 y 46.5.
m/z (El) 383 (M^{+}, 4%), 321 (M -
HOCH_{2}CH_{2}OH, 50), 239 (M -
HOCH_{2}CH_{2}OH-HOCH_{2}, 65) y 210
(dibenzotiazepina - H, 100).
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (454 mg, 2 mmol) y
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina
(V) (522 mg, 3 mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio (2,4
ml, 8 mmol) bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante se
calentó a 200ºC y se eliminó por destilación el isopropanol
generado durante la reacción. Después de 20 horas la mezcla se
enfrió hasta 100ºC y se diluyó con tolueno. El reactivo de titanio
se destruyó con un exceso de agua y el precipitado se filtró de la
mezcla. Tras lavar dos veces los residuos con tolueno, los
filtrados combinados se lavaron dos veces con agua y se
concentraron al vacío obteniéndose quetiapina (VI) (465 mg, 61%)
como un aceite amarillo viscoso de idénticas características que las
descritas en el ejemplo 1.
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (22,7 g 100 mmol) y
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina
(V) (31,3 g, 180 mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio
(50,5 ml, 170 mmol) bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante
se calentó a 170ºC y se eliminó por destilación el isopropanol
generado durante la reacción. Cuando la destilación finalizaba se le
aplicó un suave vacío durante 5 minutos hasta completar la
destilación. Después de 6 horas de tiempo total de reacción la
mezcla se enfrió hasta 100ºC y se diluyó con tolueno. El reactivo
de titanio se destruyó con un exceso de agua y el precipitado se
filtró de la mezcla. Tras lavar dos veces los residuos con tolueno,
los filtrados combinados se lavaron dos veces con agua y son
concentrados al vacío obteniéndose quetiapina (VI) (35,9 g,
94%) como un aceite amarillo viscoso de idénticas características que las descritas en el ejemplo 1.
94%) como un aceite amarillo viscoso de idénticas características que las descritas en el ejemplo 1.
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (68,1 g, 300 mmol) y
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina
(V) (104.4 g, 600 mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio
(268 ml, 900 mmol) bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante
se calentó a 170ºC y se eliminó por destilación el isopropanol
generado durante la reacción. Cuando la destilación finalizaba se
aplicó un suave vacío durante 5 minutos hasta completar la
destilación. Después de 6 horas de tiempo total de reacción la
mezcla se enfrió hasta 100ºC y se diluyó con tolueno. El reactivo
de titanio se destruyó con un exceso de agua y el precipitado se
filtró de la mezcla. Tras lavar dos veces los residuos con tolueno,
los filtrados combinados se lavaron dos veces con agua y se
concentraron al vacío obteniéndose quetiapina (VI) (100.0 g,
87%) como un aceite amarillo viscoso de idénticas características que las descritas en el ejemplo 1.
87%) como un aceite amarillo viscoso de idénticas características que las descritas en el ejemplo 1.
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (2,27 g, 10 mmol),
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina
(V) (2,61 g, 15 mmol) y 1-heptanol (4,2 ml, 30
mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio (8,0 ml, 27 mmol)
bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante se calentó a 160ºC y
se eliminó por destilación el isopropanol generado durante la
reacción. Después de 32 horas la mezcla se enfrió hasta 100ºC y se
diluyó con tolueno. El reactivo de titanio se destruyó con un
exceso de agua y el precipitado se filtró de la mezcla. Tras lavar
los residuos con tolueno, los filtrados combinados se lavaron con
agua y se concentraron al vacío obteniéndose una mezcla de
quetiapina (VI) y 1-heptanol (4,24 g) como un
aceite amarillo. La quetiapina se aisló como su sal de hemifumarato
(2,295 g, 75%) tras cristalización de acuerdo con el procedimiento
indicado a continuación.
A una solución de quetiapina (VI) (82,5 g, 215
mmol) en etanol (660 ml) se le añadió ácido fumárico (12,49 g, 108
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h bajo atmósfera
inerte. Se formó un precipitado a partir de la solución poco
después de iniciar el calentamiento. Tras enfriar hasta 0ºC la
mezcla se filtró, se lavó con etanol (250 ml, 0ºC) y se secó al
vacío para obtener hemifumarato de quetiapina (77,4 g, 81%) como un
sólido blanco cristalino.
Punto de fusión, 173-175ºC
IR 3315, 2944, 2869, 1600, 1572, 1459, 1413,
1335, 1306, 1130, 1082, 1064, 989, 794 y 768 cm^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) 7.52
(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0 y 1.6 Hz, 1
H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.08 (dd,
J = 8.0 y 1.2 Hz, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.87
(s, 4 H), 3.73 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.03 (brm, 2
H) y 2.94-2.89 (m, 4 H).
^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD)
170.1, 160.3, 148.3, 139.8, 135.1, 133.4, 132.11, 132.09, 131.1,
129.1, 128.8, 128.5, 127.9, 125.1, 123.3, 72.5, 65.9, 61.0, 57.2,
52.1 y 45.1.
m/z (Cl, NH_{3}) 384 (MH^{+},
100%).
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (2 g, 8,8 mmol) y piperazina (2,27 g, 26.4 mmol) se le añadió
tetraisopropóxido de titanio (7,0 ml, 25,8 mmol) bajo atmósfera
inerte. La suspensión resultante se calentó a 170ºC y se eliminó
por destilación el isopropanol generado durante la reacción.
Después de 5 horas la mezcla se enfrió hasta 100ºC y se diluyó con
tolueno. El reactivo de titanio se destruyó con un exceso de agua y
el precipitado se filtró de la mezcla. Tras lavar los residuos con
tolueno, los filtrados combinados se lavaron con agua y se
concentraron al vacío obteniéndose
11-(1-piperazinil)dibenzo-[b,f][1,4]-tiazepina
(VIII) (2,58 g, 99%) como un aceite amarillo viscoso. Tras
purificar por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) se obtuvieron 1,55 g
(60%) de
11-(1-piperazinil)dibenzo-[b,f][1,4]-tiazepina
(VIII) de elevada pureza como un aceite viscoso incoloro.
Rf (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1)
0.13
IR 3316, 3051, 2940, 2846, 1596, 1573, 1555,
1474, 1453, 1409, 1318, 1301, 1243, 1141, 1018, 762 y 741
cm^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
7.52-7.49 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6 y 1.6
Hz, 1 H), 7.34-7.28 (m, 3 H),
7.19-7.14 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.0 y 1.2
Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J = 7.2, 7.2 y 1.6 Hz, 1 H), 3.49 (brs,
4 H), 2.97 (brs, 2 H), 2.92-2.86 (m, 2 H) y 1.91
(brs, 1 H).
^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) 161.0, 148.9,
139.9, 134.1, 132.11, 132.09, 130.7, 129.0, 128.9, 128.2, 127.9,
125.3, 122.7, 48.0 y 45.9.
m/z (Cl, NH_{3}) 296 (MH^{+}, 100%) y
227 (dibenzotiazepina-H/NH_{3}, 16).
A una mezcla de
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(II) (2,2 g, 9,7 mmol) y
1-(2-hidroxietil)piperazina (IX) (2,5 g, 19,2
mmol) se le añadió tetraisopropóxido de titanio (9 ml, 30,3 mmol)
bajo atmósfera inerte. La suspensión resultante se calentó a 170ºC
y se eliminó por destilación el isopropanol generado durante la
reacción. Después de 5,5 horas la mezcla se enfrió hasta 100ºC y se
diluyó con tolueno. El reactivo de titanio se destruyó con un
exceso de agua y el precipitado se filtró de la mezcla. Tras lavar
los residuos con tolueno, los filtrados combinados se lavaron con
agua y se concentraron al vacío obteniéndose
11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(X) (3,0 g, 91%) como un aceite amarillo. Tras purificar por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano
a diclorometano/metanol 97:3) se obtuvieron 1,64 g (50%) de
11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo[b,t][1,4]tiazepina
(X) de elevada pureza como un aceite viscoso incoloro.
Rf (SiO_{2} CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) 0.43
IR 3406, 2936, 2814, 1598, 1574, 1453, 1408,
1305, 1256, 1146, 1061, 1011, 762 y 741 cm^{-1}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
7.52-7.50 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6 y 1.2
Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 3 H),
7.19-7.15 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.0 y 1.6
Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J = 7.6, 7.6 y 1.6 Hz, 1 H), 3.65 (t,
J = 5.6 Hz, 2 H), 3.56 (brs, 4 H), 2.64 (brs, 1 H) y
2.61-2.52 (m, 6 H).
^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}) 160.7, 148.8,
139.9, 134.1, 132.1, 130.8, 129.1, 128.9, 128.2, 127.9, 125.3,
122.9, 59.4, 57.7, 52.7, 46.8 y 29.6.
m/z (Cl, NH_{3}) 340 (MH^{+}, 100%) y
228 (dibenzotiazepina/NH_{3}, 21).
Claims (15)
1. Procedimiento para la obtención de un derivado
de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula general I,
en la que A significa hidrógeno o
un grupo -(CH_{2})_{2}-OH o un grupo
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-OH,
o de una sal del mismo, caracterizado porque comprende una
etapa en la que se hace reaccionar
10H-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-ona,
de fórmula
II,
con un derivado de piperazina, de
fórmula general
III,
en la que A tiene el mismo
significado indicado anteriormente, en presencia de un alcóxido de
titanio, de fórmula general Ti(OR)_{4}, donde R es
un grupo alquilo, lineal o ramificado, de uno a ocho átomos de
carbono, para obtener dicho derivado de fórmula I o una sal del
mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es etilo, isopropilo o
n-butilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es isopropilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho alcóxido
de titanio, de fórmula Ti(OR)_{4}, se añade en una
proporción de 1 a 8 equivalentes por cada equivalente del compuesto
de fórmula II, preferentemente en una proporción de 1,5 a 4
equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula II, y
muy preferentemente en una proporción de 2,8 a 3,2 equivalentes por
cada equivalente de compuesto de fórmula II.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho derivado
de piperazina, de fórmula III, se añade en una proporción de 1,5 a
4 equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula II,
preferentemente en una proporción de 1,8 a 2,2 equivalentes por cada
equivalente del compuesto de fórmula II.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación
molar entre dicho alcóxido de titanio, de fórmula
Ti(OR)_{4}, y dicho derivado de piperazina, de
fórmula III, está comprendida entre 1:1,5 y 5:1, preferentemente
entre 1:1,2 y 2,7:1, y muy preferentemente entre 1:1,1 y 1,5:1.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicha etapa se
hace a una temperatura comprendida entre 140ºC y 200ºC,
preferentemente entre 160ºC y 190ºC, y muy preferentemente entre
165 y 175ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque durante dicha
etapa se realiza simultáneamente la destilación, al menos parcial,
del alcohol generado como subproducto durante la reacción.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se añade como
aditivo un alcohol con un punto de ebullición superior a la
temperatura de reacción, un tamiz molecular, sílice, ácido acético,
piridina, 2,6-dimetilpiperidina, o
2-metilpiperidina.
10. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque cuando R es isopropilo dicho
tetraisopropóxido de titanio, de fórmula
Ti(OiPr)_{4}, se añade en una proporción de
1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula
II, dicho derivado de piperazina, de fórmula III, se añade en una
proporción de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente del
compuesto de fórmula II, dicha relación molar entre
Ti(OiPr)_{4} y dicho derivado de piperazina
está comprendida entre 1:1,2 y 2,7:1, dicha etapa se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre 160ºC y 190ºC, dicha etapa tiene
un tiempo de reacción comprendido entre 3 y 12 horas, y durante
dicha etapa se realiza simultáneamente la destilación, al menos
parcial, del isopropanol generado durante la reacción.
11. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque cuando R es isopropilo dicho
tetraisopropóxido de titanio, de fórmula
Ti(OiPr)_{4}, se añade en una proporción de
2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente del compuesto de
fórmula II, dicho derivado de piperazina, de fórmula III, se añade
en una proporción de 1,8 a 2,2 equivalentes por cada equivalente del
compuesto de fórmula II, dicha relación molar entre
Ti(OiPr)_{4} y dicho derivado de piperazina
está comprendida entre 1:1,1 y 1,8:1, dicha etapa se hace a una
temperatura entre 165 y 175ºC, dicha etapa tiene un tiempo de
reacción entre 4 y 6 horas, y durante dicha etapa se realiza
simultáneamente la destilación, al menos parcial, del isopropanol
generado durante la reacción.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho derivado
de piperazina es
1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina,
de fórmula V,
y dicho derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
es
11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula
VI.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque comprende una etapa de reacción de
dicha
11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula VI, con ácido fumárico para obtener hemifumarato de
quetiapina.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho derivado
de piperazina es piperazina, y dicho derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
es
11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula VIII.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho derivado
de piperazina es
1-(2-hidroxietil)piperazina, de fórmula
IX,
y dicho derivado de
11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
es
11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula
X.
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