CZ300451B6

CZ300451B6 - Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení

Info

Publication number: CZ300451B6
Application number: CZ20060434A
Authority: CZ
Inventors: Hradil@Pavel; Kvapil@Lubomír; Gabriel@Roman; Grepl@Martin; Novotný@Jan; Šlézar@Petr; Melnický@Radek
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2006-07-03
Publication date: 2009-05-20
Also published as: EP2035400B1; DE602006011794D1; NZ574471A; CZ2006434A3; US20090275747A1; US8034805B2; ATE455109T1; EP2035400A1; WO2008003270A1

Abstract

Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy]ethanolu (quetiapinu) z báze quetiapinu a príslušné kyseliny, kde sul se vylucuje ze smesi rozpouštedel, kterou je bud smes toluenu a acetonu nebo ethylacetátu, nebo toluenu, vody a acetonu nebo ethylacetátu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,ť][l,4]thiazepin-11—yl—1— piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich čištění, obzvlášť pak přípravy a čištění quetiapin hemifumarátu o polymorfii, označované v literatuře jako polymorfní struktura I, která io se používá jako antipsychotikum, např. k léčbě schizofrenie, depresí apod.

Dosavadní stav techniky

Dosud je popsáno několik rozdílných způsobů přípravy solí 2-[2-(4—dibenzo[b,f][l,4]thiazepin1 l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) ajejich čištění, např. quetiapin hemifumarátu o různých krystalických modifikacích.

V původním patentu EP 0 240 228 se quetiapin hemifumarát připraví z báze quetiapinu, která byla předtím vyčištěna sloupcovou chromatografií. Takto vyčištěná báze se smíchá za horka s kyselinou fumarovou v ethanolu za vzniku roztoku, z něhož po ochlazení vykrystalizuje quetiapin hemifumarát.

Podobný postup přípravy je uveden v přihlášce vynálezu US 2006/0063927.

V dalším patentu US 6 372 se quetiapin hemifumarát připravuje z krystalizované báze quetiapinu, která se za varu smíchá s roztokem kyseliny fumarové ve směsi ethanol/methanol. Vykrystalizovaný quetiapin hemifumarát se izoluje po vychlazení na 0 °C.

V přihlášce vynálezu US Pat. Appl. Publ. 2004/0220400 se quetiapin hemifumarát připravuje přidáním kyseliny fumarové po ukončení reakce přímo do reakěního roztoku, který obsahuje jako rozpouštědlo toluen, n-butanol, nebo dimethylformamid. Po izolaci se surový quetiapin hemifumarát musí čistit dalšími krystalizacemi z alkoholů. Výtěžky se pohybují kolem 70 % teorie.

V přihlášce vynálezu US Pat. Appl. Publ. 2004/0242562 se vyčištěná báze quetiapinu rozpustí v rozpouštědle vybraném ze skupiny ketonů, esterů a nebo etherů. Pak se přidá kyselina fumarová a po jejím rozpuštění se ponechá krystalizovat quetiapin hemifumarát. Výtěžky se pohybují kolem 85 %. Získaný produkt se dále čistí krystal izacem i.

Podle mezinárodní přihlášky vynálezu WO 2004/07835 se báze quetiapinu rozpustí ve vybraném rozpouštědle ze skupiny ketonů nebo esterů kyseliny mravenčí nebo octové. Pak se přidá kyselina filmařova a po rozpuštění se nechá krystalizovat quetiapin hemifumarát.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2003/080065 popisuje mimo jiné čištění quetiapin hemi45 fumarátu tak, že se quetiapin hemifumarát rozpustí ve směsi obsahující vodu, nižší alkohol a nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo. Po rozpuštění se nechá buď samovolně krystalizovat, nebo se vysráží vhodným rozpouštědlem.

Podle mezinárodní přihlášky vynálezu WO 2006/027789 se quetiapin hemifumarát připravuje rozpuštěním báze quetiapinu v acetonu a následným působením kyseliny fumarové.

Nevýhody uvedených postupů:

• Jako výchozí látka se používá převážně čistá báze quetiapinu (např. v krystalické formě), která se musí nejprve izolovat a potom znovu rozpouštět.

-1 CZ 300451 B6 • Získání čisté báze quetiapinu je náročné na energii, čas, dochází k jejím ztrátám a při zahušťování roztoků dochází i k její termické expozici a tím i vzniku nečistot.

• Další společnou nevýhodou je relativně vysoká rozpustnost solí quetiapinu v rozpouštědlech, ve kterých probíhá krystalizace a s tím související ztráty při krystalizaci.

K odstranění uvedených nevýhod původci předkládaného vynálezu provedli rozsáhlý výzkum s následujícím výsledkem. Při přípravě a čištění solí quetiapenu byla zjištěna řada dosud neznámých závislostí. Bylo zjištěno, že bázi quetiapinu není třeba čistit ani od vedlejších látek, ani od zbytkových rozpouštědel či vody. Postup podle vynálezu umožňuje celou řadu kroků spojit, a produkt zpracovávat bez další izolace, sušení či čištění. Tento přístup má potom významný vliv na výtěžky, rychlost zpracování, technologické vybavení a tím i náklady.

Bylo zjištěno, že při tvorbě soli ve směsi aromatického uhlovodíku s ketony nebo estery při jejich vhodném poměru dochází k odstranění nevýhod postupů, kde se používají tyto rozpouštědla k tvorbě solí samostatně. Toluen v případě US Pat. Appl. Publ 2004/0220400 a ketony nebo estery dle WO 2004/0242562. V případě aromatických uhlovodíků je to vznik mazlavého, špatně izolovatelného produktu a v případě ketonů či esterů je to nutnost odstraňování extrakčního rozpouštědla (většinou toluenu), izolace čisté báze quetiapinu a nižší výtěžek při tvorbě soli. Ačkoliv je kyselina fumarová nerozpustná jak v toluenu, tak v acetonu, v případě přidání roztoku báze quetiapinu v aromatickém uhlovodíku k suspenzi kyseliny v ketonu či esteru dojde nejprve k vytvoření roztoku a pak k vylučování krystalického produktu. Teprve při větším množství aromatického uhlovodíku než 80 % dochází k tvorbě dvoj fázové reakční směsi a vylučování špatně krystalické a mazlavé soli. Při navrhovaném uspořádání nevadí ani přítomnost určitého množství vody v reakčním médiu, je tedy možné použít vlhkou bázi či rozpouštědla, což přináší řadu výhod, zejména z průmyslového hlediska.

V tomto případě se vylučuje dobře filtrovatelná látka v prakticky kvantitativním výtěžku. Další výhodou je jednoduchost postupu, kdy není potřeba oddestilovat extrakční toluen do sucha a tvorba čistého produktu, neboť při filtraci s aktivním uhlím se velmi dobře odstraňují přítomné nečistoty.

Dále bylo zjištěno, že pokud se čištění provádí způsobem, kdy množství alkoholu nestačí na rozpuštění solí quetiapinu a v reakční směsi je trvale přítomna krystalická fáze, čisticí efekt je stejný jako v případě krystalizace, ale ztráty produktu v optimálním případě dosahují pouze 3 % oproti 10 až 15 % i v případě nejpečlivěji provedené krystalizace, rovněž spotřeba rozpouštědel a časová náročnost operace je několikrát nižší. Navíc se při této operaci získá rovnoměrný, velmi dobře filtrovatelný krystal, který se dá použít při přípravě lékových forem po běžném přesítování, místo výrazně dražšího mletí.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]-thiazepin-l 1-yl-lpiperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) z báze quetiapinu a příslušné kyseliny, jehož podstatou je, že sůl se vylučuje ze směsi rozpouštědel, kterou je buď směs toluenu a acetonu nebo ethylacetátu, nebo toluenu, vody a acetonu nebo ethylacetátu.

Výhodné provedení způsobu přípravy solí je, že jako směs rozpouštědel se použije toluen a aceton.

Další výhodné provedení způsobu přípravy solí je, že jako směs rozpouštědel se použije toluen a octan ethylnatý.

Množství aromatického uhlovodíku v reakční směsi může dosáhnout až 80 %.

Množství vody v reakční směsi může dosáhnout až 5 %.

-2 CZ 300451 B6

S předmětem vynálezu souvisí čištění solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]-thiazepin-l 1-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) jehož podstatou je, že soli se čistí parciální krystalizaei, kdy se v použitém alkoholu Ci až C₆ rozpustí pouze část soli quetiapinu.

Ve výhodném provedení se použije k parciální krystalizaei methanol.

Výhody navrhovaného způsobu přípravy solí quetiapinu a jejich čištění podle předloženého vynálezu jsou následující:

• Báze quetiapinu se neizoluje z reakční směsi a není nutněji čistit;

• výrazné zvýšení výtěžku;

· kratší reakční doby oproti známým postupům;

• menší spotřeba rozpouštědel;

• menší ztráty při krystalizaei.

i; i iiMauy piuvvuvin vyiiai^z.u

Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava quetiapin hemifumarátu

Suspenze 1,62 g (0,014 mol) kyseliny fumarové ve 100 ml acetonu se přivede kvaru. Do této vroucí suspenze se připustí 100 ml toluenového roztoku, který obsahuje 10,77 g (0,028 mol) čisté báze quetiapinu a reakční směs se dalších 5 minut zahřívá k varu. Vyloučený krystalický produkt se ochladí na přibližně 20 °C a reakční směs se míchá dalších 60 minut. Vyloučený krystalický quetiapin hemifumarát se odfiltruje, promyje a vysuší.

Výtěžek je 12,28 g, (0,028 mol), tj. 99 % teorie, o Čistotě HPLC 99,86 % a teplotě tání 175,8 °C.

Příklad 2

Příprava quetiapin hemifumarátu

Suspenze 1,62 g (0,014 mol) kyseliny fumarové ve 100 ml ethylaeetátu se přivede k varu. Při této teplotě se přidá 100 ml toluenového roztoku, který obsahuje 10,77 g (0,028 mol) čisté báze quetiapinu a reakční směs se ponechá vařit cca 5 minut. Během této doby se začíná vylučovat krystalický produkt, který se ochladí na cca 20 °C a při této teplotě se míchá po dobu 60 minut. Po odsátí a vysušení se získá cca 12,28 g (0,028 mol) quetiapin hemifumarátu, tj. 99 % teorie, o čistotě HPLC 99,76 % a teplotě tání 175,7 °C.

Příklad 3

Příprava quetiapin hemifumarátu

Do roztoku 30 ml acetonu a 0,3 ml vody se suspenduje 0,8 g (0,007 mol) kyseliny fumarové. Suspenze se přivede k varu a připustí se k ní 30 ml toluenového roztoku, který obsahuje 5,38 g (0,014 mol) čisté báze quetiapinu. Roztok se ponechá refluxovat cca 5 minut, poté se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a takto se míchá po dobu 60 minut. Po odsátí a vysušení se získá 5,7 g (0,013 mol) quetiapin hemifumarátu, tj. 96,6% teorie, o čistotě HPLC 99,87% a teplotě tání 175,9 °C.

-3CZ 300451 B6

Příklad 4

Příprava quetiapin hemifumarátu

Do roztoku 25 ml acetonu a 5 ml vody se suspenduje 0,65 g (0,006 mol) kyseliny fumarové.

Roztok se přivede k varu a připustí se k němu 25 ml toluenového roztoku, který obsahuje 4,5 g (0,012 mol) čisté báze quetiapinu. Roztok se ponechá refluxovat cca 5 minut a poté se ochladí na teplotu 0 až 5 °C, kdy začne vypadávat krystal. Pří této teplotě se míchá po dobu 90 minut. Po odsátí a vysušení se získá 3,8 g (0,009 mol) quetiapin hemifumarátu, tj. 64,5 % teorie, o čistotě HPLC 99,82 % a teplotě tání 172 °C.

Příklad 5

Příprava quetiapin oxalátu

Suspenze 11,5 g (0,091 mol) kyseliny šťavelové ve 40 ml acetonu se přivede kvaru. Ktéto suspenzi se připustí roztok 31,8 g (0,083 mol) báze quetiapinu ve 290 ml acetonu a 10 ml toluenu. Vzniklý roztok se zahřívá kvaru po dobu 5 min, poté se reakční směs vychladí na teplotu 30 až 25 °C, při které se míchá po dobu 1 hodiny. Po této době se odfiltruje krystal, který se suší v teplovzdušné sušárně při 50 °C po dobu 2 hodin.

Výtěžek: 34,5 g (0,073 mol) quetiapin oxalátu, tj. 89 % teorie, o čistotě HPLC 99,59 % a teplotě tání 150,5 °C.

Příklad 6

Čištění quetiapin hemifumarátu parciální krystalizací

Do 40 ml methanolu se suspenduje 8g (0,0181 mol) quetiapin hemifumarátu, 10 minut se suspenze míchá za refluxu, postupně se vychladí na 0 až 5 °C a takto se míchá dalších 30 min. Krystal se odfiltruje a promyje se 20 ml acetonu. Suší se v teplovzdušné sušárně při 60 °C po dobu 45 minut.

Výtěžek: 7,7 g (0,0174 mol) quetiapin hemifumarátu kryst., tj. 96,3 % teorie, o čistotě HPLC

99,92 %a teplotě tání 176,0 °C.

Příklad 7

Čištění quetiapin hemifumarátu parciální krystalizací

Do 45 ml ethanolu se suspenduje 8 g (0,0181 mol) quetiapin hemifumarátu, vyhřeje se k varu, 10 minut se suspenze za refluxu míchá a poté se postupně vychladí na teplotuO až 5 °C a takto se míchá 30 min. Po této době se odfiltruje krystal, který se promyje 20 ml acetonu a suší se v teplovzdušné sušárně po dobu 45 minut při teplotě 60 °C.

Výtěžek: 7,8 g (0,0177 mol) quetiapin hemifumarátu kryst., tj. 97,5 % teorie, o čistotě HPLC

99,85 % a teplotě tání 175,5 °C.

Příklad 8

Čištění quetiapin hemifumarátu parciální krystalizací

Do 5 ml isopropylalkoholu se suspenduje 1 g (0,0023 mol) quetiapin hemifumarátu, směs se míchá po dobu 15 min při teplotě 22 °C, poté se odsaje a promyje 5 ml acetonu. Suší se v teplovzdušné sušárně při 80 °C.

Výtěžek: 0,95 g (0,0022 mol) quetiapin hemifumarátu kryst., tj. 95 % teorie, o čistotě HPLC 99,75 % a teplotě tání 175,1 °C.

-4CZ 300451 B6

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy solí quetiapinu ajejich čištění podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti, s vysokou čistotou.

Claims

10 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) z báze quetiapinu a příslušné kyseliny, vyznačující se tím, že

15 sůl se vylučuje ze směsi rozpouštědel, kterou je buď směs toluenu a acetonu nebo ethylacetátu, nebo toluenu, vody a acetonu nebo ethylacetátu, přičemž množství aromatického uhlovodíku v reakční směsi může dosáhnout až 80 % a množství vody v reakční směsi může dosáhnout až 5%.

20 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že objemový poměr toluenu k druhému rozpouštědlu je 1:1.