JP6027529B2 - 新規方法 - Google Patents

Description

発明の背景

技術分野
本発明は、特定のピリミジノン化合物の製造方法に関する。

背景技術
国際公開第０１／６０８０５号（SmithKline Beecham plc）には、新しい種類のピリミジノン化合物、とりわけＮ１が置換されたものが開示されている。

国際公開第０１／６０８０５号に記載されたピリミジノン化合物は、ホスホリパーゼＡ_２（Ｌｐ−ＰＬＡ_２）に関連するリポタンパク質酵素の阻害剤であり、それ自体が治療に有用であると期待されており、特に、例えば末梢血管アテローム性動脈硬化および脳血管アテローム性動脈硬化などのアテローム性動脈硬化によって引き起こされる、急性冠動脈イベントの一次および二次予防に有用であると期待されている。

そのようなピリミジノン化合物を製造するいくつかの方法も、国際公開第０１／６０８０５号に開示されており、とりわけピリミジノン核のアルキル化について開示されている。この方法は一般的に、ピリミジノン核のアルキル化においてみられる、低い選択性によって中程度の収率であるという問題がある。そのような化合物の製造は、国際公開第０３／１６２８７号にも開示されている。この方法は選択性の向上を達成した一方で、開示された位置選択的な工程においては特に、一般的に中程度の収率であるという問題がある。

本発明は、国際公開第０１／６０８０５号に開示された、いくつかのピリミジノン化合物の製造方法よりも、特に有利な、これまでに開示されていない方法を提供する。

本発明の第一の態様によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法が提供される：

（上記式中、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合するピリミジン環炭素原子と共に、シクロペンチル環を形成し、
Ｒ^１は、非置換であるか、または１から３つのフルオロ基により置換されたフェニルであり、
Ｒ^２は、ＮＲ^５Ｒ^６により置換されたＣ_{（１−３）}アルキルであるか、
またはＲ^２はＨｅｔ−Ｃ_{（０−２）}アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含有する５員から７員複素環であり、かつＮはＣ_{（１−６）}アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^３は、フェニルであり、
Ｒ^４は、非置換であるか、またはＣ_{（１−６）}アルキルもしくはモノフルオロからパーフルオロ(perfluoro)Ｃ_{（１−４）}アルキルにより置換された、フェニルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、同じかまたは異なってもよく、Ｃ_{（１−６）}アルキルである）、
次の反応工程を一つ以上行うことを含んでなる方法：
（ａ）２−オキソシクロペンタンカルボン酸Ｃ_{（１−４）}アルキルをグリシンのアルカリ金属塩で処理して、下記式（Ａ）の化合物を形成する工程：

（ｂ）下記の（i）または（ii）のいずれかによって前記式（Ａ）の化合物を処理することにより、前記式（Ａ）の化合物を環化して、下記式（Ｂ）のヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸を形成する工程：

（i）チオシアン酸塩および
ａ）ハロアルキルシランおよびプロトン源と加熱し、もしくは
ｂ）無水の酸と加熱し、または
（ii）イソチオシアン酸トリメチルシリルと加熱する、
（ｃ）前記式（Ｂ）の化合物を、下記式（Ｄ）のベンジル誘導体であるチオ−アルキル化試薬と、アルカリ金属塩基および／またはアルカリ金属炭酸塩の存在下で処理することにより、ｎが０から３である式（Ｃ）のチオ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸を形成する工程：

（上記式中、ｎは０から３である）、

（上記式中、ｎは０から３であり、Ｘは脱離基である）、
（ｄ）下記式（Ｅ）のアルデヒドを、アミン、重金属触媒、および水素と処理することにより、下記式（Ｆ）の二級アミンを形成する工程：

（ｅ）前記式（Ｃ）の化合物をカルボニルジイミダゾールおよび式（Ｆ）の二級アミンと処理して、混合物を加熱することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する工程。

式（Ｉ）の化合物を製造する前述の方法において使用されるいくつかの中間体、および前述の工程を１つ以上含んでなるそのような中間体の製造方法も、本発明の範囲内である。

発明の具体的説明

本発明において、Ｃ_{（１−６）}アルキル（あるいは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと表してもよく、例えば、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられる）は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、本明細書において、“Ｃ_{（１−６）}アルキル”という用語は、少なくとも１つから６つまでの炭素原子を有するアルキル基を意味する。そのような分岐鎖または直鎖アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシル、ならびに後者３つの直鎖アルカンの分岐類似体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

ハロゲン（Halo）は、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードを意味する。そのような部分の位置はアルキル基上にあり、これら４つのハロゲン基のいずれかが１つ以上あってもよく、またはそれらが混在してもよい。

“モノフルオロからパーフルオロＣ_{（１−４）}アルキル”という用語が使用されるとき、それは、いずれかまたは全ての炭素が少なくとも１つのフルオロ基に置換された、少なくとも１つから４つまでの炭素原子を有するアルキル基を意味し、またｎが炭素の数である場合、２ｎ＋１までのフルオロ基を有してもよい。例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−（トリフルオロメチル）エチルおよびノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。トリフルオロメチルは特に有用な基であり、とりわけＲ^４フェニル環上の４位にあるときに有用である。

Ｒ^１のフェニルについては、それがフルオロに置換されるならば、フェニル環上のいずれの組み合わせの位置に、１から３つのフルオロ基があってもよい。特に有用なものは、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，３−ジフルオロフェニル基であり、さらに特に有用なものは、４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，３−ジフルオロフェニル基である。

Ｒ^２については、Ｎを含有する適切な５員から７員複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンが挙げられる。

Ｃ_１−６（例えばＣ_１−４）アルコールとしては、少なくとも１つから６つまでの炭素を有し、１、２または３つのＯＨ基が置換された、分岐鎖または直鎖アルカンが挙げられる。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルアルコール、ならびにそれらの分岐類似体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施態様では、本方法は、以下の説明に従って行われる。

工程（ａ）では、２−オキソシクロペンタンカルボン酸のアルキルエステルが市販されている。メチルエステルが特に有用であり、すぐに入手できる。グリシンのアルカリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩でもよく、それは市販されているか、グリシンおよびナトリウムエトキシドなどの適切な塩基からin situで調製される。ナトリウム塩は特に有用である。反応は、低分子量の水性のアルコール（例えばＣ_１−４であり、エタノール、メタノール、および／またはイソプロパノールなど）、アミド溶媒（例えばＮ−メチルピロリジノン）、カルボン酸（例えば酢酸）などの極性溶媒中で行う。反応混合液を、例えば５０℃から７０℃の間で十分に、一般的には２〜３時間程度の短い時間、加熱した後、常法により混ぜることにより、（｛２−［（メチロキシ）カルボニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝アミノ）メチルエステルのアルカリ金属塩が得られるか、または溶液中のままで使用する。

環化の工程（ｂ）、式（Ｂ）のヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸の製造については、式（Ａ）のアルカリ金属塩を次のいずれかで処理する：
（i）チオシアン酸アンモニウムなどのチオシアン酸、またはチオシアン酸ナトリウムもしくはチオシアン酸カリウムのようなアルカリ金属チオシアン酸、ならびにａ）ハロアルキルシラン、および、水、またはアミド溶媒（例えばＮ−メチルピロリジノン）もしくはカルボン酸（例えば酢酸）などの適切な溶媒中のアルコール（例えば、メタノールなどのＣ_１−４アルコール）などのプロトン源と、十分な時間、一般的には数時間、８０℃から１２０℃の間などの高温で加熱するか、またはｂ）無水塩化水素もしくはメタンスルホン酸などの無水の酸（無機または有機）と加熱する（上述した（ａ）などのように）、または、
（ii）イソチオシアン酸トリメチルシリルと加熱する（上述した（i）などのように）。

チオシアン酸塩を使用する方法は特に適している。そのような方法においては、チオシアン酸で処理した後、一般的に、ハロアルキルシランおよびプロトン源、または無水の酸で処理するが、試薬をどのような順序で混合してもよい。いずれの環化の方法によっても、混合液を一般的に数時間加熱した後、冷却して、常法により生成物を分離（単離）、精製する。

式（ｃ）のチオール［工程（ｃ）］は、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸を、式（Ｄ）のベンジル部分が非置換であるかまたは置換されているチオ−アルキル化剤で処理することにより調製する。式（Ｄ）は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＲがアルキル（例えば、Ｃ_１−６）、パーフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、もしくは芳香族基（例えばフェニル）である−ＯＳＯ_２Ｒ基に例示される、いずれかの適切な脱離基（Ｘ）を有しうる。酸（Ｂ）を適切な極性溶媒、例えば水および低分子量アルコールに撹拌した後、有機または無機塩基で処理する。例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリ金属塩基および／またはＮａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などのアルカリ金属炭酸塩を加える。この混合液を維持するか、または、例えば２０℃から５０℃の低温で加熱し、ベンジル誘導体を加え、適切な時間、一般的に２〜３時間、加熱を続ける。生成物を常法で回収し、低分子量の有機または無機酸（例えば、ギ酸、硫酸またはリン酸）を加えて結晶化を促進してもよい。

工程（ｄ）では、式（Ｉ）のアミド基を形成するために必要な二級アミン（Ｆ）を、パラジウムなどの重金属触媒および水素ガスの存在下、芳香族溶媒（例えばトルエン）、ケトン溶媒（例えばメチルイソブチルケトン）、または酢酸アルキル溶媒（例えば酢酸イソプロピル）などの適切な溶媒中で、適切な置換がされたアミンでアルデヒドを処理することにより、アルデヒド（Ｅ）から調製する。適切なアミンは、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）に記載された通りである式（Ｃ_１−３）ＮＲ^５Ｒ^６のアルキレンジアミン、および、ＨｅｔがＮを含有する５員から７員複素環であり、ＮはＣ_{（１−６）}アルキルで置換されていてもよい、式Ｈｅｔ−Ｃ_{（０−２）}アルキルのアルキレンジアミンである。水素化が完了したときに、生成物を常法で回収する（そのまま、および溶解して使用してもよい）。

最終の工程、工程（ｅ）は、一般的に、化合物（Ｃ）を非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾールと処理した後、混合液をアミン（Ｆ）と混ぜ合わせ、混合液を加熱することを含む。従って、工程（ｅ）は、工程（ｃ）で調製したチオール（Ｃ）を、芳香族溶媒（例えばトルエン）、ケトン溶媒（例えばメチルイソブチルケトン）、またはＣ_１−６酢酸アルキル溶媒（例えば酢酸イソプロピル）などの適切な非プロトン性溶媒中で、初めにカルボニルジイミダゾールで処理し、溶液を加熱することにより、適切に達成される。あるいは、チオール（Ｃ）をどのような順序で試薬と混合してもよい。この工程は、分離していないが工程（ｄ）で調製された二級アミン（Ｆ）の溶液にそのまま加える、イミダゾール中間体を形成する。この溶液を、例えば８０℃から１００℃かその位で、従来の試験では反応が完了することが明らかである時間まで、加熱する。生成物を常法で分離する。別の実施態様では、イミダゾール中間体は、その後のアミン（Ｆ）との反応のために分離してもよい。この工程でのカルボニルジイミダゾールとアミンの併用は、チオール（Ｃ）中の残留チオ−アルキル化試薬（例えば（Ｄ））を望ましく減少させまたは除去させることが明らかになっている（いくつかの実施態様では、（Ｄ）が１ｐｐｍ以下になる）。いくつかの実施態様では、生成物の分離の間、メタノールを溶媒として使用し、収率および／または純度を向上させてもよい。本発明は、メタノールの溶媒としての使用を含む分離によって形成した、式（Ｉ）の化合物のメタノール溶媒和物を包含する。

一つの態様では、本発明は式（Ａ）の新規な化合物に関する。別の態様では、本発明は、上述の工程（ａ）を含む、式（Ａ）の化合物の調製方法に関する。

別の態様では、本発明は式（Ｂ）の新規な化合物に関する。別の態様では、本発明は、上述の工程（ａ）および（ｂ）を含む、式（Ｂ）の化合物の調製方法に関する。

別の態様では、本発明は、上述の工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を含む、式（Ｃ）の化合物の調製方法に関する。

別の態様では、本発明は、上述の工程（ａ）から（ｃ）を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

別の態様では、本発明は、上述の工程（ａ）から（ｅ）を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

本明細書にて言及された全ての文献（公開された特許出願および特許を含むが、それに限定されない）は、引用することにより本発明の開示の範囲とされる。

実施例１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝アミノ）酢酸ナトリウムの調製

グリシンナトリウム塩（６９．６４ｇ、１．０２当量）および変性アルコールグレードの工業用変性アルコール（“ＩＭＳ”）（８００ｍＬ）を混合し、撹拌した。次いで懸濁液に水（４０ｍＬ）を加えた。さらにオキソシクロペンタノンカルボン酸メチル（１００ｇ、１．００当量）を加え、懸濁液を６０℃±３℃に加熱した。２時間後、懸濁液を２０℃±３℃に４０分間冷却し、３０分ねかした後ろ過した。ろ塊を工業用変性アルコール（２×２００ｍＬ）で洗浄し、脱液した後、減圧下、オーブンにて７０℃でさらに乾燥すると、白色の固形物として表題の化合物（１３９．８ｇ、８９％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_４ ＭｅＯＤ）δ１．８０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ）、２．４９（２Ｈ、ｔ）、２．５６（２Ｈ、ｔ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）。

実施例２−（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸の調製

（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−１−シクロペンテン−１−イル｝アミノ）酢酸ナトリウム（６０ｇ）およびチオシアン酸ナトリウム（２６．６ｇ）を、窒素雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノン（２４０ｍＬ）および水（２．９４ｍＬ）中で撹拌した。クロロトリメチルシラン（７３．８ｇ）を加え、混合液を１１７±３℃に加熱した。この温度で３時間経過後、反応混合液を９０℃に冷却し、水（４８０ｍＬ）を加えた。混合液を２℃に冷却し、生成物をろ過して分離した。それを水（２×１２０ｍＬ）で洗浄後、アセトン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、オーブンにて６０℃で乾燥すると、灰白色の固形物として表題の化合物（５０．６９ｇ、８３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６ ＤＭＳＯ）δ２．００（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．８７（２Ｈ、ｔ）、４．９５（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、１２．５７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、１３．２６（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）。

実施例３−（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸の製造の代替法

２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（７５０ｇ）を、窒素雰囲気下６０±３℃で４５分間撹拌した、Ｎ−メチルピロリジノン（４Ｌ）中のグリシン、ナトリウム塩（５２８ｇ）の懸濁液に加えた。エステルをさらに一部のＮ−メチルピロリジノン（１．３Ｌ）で洗浄し、混合液をこの温度で２時間撹拌した。混合液を２０±３℃に冷却し、チオシアン酸ナトリウム（５９９ｇ）を加えた。クロロトリメチルシラン（２．０１ｋｇ）を４５分間かけて加え、反応混合液を冷却筒装置と共に１２３℃に上昇させて４５分間加熱した。この加熱の間、反応混合液は濃くなり、いくつかの揮発物が蒸発した。反応混合液の温度を１１７±３℃に上昇させた。この反応温度を３時間維持した。反応混合液を９０±３℃に冷却した。水（１０．５Ｌ）を加え、懸濁液を２±３℃に４時間冷却し、生成物をろ過して回収した。生成物を水（２×２．３Ｌ）で２回洗浄し、アセトン（２×１．２Ｌ）で２回洗浄し、真空中で６０℃で乾燥すると、灰白色の固形物として表題の化合物（９２０ｇ、７７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６ ＤＭＳＯ）δ２．００（２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．８７（２Ｈ、ｔ）、４．９５（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、１２．５７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、１３．２６（１Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）。

実施例４−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸の調製

（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（３０．０ｇ、１．０当量）を、水（１６２ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）の混合液中で懸濁した。ＫＯＨ溶液（５０％水、２８．３ｇ、１．９０当量）を加え、次いで水線洗浄（ｗａｔｅｒ ｌｉｎｅ ｗａｓｈ）（１５ｍＬ）して、溶液を得た。次いでＫ_２ＣＯ_３（２．７５ｇ、０．１５当量）を加え、溶液を４０±３℃に加熱した。その後４−フルオロベンジルクロリド（１８．２ｇ、０．９５当量）を加え、次いでイソプロピルアルコール（１８ｍＬ）で線洗浄(line wash)し、反応混合液を、反応が完了するとみられるまで（〜２．５時間）、４０±３℃で撹拌した。反応混合液を２０±３℃に冷却し、ギ酸（３．１ｇ、０．５当量）を加えた結果、結晶化した生成物が３０分以内に得られた。ギ酸（１０．４ｇ、１．７当量）を１時間かけて加え、懸濁液を２０±３℃で少なくとも１時間撹拌した。懸濁液をろ過して生成物を分離し、水（４８ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）の混合液で２回洗浄した後、イソプロピルアルコール（６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥すると、灰白色の固形物として表題の化合物（４０．６ｇ、９２％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６ ＤＭＳＯ）δ１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、４．４（２Ｈ、ｓ）、４．７（２Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄｄ）、〜１３．６（１Ｈ、ｖｂｒｓ）。

実施例５−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−１，２−エタンジアミンの調製

４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルバルデヒド（４３．６ｋｇ、１．１当量。ＷＯ０１／６０８０５を参照）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２１．２ｋｇ、１．１５当量）および５％パラジウム−炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ Ｎ／Ｗ、５０％ ｗｅｔ ｐａｓｔｅ、１．７ｋｇ）のトルエン（１３８ｋｇ）混合液を、２０±３℃で５０ｐｓｉで完了するまで水素付加した。反応混合液をろ過し、触媒床をトルエン（２×３６．７ｋｇ）で洗浄した。溶液を水（８４．８ｋｇ）で洗浄し、減圧下でおよそ８５Ｌに濃縮した。この濃縮物は、さらなる精製は行わずに、次の工程、実施例６で使用した。

実施例６−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドの調製

６ａ．窒素下のメチルイソブチルケトン（２５５ｋｇ）中のカルボニルジイミダゾール（３０．９ｋｇ、１．２当量）撹拌懸濁液を、７０±３℃に加熱した。（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（５３．０ｋｇ）を少しずつ加え、混合液を出発物質が無くなるまで７０±３℃で撹拌した。

６ｂ．６ａで得られたイミダゾール中間体の懸濁液をＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝−１，２−エタンジアミン（実施例５を参照）溶液に加え、メチルイソブチルケトン（４３ｋｇ）で洗浄した。混合液を、表題の化合物への完全な転換が確実に行われるまで、９２±３℃で加熱した。反応混合液を減圧下でおよそ２４０Ｌに濃縮した後、メタノール（１０５ｋｇ）の追加に先立ち、４０〜４５℃に冷却した。溶液を２０〜２５℃に冷却して懸濁液を得た後、それを５０℃に加熱し３０分間保った。懸濁液を毎分０．３℃で２±３℃に冷却し、さらに３０分間保った。生成物をろ過して分離し、減圧下４７±３℃で乾燥する前に冷メタノール（５±３℃、２×１６８ｋｇ）で洗浄すると、灰白色の固形物として、中間体グレードの表題の化合物（メタノールで補正しない場合９７．４ｋｇ、メタノールで補正した場合９０．９ｋｇ、８６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、ｃａ１．９：１ 回転異性体混合物）δ０．９９（６Ｈ、ｔ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｑ）、２．５８／２．６２（２Ｈ、２×ｔ）、２．８６（２Ｈ、ｔ）、３．２８／３．５８（２Ｈ、２×ｔ）、４．４５／４．５２（２Ｈ、２×ｓ）、４．６８／４．７０（２Ｈ、２×ｓ）、４．６１／４．９３（２Ｈ、２×ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．３１／７．３７（２Ｈ、２×ｍ）、７．４８／７．５２（２Ｈ、ｄ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）。

実施例７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸の製造の代替法
（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（２０．０ｇ、１．０当量）を水（１１２ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）の混合液に懸濁した。ＮａＯＨ溶液（５０．９％水、１３．８２ｇ、１．９９当量）を加え、次いで水線を洗浄（１０ｍＬ）して、溶液を得た。次いでＮａ_２ＣＯ_３（１．５０ｇ、０．１６当量）を加え、溶液を４０±３℃に加熱した。その後４−フルオロベンジルクロリド（１３．４ｇ、１．０５当量）を加え、次いでイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）で線を洗浄し、反応混合液を、反応が完了するとみられるまで（〜２．５時間）、４０±３℃で撹拌した。反応混合液を２０±３℃に冷却し、ギ酸（２．４ｇ、０．６当量）を加えた結果、結晶化した生成物が３０分以内に得られた。ギ酸（１０．４ｇ、１．７当量）を１時間かけて加え、懸濁液を２０±３℃で少なくとも１時間撹拌した。懸濁液をろ過して生成物を分離し、水（３２ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（８ｍＬ）の混合液で２回洗浄した後、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥すると、灰白色の固形物として表題の化合物（２８．６ｇ、９７％ｔｈ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６ ＤＭＳＯ）δ１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、４．４（２Ｈ、ｓ）、４．７（２Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄｄ）、〜１３．６（１Ｈ、ｖｂｒｓ）。

これらの実施例は発明を説明するために例示するが、それらに限定されない。発明者が有する権利は、以下に言及する請求の範囲により決定される。

Claims (15)

1. 下記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって：
   

   

   （上記式中、
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合するピリミジン環炭素原子と共に、シクロペンチル環を形成し、
   Ｒ^１は、非置換であるか、または１から３つのフルオロ基により置換されたフェニルであり、
   Ｒ^２は、ＮＲ^５Ｒ^６により置換されたＣ_{（１−３）}アルキルであるか、
   またはＲ^２はＨｅｔ−Ｃ_{（０−２）}アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含有する５員から７員複素環であり、かつＮがＣ_{（１−６）}アルキルで置換され、
   Ｒ^３は、フェニルであり、
   Ｒ^４は、非置換であるか、またはＣ_{（１−６）}アルキルもしくはモノフルオロからパーフルオロＣ_{（１−４）}アルキルにより置換された、フェニルであり、
   Ｒ^５およびＲ^６は、同じかまたは異なってもよく、Ｃ_{（１−６）}アルキルである）、
   以下の工程を含んでなる、方法：
   （ａ）２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルをグリシンのアルカリ金属塩で処理して、下記式（Ａ）の化合物を形成する工程、
   

   

   （ｂ）下記の（i）または（ii）のいずれかによって前記式（Ａ）の化合物を処理することにより、前記式（Ａ）の化合物を環化して、下記式（Ｂ）のヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸を形成する工程：
   

   

   （i）チオシアン酸塩および
   ａ）ハロアルキルシランおよびプロトン源と加熱し、もしくは
   ｂ）無水の酸と加熱し、または
   （ii）イソチオシアン酸トリメチルシリルと加熱する、
   （ｃ）前記式（Ｂ）の化合物を、下記式（Ｄ）のベンジル誘導体であるチオ−アルキル化試薬と、アルカリ金属塩基および／またはアルカリ金属炭酸塩の存在下で処理することにより、下記式（Ｃ）のチオ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸を形成する工程：
   

   

   （上記式中、ｎは０から３である）、
   

   

   （上記式中、ｎは０から３であり、Ｘは脱離基である）、および
   （ｅ）前記式（Ｃ）の化合物をカルボニルジイミダゾールおよび下記式（Ｆ）の二級アミンと処理して、混合物を加熱することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する工程：
   

   
2. 下記式（Ａ）で表される化合物：
   

   
3. 下記式（Ｂ）で表される化合物：
   

   
4. ２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルをグリシンのアルカリ金属塩で処理して、下記式（Ａ）の化合物を形成する工程を含んでなる、下記式（Ａ）の化合物を製造する方法：
   

   
5. 下記の（i）または（ii）のいずれかによって下記式（Ａ）の化合物を処理することにより、下記式（Ａ）の化合物の環化して、下記式（Ｂ）の化合物を形成する工程を含んでなる、下記式（Ｂ）の化合物を製造する方法：
   

   

   

   （i）チオシアン酸塩および
   ａ）ハロアルキルシランおよびプロトン源と加熱し、もしくは
   ｂ）無水の酸と加熱し、または
   （ii）イソチオシアン酸トリメチルシリルと加熱する。
6. 式（Ａ）の化合物が、チオシアン酸塩、ハロアルキルシランおよびプロトン源と加熱して処理され、式（Ｂ）の化合物を形成する工程を含んでなる、請求項５に記載の式（Ｂ）の化合物を製造する方法。
7. 請求項４に記載の式（Ａ）の化合物を製造する工程を更に含む、請求項５に記載の式（Ｂ）の化合物を製造する方法。
8. 下記式（Ｂ）の化合物を、下記式（Ｄ）のベンジル誘導体であるチオ−アルキル化試薬と、アルカリ金属塩基および／またはアルカリ金属炭酸塩の存在下で処理することを含む、下記式（Ｃ）の化合物を製造する方法：
   

   

   （式中、ｎは０から３である）、
   

   

   

   （上記式中、ｎは０から３であり、Ｘは脱離基である）。
9. 請求項５に記載の式（Ｂ）の化合物を製造する工程を更に含む、請求項８に記載の式（Ｃ）の化合物を製造する方法。
10. 請求項４に記載の式（Ａ）の化合物を製造する工程を更に含む、請求項９に記載の式（Ｃ）の化合物を製造する方法。
11. 式（Ｉ）の化合物が溶媒としてメタノールを用いて単離される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
12. 式（Ｉ）の化合物がＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドである、請求項１に記載の方法。
13. 式（Ｉ）の化合物がＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドである、請求項１１に記載の方法。
14. チオシアン酸塩がチオシアン酸アンモニウムまたはアルカリ金属チオシアン酸である、請求項５または６に記載の方法。
15. アルカリ金属がナトリウムである、請求項２に記載の式（Ａ）の化合物。