RU2318823C2 - Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона - Google Patents

Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона Download PDF

Info

Publication number
RU2318823C2
RU2318823C2 RU2004131835/04A RU2004131835A RU2318823C2 RU 2318823 C2 RU2318823 C2 RU 2318823C2 RU 2004131835/04 A RU2004131835/04 A RU 2004131835/04A RU 2004131835 A RU2004131835 A RU 2004131835A RU 2318823 C2 RU2318823 C2 RU 2318823C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
chloro
oxohexyl
isoindolinone
naphthyridin
Prior art date
Application number
RU2004131835/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004131835A (ru
Inventor
Тимоти Ли СТАК
Сандра Мария ДЖЕННИНГЗ
Original Assignee
Индивус Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индивус Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Индивус Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2004131835A publication Critical patent/RU2004131835A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2318823C2 publication Critical patent/RU2318823C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу (варианты) получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона и его (+)-энантиомера. Один вариант способа получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинонодина включает стадию (е), другой - стадии (b)-(е), способ получения (+)-энантиомера включает стадии (a)-(f) нижеследующего списка стадий: (а) 2,6-диаминопиридин подвергают взаимодействию с яблочной и серной кислотами, получают гидросульфат 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина, который (b) обрабатывают фталильным реагентом в среде растворителя с образованием фталимидилнафтиридина 2, который (с) хлорируют с образованием хлорида 3, который (d) восстанавливают до гидроксииндолинона 4, который (е) обрабатывают галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония и получают рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон, который (f) разделяют и получают (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон. Технический результат - усовершенствование способа получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона из 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она за счет использования галогенида 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.
Figure 00000001
Figure 00000002

Description

Настоящее изобретение относится к способам получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона и (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Уровень техники
Соединение (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон, также называемое пагоклоном (pagoclone), представляет собой лиганд GABA (гамма-аминомаслянная кислота) рецептора, который в настоящее время проходит клинические испытания на людях в лечении прогрессирующих тревожных и панических состояний.
Пагоклон также может использоваться для лечения компульсивно-навязчивых состояний, острых стрессов, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, нарушений, связанных с социальной тревогой, соматических нарушений, специфической социофобии, предменструальной дисфории, тревожных состояний, связанных с медицинским состоянием, реабилитационных нарушений с тревожным настроением, дистимии, специфических фобий или фибромиалгии.
Патент US №4960779 от 2 октября 1990 г. относится к производным пиррола и композициям, содержащим производные пиррола, включая пагоклон, а также к способам анксиолитического, снотворного, противосудорожного, противоэпилептического или мышечно-релаксирующего терапевтического воздействия, предусматривающим применение производного пиррола.
Настоящее изобретение предусматривает удобный способ получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона и (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающим следующие стадии:
а) реакцию 2,6-диаминопиридина с яблочной и серной кислотами с образованием соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты;
b) реакцию соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты с фталильным реагентом в среде растворителя с образованием фталимидилнафтиридина 2:
Figure 00000007
с) реакцию фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3:
Figure 00000008
d) реакцию хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4:
Figure 00000009
е) реакцию гидроксииндолинона 4 с производным 5-метил-2-оксо-гексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
В соответствии с предпочтительным воплощением рассматриваемых способов фталильный реагент на стадии b представляет собой фталевый ангидрид; хлорирующий агент стадии с представляет собой оксихлорид фосфора; восстанавливающий агент стадии d представляет собой борогидрид калия; а производное 5-метил-2-оксо-гексила стадии е представляет собой бромистый [(5-метил-2-оксо)-гексил] трифенилфосфоний.
Изобретение также предусматривает способы получения (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающие следующие стадии:
a) реакцию 2,6-диаминопиридина с яблочной и серной кислотами с образованием соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты;
b) реакцию соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты с фталильным реагентом в среде растворителя с образованием фталимидилнафтиридина 2:
Figure 00000007
с) реакцию фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3:
Figure 00000010
d) реакцию хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4:
Figure 00000011
e) реакцию гидроксииндолинона 4 с производным 5-метил-2-оксо-гексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона; и
f) разделение рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона с получением (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Согласно предпочтительному воплощению способов, в которых рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон разделяют с образованием (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, разделение с получением оптически активного стереоизомера включает следующие стадии:
g) реакцию рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона с основанием с образованием кислоты 6:
Figure 00000012
h) реакцию кислоты 6 с (+)-эфедрином с образованием соли 6а:
Figure 00000013
i) реакцию соли 6а с амидообразующим агентом с получением (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Согласно предпочтительному воплощению разделения основание на стадии g представляет собой гидроксид калия; а амидообразующий агент на стадии i представляет собой карбонилдиимидазол.
В настоящем изобретении также предусматривается соединение соль 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты.
Кроме этого, обеспечены способы получения соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты, включающие стадию реакции 2,6-диаминопиридина с яблочной и серной кислотами с образованием соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты.
Также предусматриваются способы получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающие следующие стадии:
а) реакцию в среде растворителя соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты с фталильным реагентом с образованием фталимидилнафтиридина 2:
Figure 00000007
b) реакцию фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3:
Figure 00000008
с) реакцию хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4:
Figure 00000009
d) реакцию гидроксииндолинона 4 с производным 5-метил-2-оксогексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Кроме этого, предусматриваются способы получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающие следующие стадии:
а) реакцию фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000007
с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3
Figure 00000008
b) реакцию хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000009
с) реакцию гидроксииндолинона 4 с производным 5-метил-2-оксогексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Предусматриваются также способы получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающие следующие стадии:
а) реакцию хлорида 3:
Figure 00000008
с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000009
и
b) реакцию гидроксииндолинона 4 с производным 5-метил-2-оксогексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 -(5 -метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Кроме этого, обеспечены способы получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1 -изоиндолинона, включающие стадию реакции гидроксииндолинона 4
Figure 00000009
с производным 5-метил-2-оксогексила с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение предусматривает способы получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона и его последующего разделения для получения (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, известного под названием пагоклон (pagoclone).
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенной ниже схемой 1.
Схема 1
Figure 00000014
Стадия 1
Стадия 1 предлагаемого способа заключается в реакции коммерчески доступного 2,6-диаминопиридина (например, Aldrich, Milwaukee, WI) с яблочной кислотой в среде серной кислоты с образованием соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты. Следует отметить, что 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридин в виде свободного основания описан S. Carboni et al., в Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965).
Соль 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты (1)
2,6-Диаминопиридин (167 г, 1,53 моля) порциями добавляли к серной кислоте (1,14 кг, 11,7 моля) при 40°С. В ходе добавления температура раствора поддерживалась в интервале 40-50°С с помощью водяной бани. После полного растворения 2,6-диаминопиридина раствор охлаждали до 20°С. В раствор добавляли яблочную кислоту (206 г, 1,53 моля) и реакционную смесь в течение 90 минут постепенно нагревали до 110°С. Смесь в течение часа перемешивали при 110-120°С, охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в холодный раствор рассола (167 г NaCl, 1,6 кг ледяной воды). Охлажденную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре и фильтровали. Полученный материал промывали гексанами (335 мл) и сушили в вакууме при 60°С с получением соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты в виде твердого желтого вещества: 354 г, выход 89%; MS(DCI) М+1 при 162, 100%; 1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ 4,32 (br. s, 5H, -ОН, NH2, H2SO4), 6,41(d, J=9,0 Гц, 1H, С6), 6,56 (d, J=9,0 Гц, 1H, C5), 7,85 (d, J=6,6 Гц, 1H, C3), 7,91 (d, J=6,6 Гц, 1H, C4).
Стадии 2-4
На стадии 2 проводят реакцию между солью 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты и фталильным реагентом с образованием фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000007
Обычно реакцию проводят в среде растворителя, предпочтительно в уксусной кислоте, и добавляют основание. Основание выбирают таким образом, чтобы оно было достаточно сильным для депротонирования соли серной кислоты, но не разрушало фталильный реагент. Подходящие основания представляют собой ди-, три- и арилзамещенные амины, причем триэтиламин является предпочтительным основанием. Фталильный реагент представляет собой вещество, реагирующее с аминогруппой соли 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты с образованием фталимидил нафтиридина 2. Примерами подходящих фталильных реагентов могут служить фталилхлорид, фталевая кислота и сложные эфиры фталевой кислоты. Предпочтительным фталильным реагентом является фталевый ангидрид, а предпочтительным основанием для применения с фталевым ангидридом служит триэтиламин. Фталимидилнафтиридин 2 также может быть получен по методике, аналогичной той, что раскрыта в патенте US №220646.
На стадии 3 проводят реакцию между фталимидилнафтиридином 2 и хлорирующим агентом, приводящую к образованию хлорида 3
Figure 00000008
Для проведения такой реакции требуются хлорирующие агенты, способные превращать гидроксигруппу фталимидилнафтиридина в хлор. Походящие для этой цели хлорирующие агенты, без конкретных ограничений, включают тионилхлорид, цианурхлорид кислоты, хлористо-водородную кислоту, петахлорид фосфора, трихлорид фосфора и хлорангидрид щавелевой кислоты. Хлорокись фосфора является предпочтительным хлорирующим агентом. Реакцию хлорирования обычно проводят в среде полярного, апротонного растворителя, но также можно проводить без растворителя в среде хлорокиси фосфора. Предпочтительное хлорирование проводят с использованием ацетонитрила в качестве растворителя и хлорокиси фосфора в качестве хлорирующего агента. Также используют каталитическое количество диметилформамида. Кроме этого, хлорид 3 может быть получен по методике, аналогичной той, что описана в патенте US №4220646.
На стадии 4 хлорид 3
Figure 00000008
восстанавливают с помощью восстанавливающего агента с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000009
Восстанавливающий агент может представлять собой любое соединение, способное восстанавливать карбонильную группу фталильного кольца в спиртовую группу. Примерами предпочтительных восстанавливающих агентов могут служить соли борогидрида, боран и замещенные бораны. Предпочтительной борогидридной солью является борогидрид калия. В качестве растворителя может использоваться спирт, простой эфир и любой другой растворитель, совместимый с хлоридом и восстанавливающим агентом. В том случае, когда восстанавливающий агент представляет собой борогидрид калия, предпочтительным растворителем является вода. Следует отметить, что стадии 3 и 4 могут проводиться последовательно без выделения промежуточных продуктов. Гидроксииндолинон 4 также может быть получен по методике, аналогичной той, что описана в патенте US №4220646.
2-N-Фталимидил-7-гидрокси-1,8-нафтиридин (2)
Соль 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридинсульфокислоты (5,5 г) и фталевый ангидрид (8,3 г) перемешивали в среде уксусной кислоты (27 мл). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, добавляя при этом триэтиламин (11 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакционной среды не превышала 30°С. После добавления всего количества триэтиламина реакционную смесь в течение 5 часов нагревали при 115°С. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и реакцию останавливали метанолом (30 мл). Продукт отфильтровывали и промывали метанолом (30 мл). Полученный продукт сушили в вакууме при 60°С. В результате получали 5,9 г 2-N-фталимидил-7-гидрокси-1,8-нафтиридина 2 (выход 95%). 1Н ЯМР: δ 12,45 (s, 1Н), 8,43 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (m, 5H), 7,49 (d, J=8,1, 1H), 6,74 (d, J=9,5, 1H); CI (MS) M+1 при 292,100%.
N-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-гидроксииндолинон (4)
Хлорокись фосфора (83,9 г, 547 ммоля) добавляли к нагреваемой с обратным холодильником суспензии 2-N-фталимидил-7-гидрокси-1,8-нафтиридина (140 г, 481 ммоль) в ацетонитриле (1,05 л), содержащем N,N-диметилформамид (8,87 г, 121 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов и охлаждали до 3°С. Затем в течение 30 минут добавляли водный раствор гидроксида калия (45%, 109 мл, 1,28 моля), поддерживая температуру ниже 25°С. После этого реакционную смесь охлаждали до 3°С. Медленно добавляли борогидрид калия (84 г, 1,56 моля) в виде водного раствора (7000 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси ниже 35°С. Полученную смесь в течение часа нагревали при 35-40°С и охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли водный раствор уксусной кислоты (385 мл уксусной кислоты в 350 мл воды), после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (875 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и фильтровали. Полученный материал промывали водой (350 мл), метанолом (350 мл), водой (350 мл) и метанолом (350 мл). Материал сушили при 60°С в вакууме с получением N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-гидроксииндолинона в виде твердого светло-желтого вещества: 140,1 г, выход 94%; MS(DCI) M+1 при 312, 100%; 13С ЯМР (101 М Гц, ДМСО-d6) δ 80,74 (С2) 115, 98 (С19) 119, 068 (С17) 121,91 (С15) 123,39 (С9) 124,10 (С6) 129,90 (С8) 130,23 (С4) 133,90 (С7) 139,40 (С18) 140,53 (С16) 144,45 (C3) 152,69 (С12) 153,06 (С10) 153,77 (С14) 166,43 (С5).
Стадия 5
На стадии 5 проводят реакцию между N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-гидроксииндолиноном и производным 5-метил-2-оксогексила с получением рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона. В качестве производного 5-метил-2-оксогексила может использоваться любое производное 5-метил-2-оксогексана, обеспечивающее получение рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона. Предпочтительным производным 5-метил-2-оксогексила является галогенид [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфония, из которых предпочтительным галогенидом является бромид. Ниже иллюстрируется синтез бромистого [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфония. Реакцию обычно проводят в среде апротонного растворителя при температуре около 100°С или выше и в реакции используют основание, способное депротонировать соль фосфония. Предпочтительным основанием является карбонат натрия. Примерами других подходящих оснований могут служить соли карбонатов, гидроксидов и алкоксидов.
Рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон (5)
В реактор загружали воду (330 л), карбонат натрия (34 кг), бромистый [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфоний (10) (99 кг) и ксилолы (390 кг). Двухфазную систему перемешивали в течение 30 минут при 20°С. Водный слой удаляли и добавляли N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-гидроксииндолинон (159 кг). Реакционную смесь нагревали до 136°С (отгоняя остаточную воду) и выдерживали при этой температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 90°С, и ксилолы удаляли вакуумной дистилляцией. К остатку добавляли изопропанол (650 л). Суспензию нагревали до начала отекания флегмы, охлаждали до температуры ниже 5°С и фильтровали. Каждую загрузку промывали изопропанолом (200 л) и метанолом (100 л). В результате вакуумной сушки при 60°С получали 170 кг (выход 82%) кристаллического рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона. APCI/MS: М+Н+ при 408, 100%. Т.пл. 173-174°С.
Бромистый [(5-Метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфоний (10)
Раствор, содержащий метанол (760 мл) и 5-метил-2-гексанон (9), который может быть приобретен у Eastman Chemical Company, Kingsport, TN (152 мл, 1,15 моля), охлаждали до 0-5°С. Затем в раствор одной порцией добавляли бром (53 мл, 1,03 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 минут при 5°С. После прекращения экзотермической реакции (около 90 минут), реакцию останавливали водой (132 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 1325 мл). Затем реакционную смесь промывали 700 мл раствора рассола (238 г NaCl растворенного в 1325 мл Н2O). Органический слой промывали 700 мл раствора бикарбоната натрия (31,8 г НаНСО3 в 66 мл Н2О). После этого органический слой промывали указанным выше раствором рассола. Растворитель удаляли в вакууме, и к органическому остатку добавляли дополнительное количество МТВЕ (663 мл). Добавленный МТВЕ также удаляли в вакууме. После этого оставшееся масло растворяли в МТВЕ (340 мл).
Трифенилфосфин (270,2 г, 1,03 моля) растворяли в МТВЕ (340 мл). К полученному раствору добавляли раствора бромкетона и смеси давали реагировать в течение 16 часов при 20°С. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме при 40°С. В результате получали 273,1 г (выход 58%) бромистого [(5-метил-2-оксо)-гексил] трифенилфосфония. 1Н-ЯМР: δ 7,87 (m, 15Н), 5,66 (dd, J=2,9, 12,8, 2Н), 2,71 (m, 2H), 1,35 (m, 3Н), 0,80 (d, J=6,2, 6Н); CI (MS) M при 455, 100%. Бромистый [(5- метил-2-оксо)-гексил] трифенилфосфоний также может быть получен по методике, аналогичной описанной в патенте US №5532228.
Стадия 6
На стадии 6 осуществляется раскрытие лактамного кольца 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1 -изоиндолинона с образованием рацемической 2-[1-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иламино)-6-метил-3-оксогептил]-бензойной кислоты. Реакция такого типа описана в US Patent №5498716.
Рацемическая 2-[1-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иламино)-6-метил-3 -оксогептил]-бензойная кислота (6)
В реактор загружали рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон (170 кг), 1,2-диметоксиэтан (730 л), тетрагидрофуран (THF, 990 л). Суспензию нагревали до 30°С и добавляли раствор гидроксида калия (140 кг) в воде (1730 л). Полученную суспензию перемешивали при 34°С в течение 34 часов. Раствор охлаждали до 20°С, после чего нижний водный слой удаляли и заменяли на воду (1000 л). рН раствора устанавливали равным 9,0 с помощью 4N хлористо-водородной кислоты. Полученный раствор подвергали вакуумной дистилляции при 30°С с целью удаления THF. Добавляли воду (550 л), и с помощью 2N раствора гидроксида калия устанавливали рН раствора 11,5. Полученный раствор фильтровали для удаления остаточного количества рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона. К полученному жидкому продукту добавляли хлористый метилен (1200 л), и устанавливали рН 1,4 с помощью 4N HCI. Водный слой удаляли. Органический слой промывали водой (700 л), и воду сливали. Полученный органический слой концентрировали в вакууме и заменяли метанолом (500 л). Образовавшуюся суспензию охлаждали до 10°С, добавляли воду (500 л), и смесь охлаждали до 0°С. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и сушили в вакууме с получением 150 кг (85%) рацемической 2-[1-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иламино)-6-метил-3-оксогептил]-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. DCI/MS: М+Н+426, 100%. Т.пл. 173-174°С. УФ-максимумы при длинах волн 236, 268 и 353 нм.
Стадии 7-8
Способ разделения рацемической 2-[1-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иламино)-6-метил-3-оксогептил]-бензойной кислоты описан в патенте US №5498716. На первой стадии такого разделения проводят реакцию между рацемической 2-[1-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иламино)-6-метил-3-оксогептил]-бензойной кислотой и хиральным агентом с образованием соли. Предпочтительное хиральное соединение представляет собой (+)-эфедрин. На второй стадии, стадия 8 на схеме 1, проводят реакцию между полученной солью и соединением, способствующим образованию амидной связи. Соединения, используемые для образования амидной связи (т.е. амидообразующие соединения), хорошо известны специалистам в данной области, и они включают вещества, активирующие карбоновую кислоту в отношении образования амида, в результате ее превращения в активный сложный эфир, хлоранигдрид, ангидрид и т.п. Примерами подходящих реагентов могут служить хлорангидриды, ангидриды, хлорформиаты, хлористый тионил, хлорокись фосфора, замещенные карбодиимиды, фосфорные кислоты и т.п. Особенно предпочтительным реагентом является карбонилдиимидазол. Следует отметить, что стадии 7 и 8 могут осуществляться последовательно без выделения промежуточных продуктов.
(+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон (8)
Раствор, содержащий 2-{1-[(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)амино]-6-метил-3-оксогептил}-бензойную кислоту (74,9 кг, 175,9 моля), (1S, 2R)-эфедрин полугидрат (32,5 кг, 186,5 моля), 100% этанол (290 кг) и воду (17 л) нагревали при перемешивании в течение 35 минут до 35°С. Полученный раствор фильтровали и затем охлаждали до 20°С до начала кристаллизации. Реакционную смесь в течение 2 часов дополнительно охлаждали до 0-5°С. Промежуточную соль эфедрина отфильтровывали и промывали холодным (0-5°С) раствором этанола крепостью 200 (206 кг) и водой (10 л). Эфедриновую соль растворяли в 377 л дихлорметана и перемешивали с 125 л воды и 9,7 кг 3% хлористо-водородной кислоты. Водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой (125 л). Полученный органический слой концентрировали дистилляцией до 60% от исходного объема. Карбонилдиимидазол растворяли в СН2Cl2 (128 л) и медленно переносили в реакционный раствор. Реакция завершалась за 20 минут. Полученную реакционную смесь дважды промывали водой (порциями по 250 л). Раствор в СН2Cl2 отгоняли при атмосферном давлении, и отогнанную часть заменяли равным объемом этанола крепости 200 (500 кг). Полученный этанольный раствор охлаждали со скоростью 20±5°С в час до температуры 0-5°С. После этого раствор в течение 16 часов выдерживали при 0-5°С. Полученный продукт фильтровали и промывали этанолом крепости 200 (100 кг). После этого продукт сушили в течение 16 часов в вакууме при 60°С. В результате получали 26,0 кг (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона в виде белого твердого вещества (выход 36%). Спектр 1Н-ЯМР: δ 8,87 (d, J=8,8, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,93 (d, J=7,0, 1H), 7,74 (m, 4H), 6,05 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,28 (dd, J=7,0, 17,2, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,35 (m, ЗН), 0,79 (d, J=6,2, 6H); CI(MS) M+1 408, 100%; [α]D 20=+135° (с=1, дихлорметан).
Разделение рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона в результате раскрытия кольца, разделение с помощью реагента для разделения и последующего замыкания кольца с образованием (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, описано в патенте US №5498716. Специалисту в данной области известны другие способы разделения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона непосредственно до (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона без раскрытия лактамного кольца. Настоящее изобретение предусматривает любые методики разделения в сочетании с синтезом рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона. Другими словами, после получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона специалист может использовать различные способы его разделения для получения (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
Все цитированные документы, включая патенты и заявки на патенты, включены в настоящее описание путем отсылки. В тексте используются следующие сокращения:
Et3N Триэтиламин
НОАс Уксусная кислота
DMF Диметилформамид
Cat. Каталитическое количество
DME Диметиловый эфир
THF Тетрагидрофуран
EtOH Этанол
CDI Карбонилдиимидазол
МеОН Метанол
МТВЕ Метил-трет-бутиловый эфир
MS Масс-спектр
NMR Ядерный магнитный резонанс
DMSO Диметилсульфоксид

Claims (13)

1. Способ получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающий стадию взаимодействия гидроксииндолинона 4
Figure 00000015
с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
2. Способ по п.1, включающий стадии
а) взаимодействия хлорида 3
Figure 00000016
с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000017
b) взаимодействия гидроксииндолинона 4 с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
3. Способ по п.1 или 2, включающий стадии
а) взаимодействия фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000018
с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3
Figure 00000016
b) взаимодействие хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000019
с) взаимодействия гидроксииндолинона 4 с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий стадии
a) взаимодействия 2,6-диаминопиридина с яблочной и серной кислотами с образованием гидросульфата 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина;
b) взаимодействия гидросульфата 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина с фталильным реагентом в растворителе с образованием фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000018
с) взаимодействия фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3
Figure 00000016
d) взаимодействие хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000019
е) взаимодействия гидроксииндолинона 4 с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
5. Способ по п.4, в котором на стадии b) фталильный реагент представляет собой фталевый ангидрид, а растворитель представляет собой уксусную кислоту.
6. Способ по п.4, в котором хлорирующий агент на стадии с) представляет собой хлорокись фосфора.
7. Способ по п.4, в котором восстанавливающий агент на стадии d представляет собой борогидрид калия.
8. Способ по п.4, в котором на стадии е) галогенид 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония представляет собой бромистый [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфоний.
9. Способ по п.4, в котором на стадии b) фталильный реагент представляет собой фталевый ангидрид; на стадии с) хлорирующий агент представляет собой хлорокись фосфора; на стадии d) восстанавливающий агент представляет собой борогидрид калия; и на стадии е) галогенид 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония представляет собой бромистый [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфоний.
10. Способ получения (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающий следующие стадии:
a) взаимодействия 2,6-диаминопиридина с яблочной и серной кислотами с образованием гидросульфата 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина;
b) взаимодействия гидросульфата 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина с фталильным реагентом в среде растворителя с образованием фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000018
с) взаимодействия фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3
Figure 00000016
d) взаимодействия хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000019
e) взаимодействия гидроксииндолинона 4 с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона; и
f) разделение рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона с получением (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
11. Способ по п.10, в котором разделение на стадии f) включает следующие стадии:
g) взаимодействия рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона с основанием с образованием кислоты 6
Figure 00000020
h) взаимодействия кислоты 6 с (+)-эфедрином с образованием соли 6а
Figure 00000021
i) взаимодействия соли 6а с амидообразующим агентом с получением (+)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
12. Способ получения рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона, включающий следующие стадии:
а) взаимодействия гидросульфата 2-амино-7-гидрокси-1,8-нафтиридина с фталильным реагентом в среде растворителя с образованием фталимидилнафтиридина 2
Figure 00000018
b) взаимодействия фталимидилнафтиридина 2 с хлорирующим агентом с образованием хлорида 3
Figure 00000016
с) взаимодействия хлорида 3 с восстанавливающим агентом с образованием гидроксииндолинона 4
Figure 00000019
d) взаимодействия гидроксииндолинона 4 с галогенидом 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония с образованием рацемического 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона.
13. Способ по п.12, в котором на стадии а) фталильный реагент представляет собой фталевый ангидрид; на стадии b) хлорирующий агент представляет собой хлорокись фосфора; на стадии с) восстанавливающий агент представляет собой борогидрид калия; и на стадии d) галогенид 5-метил-2-оксо-гексилтрифенилфосфония представляет собой бромистый [(5-метил-2-оксо)-гексил]трифенилфосфоний.
RU2004131835/04A 2002-03-29 2003-03-17 Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона RU2318823C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36860902P 2002-03-29 2002-03-29
US60/368,609 2002-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004131835A RU2004131835A (ru) 2005-07-10
RU2318823C2 true RU2318823C2 (ru) 2008-03-10

Family

ID=28675512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131835/04A RU2318823C2 (ru) 2002-03-29 2003-03-17 Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6949653B2 (ru)
EP (1) EP1490363B1 (ru)
JP (1) JP4471664B2 (ru)
AR (1) AR039169A1 (ru)
AT (1) ATE316530T1 (ru)
AU (1) AU2003212585B2 (ru)
CA (1) CA2480776C (ru)
CY (1) CY1105785T1 (ru)
DE (1) DE60303363T2 (ru)
DK (1) DK1490363T3 (ru)
ES (1) ES2256723T3 (ru)
IL (2) IL164377A0 (ru)
NZ (1) NZ535685A (ru)
PT (1) PT1490363E (ru)
RU (1) RU2318823C2 (ru)
TW (1) TWI237639B (ru)
WO (1) WO2003082870A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL164377A0 (en) * 2002-03-29 2005-12-18 Indevus Pharmaceuticals Inc Methods of preparation of the 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone
CN109988164B (zh) * 2017-12-31 2021-12-07 中国医学科学院药物研究所 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208414A1 (es) 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
FR2607503B1 (fr) 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
FR2678934B1 (fr) 1991-07-12 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de l'isomere dextrogyre d'un derive de l'isoindolinone.
FR2678932B1 (fr) 1991-07-12 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine.
FR2678933B1 (fr) 1991-07-12 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine.
FR2681068B1 (fr) 1991-09-09 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de l'isomere dextrogyre d'un derive de l'isoindolinone.
FR2684673B1 (fr) 1991-12-04 1994-01-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation d'un derive de l'amino-2 naphtyridine racemique.
FR2685330B1 (fr) 1991-12-20 1994-02-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone.
FR2687154B1 (fr) 1992-02-07 1995-05-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
FR2695389B1 (fr) 1992-09-08 1994-11-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5498716A (en) 1994-01-12 1996-03-12 Rhone-Poulenc Rorer S.A. 2-amino naphthyridine derivative, its preparation and its use
IL164377A0 (en) * 2002-03-29 2005-12-18 Indevus Pharmaceuticals Inc Methods of preparation of the 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SORBERA L.A. et al. Pagoclone anxiolytic GABA-A/BZD site partial agonist, Drugs of the Future, 2001, 26(7):651-7. NEWKOME G.R. et al. Chemistry of heterocyclic compounds 61. Synthesis and conformational studies of macrocycles possessing 1,8- or 1,5-naphtyridino subunits connected by carbon-oxygen bridges, Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society. Easton, US, 1981, 46(5): 833-9. *
ВЕЙС М., ГАУЗЕР Ч. Нафтиридины, Гетероциклические соединения/ Под. ред. Д.ЭЛЬДЕРФИЛДА, Т.7, М.:, Мир, 1965. *

Also Published As

Publication number Publication date
US6949653B2 (en) 2005-09-27
ATE316530T1 (de) 2006-02-15
US20060194830A1 (en) 2006-08-31
NZ535685A (en) 2007-04-27
JP2005528369A (ja) 2005-09-22
EP1490363B1 (en) 2006-01-25
WO2003082870A1 (en) 2003-10-09
AU2003212585A1 (en) 2003-10-13
AR039169A1 (es) 2005-02-09
RU2004131835A (ru) 2005-07-10
US7057047B2 (en) 2006-06-06
DE60303363D1 (de) 2006-04-13
ES2256723T3 (es) 2006-07-16
CA2480776A1 (en) 2003-10-09
US20050288322A1 (en) 2005-12-29
US7304158B2 (en) 2007-12-04
IL164377A0 (en) 2005-12-18
TWI237639B (en) 2005-08-11
TW200305406A (en) 2003-11-01
DE60303363T2 (de) 2006-10-12
US20030191315A1 (en) 2003-10-09
PT1490363E (pt) 2006-06-30
JP4471664B2 (ja) 2010-06-02
EP1490363A1 (en) 2004-12-29
CY1105785T1 (el) 2011-02-02
IL164377A (en) 2011-07-31
DK1490363T3 (da) 2006-05-15
CA2480776C (en) 2010-11-23
AU2003212585B2 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4048119B2 (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP2006510600A (ja) ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
US11472770B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JP2008526936A (ja) 置換インドールの新規製造方法
JP6027529B2 (ja) 新規方法
RU2318823C2 (ru) Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона
RU2256660C2 (ru) Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола
US6005118A (en) Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
JPH07108898B2 (ja) ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法
NO772745L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JPS638954B2 (ru)
JP2004231521A (ja) ３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法
CN110903245B (zh) 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
JP3347745B2 (ja) ケトプロフェンの製造法
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
CA2252344C (en) Improved methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as pde4 inhibitors
JP2002540101A (ja) プロピオン酸３−アミノ−３−アリールの合成
KR100413172B1 (ko) 퀴놀리논 유도체의 제조방법
JP2022540142A (ja) 置換ピラゾール誘導体の調製方法
JP2000026384A (ja) 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法
JPH0213669B2 (ru)
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
JP2002322170A (ja) 新規アルキレンジオキシアミドオキシム誘導体及びその製法
JP2004231522A (ja) ３−ブロモ−５−ニトロトルエンの合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190318