RU2256660C2 - Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола - Google Patents

Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола Download PDF

Info

Publication number
RU2256660C2
RU2256660C2 RU2003118330/04A RU2003118330A RU2256660C2 RU 2256660 C2 RU2256660 C2 RU 2256660C2 RU 2003118330/04 A RU2003118330/04 A RU 2003118330/04A RU 2003118330 A RU2003118330 A RU 2003118330A RU 2256660 C2 RU2256660 C2 RU 2256660C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
acid
carried out
indole
Prior art date
Application number
RU2003118330/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003118330A (ru
Inventor
Рональд Джеймс ОГИЛВИ (GB)
Рональд Джеймс ОГИЛВИ
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU2003118330A publication Critical patent/RU2003118330A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2256660C2 publication Critical patent/RU2256660C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-Н-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола формулы (I)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает гидролиз соединения формулы (II)
Figure 00000002
При этом соединение формулы II получают каталитическим восстановлением соединения формулы (III)
Figure 00000003
Заявленный способ исключает образование димера в целевом продукте, используемом в медицине. 2 н. и 16 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к улучшенному способу получения лекарственного средства против мигрени, (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (элетриптана), коммерчески доступного в виде гидробромидной соли:
Figure 00000004
и к получаемым при этом промежуточным продуктам, не содержащим димера.
В европейском патенте № 0592438 описано получение элетриптана каталитическим восстановлением (R)-5-(2-бензолсульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, который получают (i) реакцией хлорангидрида N-бензилоксикарбонил-D-пролина 5-броминдолом в присутствии реактива Гриньяра, (ii) восстановлением полученного (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-бром-1Н-индола с образованием (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола и (iii) реакцией последнего с фенилвинилсульфоном в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания.
Полная последовательность реакций может быть представлена следующим образом:
Figure 00000005
Figure 00000006
Хотя вышеупомянутая последовательность реакций дает элетриптан формулы (I) с приемлемым выходом, было обнаружено, что предшественник (R)-5-(2-бензолсульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол склонен димеризоваться при попытках перекристаллизации в неочищенной форме и/или при сушке перед каталитическим восстановлением:
Figure 00000007
Не только образование указанной димерной примеси снижает выход элетриптана, но, возможно, что более важно, требуется дорогое и долговременное удаление указанного димера для получения достаточно чистой гидробромидной соли, чтобы удовлетворять строгим стандартам, требующимся для маркетингового одобрения.
Как следствие указанной трудности, разработан альтернативный путь получения элетриптана, который позволяет избежать применения предшественника, который склонен к димеризации. Конкретно, способ изобретения включает получение элетриптана гидролизом (R)-1-ацетил-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, который может быть удобно получен (i) N-ацетилированием (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, (ii) реакцией полученого (R)-1-ацетил-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола с фенилвинилсульфоном в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания с образованием (R)-1-ацетил-5-(бензолсульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола и (iii) каталитическим восстановлением последнего.
Полная последовательность реакций может быть представлена следующим образом:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
При использовании указанного способа можно избежать образования нежелательного димера и при этом получить элетриптан с высокой степенью чистоты с хорошим выходом без последующих дорогостоящих и долговременных стадий очистки, необходимых для удаления примеси димера.
Так, в соответствии с данным изобретением предложен способ получения соединения формулы (I), который включает гидролиз соединения формулы (II), обычно в основных условиях, более конкретно карбонатом калия в смеси метанол/вода.
Согласно другому аспекту изобретения соединение формулы (II), используемое в способе, может быть получено каталитическим восстановлением соединения формулы (III), обычно с применением водорода или источника водорода в присутствии подходящего катализатора. Восстановление обычно проводят с применением водорода под давлением от 1 до 15 атмосфер или с использованием источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота. Подходящие катализаторы включают палладий на угле, например 5% мас./мас. Pd/C, никель Ренея, оксид платины, родий или рутений. Восстановление обычно проводят в присутствии кислоты, например, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты. Полученное таким образом соединение формулы (II) удобно суспендировать в холодном водном тетрагидрофуране перед гидролизом до соединения формулы (I). Изобретение предлагает непосредственно вышеупомянутое соединение формулы (II), которое до сих пор не было описано.
Согласно другому аспекту изобретения соединение формулы (III), использованное в способе, может быть получено обработкой соединения формулы (IV) фенилвинилсульфоном в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания в соответствии со способом, описанным в примере 57 патента США 5607951.
Согласно дополнительному аспекту изобретения соединение формулы (IV), использованное в способе, может быть получено N-ацетилированием (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, также в соответствии со способом, описанным в примере 57 вышеупомянутого патента США № 5607951.
Полученный по способу изобретения элетриптан может быть превращен в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль обработкой соответствующей кислотой; указанное превращение может быть проведено in situ без выделения соединения формулы (I). В частности, предпочтительной солью является гидробромид, полученный обработкой бромистоводородной кислотой.
Таким образом, согласно данному изобретению предложен свободный от димера элетриптан и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, гидробромид, и содержащие их фармацевтические композиции.
ПРИМЕРЫ
Способ изобретения может быть проиллюстрирован следующим примером получения (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (I) и его бромистоводородной соли:
(а) Получение (R)-1-ацетил-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (II)
К раствору соединения формулы (III) (200 г), полученному по способу, описанному в примере 57 вышеупомянутого патента США № 5607951, в ацетоне (2,0 л) добавляли воду (0,5 л). Добавляли по каплям метансульфоновую кислоту (43,2 г, 0,95 экв.) и полученный раствор перемешивали 5 минут перед добавлением катализатора 5% мас./мас. Pd/C (89,0 г, Johmson Mattey тип 58, 50% влажности). Раствор гидрировали при комнатной температуре и 200 фунт/кв.дюйм водорода в течение 18 часов.
Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали с образованием свободной от ацетона суспензии. К последней прибавляли по каплям 40% водный NaOH (30 мл) и затем воду (1,5 л). Полученную суспензию перемешивали 20 минут и дополнительно прибавляли 40% водный NaOH (20 мл). После гранулирования в течение 2 часов при активном перемешивании суспензию фильтровали и отсасывали досуха в течение 30 минут с образованием бежевого влажного твердого вещества, которое либо
(i) сушили при 45°С, получая желаемый продукт (193,0 г, выход 95%), или
(ii) обрабатывали в тетрагидрофуране (1,6 л), к которому добавляли воду (всего 1,5 л) в течение 10 минут. Полученную суспензию активно перемешивали 18 часов, фильтровали и отсасывали досуха в течение 30 минут, получая желаемый продукт в виде бежевого влажного твердого вещества (скорректированная масса 129,0 г, выход 67%).
Любая форма может быть использована непосредственно на стадии (b):
(b) Получение (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолa (I)
К раствору соединения формулы (II) (95,9 г) со стадии (а)(i) или (ii) в ацетоне (1 л) и метаноле (0,1 л) добавляли К2СО3 (46,8 г, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали 24 часа. К последней прибавляли древесный уголь (50 г) и затем через один час безводный MgSO4 (300 г). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая влажное твердое вещество, которое сушили в вакууме при 45°С, получая желаемый продукт (79,3 г, 91,8%).
В случае, если соединение формулы (I) должно быть превращено в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, выделения соединения формулы (I) можно избежать обработкой раствора, полученного при гидролизе, соответствующей кислотой, например, бромистоводородной кислотой, с образованием бромистоводородной соли.
(с) Получение (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-N-метилпирролидин-2-илметил-1Н-индола (I) и его гидробромирование in situ
К раствору соединения формулы (II) (95,9 г) со стадии (а)(i) или (ii) в ацетоне (1 л) и метаноле (0,1 л) добавляли К2СО3 (46,8 г, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 24 часов. К последней прибавляли древесный уголь (50 г) и затем через один час безводный MgSO4 (300 г). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа и фильтровали.
Фильтрат частично концентрировали азеотропной перегонкой для удаления метанола и объем доводили ацетоном до 0,45 л. Добавляли по каплям раствор 48%-ной (масса/объем) HBr (33,2 г, 0,95 экв.) в ацетоне (50 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 72 часов. Последнюю фильтровали, отсасывали досуха в течение 30 минут и сушили в вакууме при 45°С, получая желаемый продукт в виде светло-бежевых кристаллов (71,8 г, 68,5%).
В предпочтительном выполнении изобретения некоторые стадии могут быть "телескопированы" (сокращены), чтобы уменьшить ручную обработку и сократить время процесса. Например, как показано на стадии (а)(ii), можно исключить сушку соединения формулы (II) перед гидролизом путем использования влажного материала, суспендированного в водном тетрагидрофуране. Аналогично, как показано на стадии (с), можно избежать выделения соединения формулы (I) до превращения в соль путем образования соли in situ.

Claims (18)

1. Способ получения (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола формулы (I)
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает гидролиз соединения формулы (II)
Figure 00000012
где полученное соединение формулы (I), в случае необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, который проводят в основных условиях.
3. Способ по п.2, где указанный гидролиз проводят с применением карбоната калия в смеси метанол/вода.
4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение формулы (II) получают каталитическим восстановлением соединения формулы (III)
Figure 00000013
5. Способ по п.4, где указанное восстановление проводят с применением водорода или источника водорода в присутствии подходящего катализатора.
6. Способ по п.5, где указанное восстановление проводят с применением водорода при давлении 1 - 15 атмосфер.
7. Способ по п.5, где указанное восстановление проводят с применением источника водорода, которым является формиат аммония или муравьиная кислота.
8. Способ по любому из пп.4-7, где указанным катализатором является палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, родий или рутений.
9. Способ по п.8, где указанным катализатором является 5% мас./мас. палладий на угле.
10. Способ по любому из пп.4-9, где каталитическое восстановление проводят в присутствии кислоты.
11. Способ по п.10, где указанной кислотой является метансульфоновая кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.
12. Способ по любому из пп.4-11, где соединение формулы (II), полученное каталитическим восстановлением, суспендируют с холодным водным тетрагидрофураном перед гидролизом до соединения формулы (I).
13. Способ по любому из пп.4-12, где соединение формулы (III) получено обработкой соединения формулы (IV)
Figure 00000014
фенилвинилсульфоном в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания.
14. Способ по п.13, где соединение формулы (IV) получено N-ацетилированием (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола.
15. Способ по любому из пп.1-14, где полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль обработкой соответствующей кислотой.
16. Способ по п.15, где указанное превращение проводят in situ без выделения соединения формулы (I).
17. Способ по п.15 или 16, где кислотой является бромистоводородная кислота и получаемый солью гидробромид.
18. Соединение формулы (II):
Figure 00000015
RU2003118330/04A 2000-12-20 2001-12-06 Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола RU2256660C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0031094.6 2000-12-20
GBGB0031094.6A GB0031094D0 (en) 2000-12-20 2000-12-20 New Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003118330A RU2003118330A (ru) 2004-12-20
RU2256660C2 true RU2256660C2 (ru) 2005-07-20

Family

ID=9905487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003118330/04A RU2256660C2 (ru) 2000-12-20 2001-12-06 Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1373254B1 (ru)
JP (1) JP2004516290A (ru)
KR (1) KR20030061448A (ru)
CN (1) CN1199969C (ru)
AR (2) AR035406A1 (ru)
AT (1) ATE308539T1 (ru)
AU (1) AU2002218440A1 (ru)
BR (1) BR0116324A (ru)
CA (1) CA2432138C (ru)
CZ (1) CZ20031640A3 (ru)
DE (1) DE60114668T2 (ru)
ES (1) ES2249386T3 (ru)
GB (1) GB0031094D0 (ru)
HU (1) HUP0302465A2 (ru)
IL (1) IL155706A0 (ru)
MX (1) MXPA03005569A (ru)
PL (1) PL362716A1 (ru)
RU (1) RU2256660C2 (ru)
WO (1) WO2002050063A1 (ru)
ZA (1) ZA200303446B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6927296B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Pfizer Inc. Process
EP2093225A1 (en) * 2007-05-01 2009-08-26 Plus Chemicals B.V. Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß
IT1393700B1 (it) * 2009-04-22 2012-05-08 F S I Fabbrica Italiana Sint Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo
WO2011024039A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 Ramesh Babu Potluri Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives
US8754239B2 (en) 2010-01-19 2014-06-17 Sms Pharmaceuticals Limited Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form
WO2012004811A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 5-substsituted indole derivative
WO2017125351A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Laboratorios Lesvi Sl Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole
CN112440631B (zh) * 2020-11-02 2022-09-13 长城汽车股份有限公司 一种调节胎压装置、方法、系统以及车辆

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU651637B2 (en) * 1990-10-15 1994-07-28 Pfizer Inc. Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR035406A1 (es) 2004-05-26
AR043016A2 (es) 2005-07-13
EP1373254A1 (en) 2004-01-02
AU2002218440A1 (en) 2002-07-01
CN1199969C (zh) 2005-05-04
ZA200303446B (en) 2004-07-05
CA2432138A1 (en) 2002-06-27
MXPA03005569A (es) 2003-10-06
JP2004516290A (ja) 2004-06-03
GB0031094D0 (en) 2001-01-31
PL362716A1 (en) 2004-11-02
ES2249386T3 (es) 2006-04-01
HUP0302465A2 (hu) 2003-12-29
KR20030061448A (ko) 2003-07-18
EP1373254B1 (en) 2005-11-02
BR0116324A (pt) 2003-10-14
CN1487932A (zh) 2004-04-07
CZ20031640A3 (cs) 2004-08-18
ATE308539T1 (de) 2005-11-15
DE60114668D1 (de) 2005-12-08
WO2002050063A1 (en) 2002-06-27
CA2432138C (en) 2007-05-08
DE60114668T2 (de) 2006-07-20
IL155706A0 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4752989B2 (ja) （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法
EP0110781A1 (fr) (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant
JPS5929686A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法
RU2256660C2 (ru) Способ получения (r)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-n-метилпирролидин-2-илметил)-1н- индола
US7288662B2 (en) Process for the preparation of eletriptan
FR2793490A1 (fr) Procede de preparation du (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]- bicyclo[2.2.1]-heptane et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables
US4146645A (en) Hypertensive phenylalkylamines and salts thereof
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
CH496693A (fr) Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée
US7728147B2 (en) Detomidine hydrochloride crystallization method
JP4057088B2 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
JPH07330755A (ja) ピペロナールの製法
JPS60204750A (ja) ＤＬ‐β‐アリールアミノ酸の調製方法
RU2318823C2 (ru) Способы получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинона
RU2741389C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
JP3598421B2 (ja) ２−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法
JPH08109170A (ja) ヘキサヒドロピリダジンの製造方法
JPH072726B2 (ja) ベンゾグアナミン誘導体の製法
JP2871556B2 (ja) プロペノン誘導体及びその製造法
JPH05502036A (ja) ３，４―ジフルオロアニリンの製造方法
WO2000051973A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
US20080275252A1 (en) Atipamezole Hydrochloride Crystallization Method
JPH0656750A (ja) アリールエチルアミンを選択的に製造する方法
JPS6146460B2 (ru)
JPH02221246A (ja) スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051207