KR20030061448A - 신규 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 통상 히드로브로마이드 염으로써 이용할 수 있는 항편두통제인 (R)-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (일레트립탄; eletriptan)의 개선된 제조 방법 및 이에 의해 생성된 중간체 및 2량체가 없는 생성물에 관한 것이다.
Description
유럽 특허 제 0592438 호는 (ⅰ) 그리냐드(Grignard) 시약의 존재 하에서, N-벤질옥시카보닐-D-프롤린산 클로라이드를 5-브로모인돌과 반응시키는 단계; (ⅱ) 생성된 (R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-5-브로모-1H-인돌을 환원시켜서 (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 얻는 단계; 및 (ⅲ) 팔라듐 촉매, 트리아릴포스핀 및 염기의 존재 하에서, 생성된 (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 페닐비닐설폰과 반응시키는 단계에 의해서 제조되는 화합물인 (R)-5-(2-벤젠설포닐에테닐)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 촉매 환원에 의한 일레트립탄의 제조 방법에 대하여 개시하고 있다.
전체 공정은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
상기 반응식에 따라 화학식 (Ⅰ)의 일레트립탄이 적당한 수율로 수득되지만,(R)-5-(2-벤젠설포닐에테닐)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 전구체가 불순물 형태로 재결정되고/또는 촉매 환원 전에 건조되는 경우에 다음 반응식 2와 같이 2량체화하는 경향이 있는 것이 발견되었다:
이러한 2량체 불순물의 형성은 일레트립탄의 수득율을 감소시킬 뿐만 아니라, 보다 중요하게는, 법적 허용에 요구되는 엄격한 기준을 충족시키는 충분한 순도의 히드로브로마이드 염을 제공하기 위해 상기 2량체의 제거에 많은 시간과 비용이 소비된다는 것이다.
본 발명은 통상 히드로브로마이드 염으로써 이용할 수 있는 항편두통제인 하기식 (Ⅴ)의 (R)-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (일레트립탄; eletriptan)의 개선된 제조 방법 및 이에 의해 생성된 중간체 및 2량체가 없는 생성물에 관한 것이다:
이와 같은 문제점의 결과, 본 발명은 2량체화 경향이 있는 전구체의 사용을피하여 일레트립탄을 제조하는 다른 방법을 개발하였다. 상세하게는, 본 발명의 제조 방법은 (ⅰ) (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 N-아세틸화 단계 (ⅱ) 팔라듐 촉매, 트리아릴포스핀 및 염기의 존재 하에서 생성된 (R)-1-아세틸-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 페닐비닐설폰과 반응시켜서 (R)-1-아세틸-5-(2-벤젠설포닐에테닐)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 얻는 단계; 및 (ⅲ) 상기 (R)-1-아세틸-5-(2-벤젠설포닐에테닐)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 촉매 환원하는 단계에 의해서 편리하게 제조될 수 있는 화합물인 (R)-1-아세틸-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 가수분해에 의한 일레트립탄의 제조를 포함한다.
전체 공정은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
본 방법을 사용함으로써 바람직하지 않은 2량체의 형성을 피하고, 2량체 불순물을 제거하기 위해 필요한 비용과 시간이 소비되는 후속의 정제 단계 없이 우수한 수득율로 고 순도의 일레트립탄을 얻을 수 있게 된다.
따라서, 본 발명은 전형적으로 염기 조건 하에서 (좀더 상세하게는, 메탄올/물 중 탄산칼륨의 존재 하에서), 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 가수분해를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 방법에 사용되는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 적절한 촉매의 존재 하에, 전형적으로 수소 또는 수소 원을 사용하는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 촉매 환원에 의해 얻어질 수 있다. 상기 환원 반응은 전형적으로 1 내지 15 기압 하에서 수소를 사용하거나 또는 포름산암모늄 또는 포름산과 같은 수소 원을 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 촉매는 카본 상의 팔라듐 (예를 들어, 5% w/w 팔라듐/탄소), 레이니니켈, 산화백금, 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 상기 환원 반응은 산, 예를 들어, 메탄설폰산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 편리하게 수행된다. 상기에서 얻은 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 가수분해되기 전에 찬 수성 테트라하이드로퓨란과 편리하게 슬러리화된다. 본 발명은 특히 지금까지 알려지지 않은 전술한 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 방법에 사용되는 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 미국 특허 제 5,607,951 호의 실시예 57에 개시된 방법에 따라 팔라듐 촉매, 트리아릴포스핀 및 염기의 존재 하에서 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 페닐비닐설폰과 처리함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 방법에 사용되는 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 역시 미국 특허 제 5,607,951 호의 실시예 57에 개시된 방법에 따라, (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 N-아세틸화에 의해 얻어질 수 있다.
본 방법에 의해 얻어진 일레트립탄은 적절한 산과의 처리에 의해 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다; 상기 전환은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 분리 없이 동일계에서 편리하게 수행될 수 있다. 특히 바람직한 염은 히드로브롬산과의 처리에 의해 얻어진 히드로브로마이드이다.
따라서, 본 발명은 2량체가 없는 일레트립탄 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로브로마이드, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법은 하기 (R)-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (Ⅰ) 및 이의 히드로브로마이드 염의 제조예에 의해 설명될 수 있다:
(a)(R)-1-아세틸-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (화학식 Ⅱ)의 제조
전술한 미국 특허 제 5,607,951 호의 실시예 57에 개시된 방법에 따라 제조된 화학식 (Ⅲ)의 화합물 (200g)의 아세톤 용액 (2.0L)에 물 (0.5L)을 가했다. 메탄설폰산 (43.2g, 0.95당량)을 적가하고, 생성된 용액을 5% w/w 팔라듐/탄소 촉매 (89.0g, 존슨 매티 타입 (Johnson Mattey Type) 58, 50% 습도)를 가하기 전에 5 분동안 교반했다. 상기 용액을 실온에서 200psi의 수소 하에서 18 시간동안 수소화했다.
상기 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 제거하여 아세톤이 없는 슬러리를 얻었다. 여기에 40% 수성 수산화나트륨 (30mL)을 적가한 후, 물 (1.5L)을 가했다. 생성된 슬러리를 20 분 동안 교반한 후, 40% 수성 수산화나트륨 (20mL)을 더 가했다. 격렬한 교반 하에서 2 시간 동안의 그래뉼화 (granulation) 후에, 상기 현탁액을 여과하고 30 분 동안 흡입 건조하여 베이지의 축축한 고형물을 얻은 후:
(ⅰ) 45℃에서 건조시켜 원하는 생성물 (193.0g, 수율 95%)을 얻거나, 또는
(ⅱ) 테트라하이드로퓨란 (1.6L)에 녹인 후, 물 (전체 부피가 1.5L이 되도록 함)을 10 분 동안 가했다; 생성된 현탁액을 18 시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 여과하고, 30 분 동안 흡입 건조하여 베이지의 축축한 고형물로써 원하는 생성물을 얻었다 (검정된 중량 129.0g, 수율 67%).
상기 두 형태 모두 직접 단계 (b)에 사용될 수 있다.
(b)(R)-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-N-메틸피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌 (화학식 Ⅰ)의 제조
단계 (a)의 (ⅰ) 또는 (ⅱ)에서 얻은 화학식 (Ⅱ)의 화합물 (95.9g)의 아세톤 (1L) 및 메탄올 (0.1L) 용액에 탄산칼륨 (46.8g, 1.5당량)을 가한 후, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반했다. 여기에 차콜 (50g)을 가하고, 1 시간 후에 무수 황산마그네슘 (300g)을 가했다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후 여과했다. 여과액을 제거하여 축축한 고형물을 얻고, 이를 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물을 얻었다 (79.3g, 91.8%).
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 경우, 적절한 산, 예를 들어, 히드로브롬산과의 가수분해에 의해 얻은 용액을 직접적으로 처리하여 히드로브로마이드 염 용액을 얻음으로써 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 분리 단계를 생략할 수 있다.
(c)(R)-5-(2-벤젠설포닐에틸)-3-N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (화학식 Ⅰ)의 제조 및 이의 동일계 히드로브롬화 반응
단계 (a)의 (ⅰ) 또는 (ⅱ)에서 얻은 화학식 (Ⅱ)의 화합물 (95.9g)의 아세톤 (1L) 및 메탄올 (0.1L) 용액에 탄산칼륨 (46.8g, 1.5당량)을 가한 후, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반했다. 여기에 차콜 (50g)을 가하고, 1 시간 후에 무수 황산마그네슘 (300g)을 가했다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후 여과했다.
여과액을 공비 증류에 의해 부분적으로 농축하여 메탄올을 제거하고 아세톤을 사용하여 부피를 0.45L로 재조정했다. 48% m/v 브롬화수소 (33.2g, 0.95당량)의 아세톤 (50mL) 용액을 적가하고 생성된 현탁액을 72 시간 동안 교반했다. 이를 여과하고, 30분 동안 흡입 건조한 후, 45℃에서 진공 건조하여 약간 베이지의 결정으로써 원하는 생성물을 얻었다 (71.8g, 68.5%).
본 발명의 바람직한 양태에서, 조작성을 감소시키고 처리 시간을 가속하기위하여 어떤 단계는 생략될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)의 (ⅱ)에서와 같이, 가수분해 전에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 건조하는 단계는 수성 테트라하이드로퓨란에 슬러리화된 축축한 물질을 사용함으로써 생략될 수 있다. 마찬가지로, 단계 (c)에서와 같이, 염으로 전환되기 전의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 분리는 염을 동일계에서 형성함에 의하여 생략될 수 있다.
Claims (23)
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 가수분해를 포함하는, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:
- 제 1 항에 있어서,염기 조건 하에서 수행되는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 가수분해가 메탄올/물 중의 탄산칼륨을 사용하여 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 촉매 환원에 의해 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 얻어지는 방법:
- 제 4 항에 있어서,상기 환원 반응이 적절한 촉매 하에서 수소 또는 수소 원을 사용하여 수행되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 환원 반응이 1 내지 15 기압 하에서 수소를 사용하여 수행되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 환원 반응이 포름산암모늄 또는 포름산과 같은 수소 원을 사용하여 수행되는 방법.
- 제 4 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,상기 촉매가 카본 상의 팔라듐, 레이니니켈, 산화백금, 로듐 또는 루테늄인 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 촉매가 5% w/w의 카본 상의 팔라듐인 방법.
- 제 4 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,상기 촉매 환원이 산의 존재 하에서 수행되는 방법.
- 제 10 항에 있어서,상기 산이 메탄설폰산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산인 방법.
- 제 4 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,촉매 환원에 의해 얻어진 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 가수분해되기 전에 찬 수성 테트라하이드로퓨란과 슬러리화되는 방법.
- 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 팔라듐 촉매, 트리아릴포스핀 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 페닐비닐설폰의 반응에 의해 얻어지는 방법:
- 제 13 항에 있어서,상기 화학식 (Ⅳ)의 화합물이 (R)-5-브로모-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 N-아세틸화에 의해 얻어지는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 적절한 산과의 처리에 의하여 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환되는 방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 전환이 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 분리 단계 없이 동일계에서 수행되는 방법.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,상기 산이 히드로브롬산이고 생성된 염이 히드로브로마이드인 방법.
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물:화학식 Ⅱ
- 실질적으로 하기 2량체가 없는 일레트립탄:
- 실질적으로 하기 2량체가 없는 일레트립탄의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
- 제 20 항에 있어서,히드로브로마이드인 일레트립탄의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 실질적으로 하기 2량체가 없는 일레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 적절한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물:
- 제 22 항에 있어서,상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 히드로브로마이드인 약학 조성물.
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