CH496693A - Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée - Google Patents

Description

  Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée    Le brevet principal se rapporte à un procédé de préparation des dérivés de la     N-arylsulfonyl-N'-(isoindolino-2)-          urée    de formule générale  
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    dans laquelle  - X1 et X2 sont des substituants choisis parmi le groupe formé d'un atome d'hydrogène, d'un atome d'halogène, des  radicaux alcoyle et alcoxy inférieurs jusqu'en C. et des radicaux amino, nitro et acyle;

    - A représente un cycle hydrocarboné saturé ou non saturé tel que phényle, cyclohexane, endométhylène-cyclohexane,  cyclohexène, qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par des métaux alcoyle ou alcoxy  inférieurs jusqu'en G, hydroxyle, nitro, amino, acylamino, acétamido et carboxyle; et  - Ri, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical aryle, arylalcoyle inférieur et arylalcényle  inférieur.  



  La présente invention repose sur l'observation que les dérivés qui ont à la place de X1 et X2 dans la formule géné  rale susmentionnée, un radical ortho-méthoxy-benzamidoéthyle, qui peut être substitué par un atome de chlore, ont une  activité nettement accrue.  



  La présente invention a donc pour objet le procédé de préparation des nouveaux dérivés de     l'isoindolino-sulfo-          nylurée    de formule générale I  
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    dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ce procédé consistant à faire réagir un     aryl-          sulfonyl-éthyl-uréthane    de formule générale II  
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      dans laquelle X prend les valeurs précédemment définies avec la N-amino-isoindoline, selon la technique décrite par  Marshall et Al, pour la préparation de certaines N-arylsulfonyl N'-alcoylurées, dans J. Org. hem. 23, 927 (1958).  



  On peut également préparer des sels d'addition des dérivés ci-dessus avec les acides ou les bases compatibles. Parmi  les acides qui peuvent être utilisés, on peut citer, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfonique, acé  tique, malonique, maléique, fumarique, tartrique et malique. Les bases utilisables comprennent, par exemple, les     hy-          droxydes    des métaux alcalins et alcalino-terreux et les amino-alcools tels que, par exemple, l'amino-1-propanol-2,  l'amino-2-méthyl-2-propanol-1 et la choline.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les parties sont données en poids et les points de fusion sont  déterminés par la méthode de Kofler, à moins qu'ils ne soient autrement précisés.  



  <I>Exemple 1:</I>  N-[(ss-méthoxy-2'-benzamidoéthyl)-4-benzène-sulfonyl]-N'-(isoindolino-2)-urée  
EMI0002.0002     
    On ajoute rapidement 1,8 partie de N-amino-isoindoline dans 10 parties de dioxane au mélange formé de 60 parties  de toluène et 4 parties de N-[(ss-méthoxy-2'-benzamido-éthyl)-4-benzène-sulfonyl]-éthyl-uréthane, fondant à 1530 C  (éthanol), préparé à partir de [ss-(méthoxy-2'-benzamido)-éthyl]-4-benzène-sulfamide et de chloroformiate d'éthyle, en  présence de K2CO3 en utilisant l'acétone comme solvant.  



  Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1/2 heure. La solution claire obtenue cristallise par refroidisse  ment. Les cristaux sont filtrés, lavés avec une partie de toluène, puis recristallisés dans l'éthanol anhydre. On obtient  3 parties de N-[(ss-méthoxy-2'-benzamido-éthyl)-4-benzène-sulfonyl]-N'-(isoindolino-2)-urée, P.F. 166  C, P.F. micro  Kofler 151-1530 C.  



  <I>Exemple 2:</I>  N-[(ss-méthoxy-2'-chloro-5'-benzamido-éthyl)-4-benzène-sulfonyl]-N'-(isoindolino-2)-urée  
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    P.F. 172-174o C, P.F. micro Kofler 164-166o C (méthanol), préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir  de N-amino-isoindoline et de N-[(ss-méthoxy-2'-chloro-5'-benzamido-éthyl)-4-benzène-sulfonyl]-éthyl-uréthane.  



  Les nouveaux dérivés et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés thérapeutiques  intéressantes, particulièrement des propriétés hypoglycémiantes, et peuvent être utilisés comme médicaments, notam  ment dans le traitement du diabète. Ces dérivés peuvent être utilisés en tant que tels ou sous forme de préparations       pharmaceutiques    qui comprennent un tel dérivé mélangé ou associé avec un support pharmaceutique convenable.  



  La toxicité de ces nouveaux dérivés est très faible. Administrés par la voie orale à la souris, on n'observe aucune  mortalité en 48 heures avec des doses de 3 g/kg.  



  L'activité hypoglycémiante a été étudiée chez le rat et le lapin. On a pu constater que la dose minimum active par  voie orale est de 1 à 2,5 mg/kg et on observe une baisse de 38 % de la glycémie chez le lapin avec 5 mg/kg et de 65 %  chez le rat avec 10     mg/kg.    Il est à noter que la durée d'action est     particulièrement    longue<B>:</B> de 20 à 24 heures.  



  A titre de comparaison, le tolbutamide - hypoglycémiant bien connu et largement     utilisé    en clinique - ne provo  que qu'une baisse de 19 % de la glycémie à la dose de 25 mg/kg chez le lapin et il en faut 50 mg/kg pour obtenir  une hypoglycémie de 23 % chez le rat d'une durée ne dépassant pas 15 heures.  



  Les nouveaux dérivés peuvent être utilisés chez l'homme, dans le traitement du diabète, à la dose de 10 à 200 mg,  de préférence de 25 à 75 mg une à trois fois par jour.     L'administration    peut être effectuée par voie orale, rectale ou  parentérale, la préférence étant donnée à la voie orale. On peut utiliser pour la réalisation des différentes formes  pharmaceutiques, comme les comprimés, dragées,     gelules,    etc., les supports pharmaceutiques habituels,     comme    talc, ami  don, lactose, stéarate de magnésium, etc. La tolérance des produits est très bonne et on n'observe pas d'effets secon  daires notables.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée de formule générale I EMI0002.0012 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, ou un atome de chlore, caractérisé en ce que l'on fait réagir un arylsulfonyl-éthyl-uréthane de formule générale II EMI0003.0000 dans laquelle X a les valeurs précédemment définies, avec la N-amino-isoindoline. SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on transforme les produits obtenus en leurs sels d'addition avec les acides et les bases compatibles.