CH630382A5

CH630382A5 - Pyrroloquinoxalines et leurs sels.

Info

Publication number: CH630382A5
Application number: CH397378A
Authority: CH
Inventors: David Alun Rowlands; John Bodenham Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-04-13
Filing date: 1978-04-13
Publication date: 1982-06-15
Also published as: US4151280A; JPS6365672B2; NL7803896A; JPS53127497A; BE865917A; GB1576077A; CA1119596A; DE2816109A1; IE780718L; FR2387230B1; IE46607B1; FR2387230A1

Description

L'invention a notamment pour objet les composés de formule I telle que définie ci-dessus, à l'exception de ceux pour lesquels X et Y représentent un atome d'hydrogène, R représente un radical éthyle et Z représente un radical méthyle ou éthyle.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer notamment ceux qui répondent à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y ont la signification déjà indiquée, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclopentyle, un radical allyle ou un radical phényle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment:

— les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclopentyle, allyle ou phényle et R représente un atome d'hydrogène,

et plus particulièrement:

— les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle linéaire, renfermant de 1 à 5 atomes de carboife et R représente un atome d'hydrogène.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux qui sont décrits ci-après dans les exemples et notamment:

— l'acide 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-éthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-n-propyl4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-n-butyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 8-chloro 5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 7,8-dichloro-5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels.

Les composés de formule I, dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, R représente un radical éthyle et Z représente un radical méthyle ou éthyle, peuvent avoir été obtenus au cours de synthèses décrites dans la littérature par Ogura («J. Org. Chem.», 37 (1972), 2679-82).

Ils n'y ont cependant pas été isolés.

Le composé de formule I, dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, R représente un radical éthyle et Z représente un radical méthyle, peut avoir été préparé dans une synthèse décrite par Zugravescu, («Rev. Roum. Chim.» (1974), 19, 649) mais la structure attribuée à ce composé est différente et il n'est mentionné aucune propriété pharmacologique.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(II)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un composé de formule:

Hai - CH, - COO - R,

(III)

5 dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et R3 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule:

CH„-COOR,

Haie

(IV)

dans laquelle X, Y, Z, R3 et Hai ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce composé de formule IV avec un composé de formule:

CH=C-C02R'

25 2

dans laquelle R' représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupement de formule:

/Rl

3° /

-(CH^-N^

R2

dans laquelle n, Rt et R2 ont la signification déjà indiquée, en milieu 35 basique, pour obtenir un composé de formule:

COOR«

40

45

(IA)

50 dans laquelle X, Y, Z et R' ont la signification déjà indiquée, et l'on isole ce composé de formule IA. Selon un second procédé, on hydrolyse ce composé, pour obtenir un composé de formule:

55

65

COOH

(IB)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée et l'on isole ce composé, correspondant à un composé de formule I dans laquelle

5

630 382

R représente un atome d'hydrogène. Selon un troisième procédé, on fait réagir ce composé ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un alcool de formule:

HO-R' (V)

dans laquelle R' est défini comme ci-dessus, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R est différent d'un atome d'hydrogène, et, si désiré, salifie les différents produits de formule I ainsi obtenus.

Dans des conditions préférées d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'éther ou le benzène, selon un procédé analogue à celui décrit par Ogura et coll., «J. Org. Chem.», vol. 37, N° 17 (1972), pp. 2679 à 2682.

La réaction du composé de formule IV avec le propiolate est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le diméthyl-formamide, et on opère en milieu basique, par exemple en présence d'une base organique telle qu'une trialcoylamine comme la triéthyl-amine, ou d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium.

L'hydrolyse du composé de formule IA est effectuée de préférence au moyen d'un hydroxyde alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium.

Dans la réaction du produit de formule IB avec l'alcool de formule V, on opère par exemple en faisant réagir un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide de formule IB avec l'alcool de formule V, en présence d'une base telle que la triéthylamine.

L'halogénure d'acide peut être formé à partir de l'acide de formule IB par exemple par réaction avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle.

Cette estérification est de préférence effectuée en présence d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane ou l'éther.

Dans le procédé ci-dessus de préparation des composés de formule I, le composé obtenu ou son sel est isolé du milieu réactionnel. Dans le cas des composés de la formule générale I, dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, R représente un radical éthyle et Z représente un radical méthyle ou éthyle, l'isolement du milieu réactionnel de ces composés n'a pas été décrit dans la publication d'Ogura mentionnée précédemment.

Les sels d'addition avec les acides des composés de formule I peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire.

Les sels métalliques ou de bases azotées des composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec la base correspondante.

Les composés objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.

Ces propriétés justifient l'utilisation à titre de médicaments des composés objets de la présente invention et de leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.

Parmi ces médicaments, on retient notamment:

— les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y ont la signification déjà indiquée, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclopentyle, un radical allyle ou un radical phényle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone;

parmi ceux-ci;

— les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclopentyle, allyle ou phényle et R représente un atome d'hydrogène,

et plus particulièrement:

— les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle linéaire, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène.

Parmi ces médicaments, on retient tout particulièrement les composés décrits ci-après dans les exemples, et notamment:

— l'acide 5-méthyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-éthyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-n-propyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

— l'acide 7,8-dichloro-5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

A titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique.

La dose usuelle, variable selon le composé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 0,25 mg à 100 mg/d, par voie orale, chez l'homme.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renfement, à titre de principe actif, au moins un des composés de formule I précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

A titre de médicaments, les composés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentêrale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides, et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Certains des composés de formule générale II utiles comme produits de départ dans la préparation des composés de formule générale I sont connus.

Les composés de formule générale II, dans laquelle Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alcényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone peuvènt être obtenus, par exemple, en faisant réagir un composé de formule:

y

H

5

1(1

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630382

6

dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment, avec un composé de formule :

Hai'—Z' (VII)

dans laquelle Z' représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alcényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et Hai' représente un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode. Lorsque X et Y ne sont pas identiques, une telle réaction peut donner naissance à un mélange de produits monoalcoylés sur l'un ou l'autre des groupes amino. Les composés monoalcoylés peuvent être séparés à ce niveau ou il peut être préférable de faire réagir le mélange ci-dessus pour donner un mélange d'acide de formule I (R = H) qui peut être séparé plus facilement.

Les composés de formule générale II dans laquelle Z représente un radical phényle peuvent être préparés, par exemple, par action d'un composé de formule:

NII

NH

Z"

dans laquelle X et Y sont définis comme ci-dessus et Z" représente un radical phényle, avec l'acide formique en présence d'acide chlorhy-drique concentré. Les composés de formule générale II, dans laquelle Z représente un groupe différent de phényle, peuvent aussi être préparés, si désiré, par une méthode analogue, en utilisant un composé de formule VIII, dans laquelle Z" représente un radical approprié.

Les composés de formule VIII, dans laquelle Z" a chacune des valeurs indiquées ci-dessus pour Z, peuvent par exemple être préparés par réduction, par exemple hydrogénation catalytique, d'un composé de formule:

NO

X«

NH

Y»

dans laquelle X' et Y' ont la signification indiquée ci-dessus pour X et Y, à l'exception de nitro, et Z a la signification indiquée ci-dessus.

Les composés de formule IX peuvent être préparés par action d'un composé de formule:

dans laquelle X', Y' et Hai ont la signification indiquée ci-dessus,

avec une amine de formule NH2Z dans laquelle Z a la signification indiquée ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple I:

5-Méthyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[ 1,2-a]-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.

Stade A : Bromure de 1-éthoxycarbonylméthyl 3-méthyl-benzimidazolium.

(Selon le procédé d'Ogura et coll., «J. Org. Chem.», vol. 37, N» 17,1972, pp. 2679 à 2682.)

On dissout le 1-méthylbenzimidazole dans l'éther et on ajoute à la solution obtenue 1,4 équivalent de bromoacétate d'éthyle.

La solution résultante est maintenue à température ambiante pendant quelques jours et les cristaux de sels obtenus sont collectés; on obtient finalement un rendement de 62%, par rapport au benzimidazole de départ.

On recristallise un échantillon dans un mélange d'acétate d'éthyle etdeméthanol; F = 160-161°C.

Analyse pour C12HISN202Br = 299:

Calculé: C48,18 H 5,05 N9,36 Br26,71%

Trouvé: C 47,97 H 5,14 N9,35 Br 26,49%

Spectre IR K Br Absorptions à 1239-1745 cm-1.

Stade B: 5-Méthyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[ 1,2-aJ-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.

On met en suspension 2,3 g du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de diméthylformamide, rajoute 800 mg de triéthylamine et 1,13 g de propiolate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 70° C, puis maintient à température ambiante pendant 2 d. On ajoute 300 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle et agite le mélange ainsi obtenu. On sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On triture l'huile obtenue dans l'éther pour obtenir un produit cristallisé. On obtient un rendement de 41 % en produit attendu. F = 197-198° C.

Analyse pour Q 5H14N203 = 270:

Calculé: C 66,66 H 5,22 N 10,36%

Trouvé: C 66,62 H 5,20 N 10,31%

Spectre IR K Br

Absorptions à 1275-1666-1720-3140 cm-1.

Le 1-méthylbenzimidazole a été préparé comme suit:

On met en suspension 11,8 g de benzimidazole dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'eau, puis ajoute 14,1 g d'iodure de méthyle et 6,15 g d'hydroxyde de potassium.

On chauffe au reflux pendant 6 h, refroidit, puis extrait au chloroforme. On sèche la phase organique, et l'évaporé à sec; l'huile obtenue est chromatographiêe sur alumine en éluant au chloroforme.

Le 1-méthylbenzimidazole obtenu est utilisé tel quel sans autre purification.

Exemples 2 à II:

Stade A : Utilisant une méthode analogue à celle décrite dans la préparation du bromure de 1-éthoxycarbonyl méthyl-3-méthyl-benzimidazolium (décrite au stade A de l'exemple 1), on prépare les produits de formule IV comme décrits dans le tableau I.

Dans la préparation du l-n-butyl-6-chloro et du 1-n-butyl 5,6-dichlorobenzimidazole, on utilise le benzène à la place de l'éther.

Les produits sont obtenus en faisant réagir le produit de départ de formule II avec le bromoacétate d'éthyle.

Stade B: En utilisant une méthode analogue à celle utilisée dans la préparation du 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-aJ-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (stade B de l'exemple 1), on prépare les produits de formule I comme décrits dans le tableau II.

(Tableaux en pages suivantes)

Produits de départ:

a) Les produits de départ de formule II, dans laquelle Z est décrit comme précédemment à l'exception de phényle, sont préparés en utilisant une méthode analogue à celle utilisée pour la préparation du 1-méthylbenzimidazole (préparation dans l'exemple 1) en faisant réagir les benzimidazoles correspondants de formule VI avec un halogénoalcoyle (bromoéthane, iodopropane, bromobutane, bromure d'allyle, bromure d'isopropyle et bromure de cyclopentyle)

pour obtenir les produits correspondants qui sont des benzimidazoles

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630382

Produits

R

X

Y

z

Rend. (%)

P.F.

(°C)

Formule

Calculé C % H %

Analyse N %

Trouvé Hai %

Spectre IR (KBr) cm 1

a

-C2H5

h h

-CfiHj

56

180-1

C17H,7N202Br

56,52 56,30

4,74 4,66

7,75 7,77

22,12 22,14

1212,1232, 1755

b

-c2h5

H

-C2H5

57

119-21

Ci3H,7N202Br

+ ih2o

47,14 47,36

5,78 5,57

8,46 8,51

24,13 24,27

1225,1749, 3450

c

-c2h5

H

-(CH2)2-

ch3

76

169-70

Ci4H19N202Br

+ih2o

48,71 48,95

6,13 5,81

8,11 8,26

23,15 23,56

1231,1754, 3450

d

-c2h5

H

-(CH2)3-

ch3

49

154-6

ci5h2in202br

52,80 52,61

6,20 6,27

8,21 8,17

23,42 23,49

1270,1742

e

-C2Hs

H

-(CH2)4-

ch3

42

116-7

C16H23N202Br

+ '/2H20

52,56 52,58

6,60 6,34

7,65 7,63

21,82 22,13

1230,1760 3450

f

-c2h5

H

ch3 -<

CH3

47

110-5

C14HI9N202Br

48,71

6,13

8,11

23,15

1241,1743,

+ih2o

48,6

6,12

8,04

23,57

3450

g

—C2hj

H

-CH2-CH=CH2

22

166-8

C]4H17N202Br

51,71

5,27

8,61

24,57

1226,1753

a

51,50

5,21

8,68

24,71

h

-c2h5

H

31,5

119-21

CieH2iN202Br

+ih2o

51,76 51,60

6,24 6,06

7,54 7,70

21,52 21,88

1222,1751, 3450

i j

-c2h5 -c2h5

H Cl

Cl Cl

-(CH2)3--(CH2)3-

ch3 1 ch3 (

Huiles brutes sans purification

substitués en position 1, de formule II [A. M. Simonov et coll., «Zh. Obshch. Khim.», 33,179-182 (1963)].

b) Le 1 -phénylbenzimidazole est préparé à partir du N-phényl-o-phénylènediamine par une méthode connue (HCl 4N et acide formique).

c) Le l-n-butyl-6-chlorobenzimidazole et le 1-n-butyl 5,6-dichloro-benzimidazole sont préparés à partir des o-phénylènediamines substituées par les méthodes connues indiquées ci-dessus.

Les benzimidazoles substitués de formule II sont utilisés à l'état brut sans purification supplémentaire.

Exemple 12:

Acide 5-méthyl 4,5-dïhydro-4-oxopyrrolo-[ 1,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique.

On met en suspension 1,66 g de 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle préparé comme dans l'exemple 1, dans 30 cm3 d'éthanol chaud, puis on ajoute une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3

so d'eau. On chauffe le mélange obtenu pendant 1 h sur un bain d'eau. On filtre ensuite la solution obtenue à chaud et acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré à pH 1-2. En refroidissant, l'acide cristallise et est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 1,40 g de produit attendu (95%) F = 330-333° C.

Analyse pour C13H10N2O3 = 242:

Calculé: C 64,46 H 4,16 NI 1,56%

Trouvé: C64,18 H 4,02 NI 1,54%

Spectre IR (KBr)

60 Absorptions à 1280-1666-1700-3165 cm-1.

Exemples 13 à 22:

En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans la préparation de l'acide 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique (exemple 12), les produits de formule I sont préparés comme décrit dans le tableau III.

( Tableau en fin de brevet )

630382 8

Tableau II

Exemples

R

X

Y

Z

Rend. (%)

P.F.

(°c)

Formule

Analyse

Calculé C % H % N %

Trouvé Cl%

Spectre IR

(KBr)

cm

2

-c2h5

H

-c6h5

35

256-9

C20H16N2O3

72,28 71,84

4.85

4.86

8,43 8,37

—

1280,1677, 1711,3135

3

-c2h5

H

h

-c2h5

50

184-6

c16h16n2o3

67,59 67,47

5,67 5,63

9,85 9,85

—

1275,1654, 1715,3125

4

-c2h5

H

—(CH2)2—CH3

37

143-4

c17h18n2o3

68,44 68,26

6,08 6,17

9,39 9,38

—

1272,1666, 1718,3135

5

-c2h5

H

-(CH2)3-CH3

44

146-8

Ci8H20N2O3

69.21

69.22

6,45 6,49

8,97 8,97

—

1270,1658, 1711,3135

6

-c2h5

H

-(CH2)4-CH3

43

151-2

c19h22n2o3

69,92 69,92

6,79 6,77

8,58 8,58

—

1270,1663, 1713,3135

7

-c2h5

h

H

ch3

/

-CH^

ch3

22

169-70

c17h18n2o3

68,44 68,41

6,08 6,04

9,39 9,38

—

1266,1659, 1714,3135

8

-c2h5

H

h

-ch2-ch=ch2

35

177-78

c17h16n2o3

68,91 68,88

5,44 5,41

9.45

9.46

—

1274,1646 1663,3125, 1717

9

-c2h5

H

-O

20

183,5

Ci9H20N2O3

70,35 70,20

6,21 6,33

8,64 8,68

—

1269,1658, 1712,3135

10

-c2h5

H

Cl

—(CH2)3—CH3

30

172-4

C1bh19n203c1

62,34 62,09

5,52 5,41

8,08 8,07

10,22 10,34

1278,1683, 1720, 3120

11

-c2hs

Cl

-(CH2)3-CH3

13

179-80

c18h18n2o3ci2

56,71 56,67

4,76 4,69

7,35 7,42

18,60 18,49

1280,1690, 1719,3120

Exemple 23:

a) 5(6)-Nitrobenzimidazole.

On met en suspension 15,3 g de 4-nitro 1,2-phénylènediamine dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique à 10%, et 15 cm3 d'acide formique sont ensuite ajoutés. On chauffe le mélange obtenu sur un bain d'eau à 80° C pendant 3 h, puis refroidit et ajoute une solution d'ammoniaque concentrée pour obtenir un pH basique. Le produit se présente sous forme d'aiguilles jaunes, est filtré, lavé à l'eau, séché, et on obtient finalement 14,3 g de produit attendu (89%) F = 209-21 IC.

Spectre IR

Absorptions à 739-1304-1349-1470 et 1521 cm-1.

b) 5-n-Butyl-7 (et 8)-nitro-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[1,2-a]-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.

On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 14 g de 5(6)-nitrobenzimidazole, 18 g de 1-bromobutane et 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite 100 cm3 d'eau, puis refroidit, extrait au chloro-

50 forme, sèche la phase organique obtenue et l'évaporé à sec. On Chromatographie le résidu sur alumine en éluant au chloroforme.

Le produit, qui est un mélange de 1-n-butyl 5-nitrobenzimidazole et de 1-n-butyl 6-nitrobenzimidazole, se présente sous la forme d'une huile et est utilisé tel quel sans purification supplémentaire. 55 16,6 g de l'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 100 cm3 de benzène et 15 g de bromoacétate d'éthyle sont ensuite ajoutés. On chauffe au reflux pendant 5 h. Le sel quaternaire formé se présente sous la forme d'une huile; une Chromatographie sur couche mince montre la présence, en petites quantités, du produit de départ. 60 On décante et l'huile est lavée à l'éther et séchée.

On obtient 30 g de produit brut. Le sel quaternaire brut est dissous dans 200 cm3 de diméthylformamide, puis on ajoute 9 g de triéthylamine et 9 g de propiolate d'éthyle. On agite pendant une nuit à température ambiante, on reprend comme à l'exemple 1 avec un 65 mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On sèche la phase organique et l'évaporé à sec. L'huile obtenue est triturée dans l'éther et le produit cristallisé est filtré et séché. On obtient 3,1 g de produit attendu F = 184-186° C.

9

630382

Spectre IR

Absorptions à 1270-1347-1679-1711-1731 et3135cm-'.

Le spectre RMN montre la présence du mélange de composés 7 et 8-nìtro (1 partie, 2 parties).

c) Acide 5-n-butyl-7 (et 8 j-nitro-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[ 1,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique.

On met en suspension 1,05 g du mélange obtenu ci-dessus dans un mélange de 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éthanol, puis ajoute 450 mg d'hydroxyde de sodium. On chauffe au bain d'eau à 80° C pendant 1 h. On filtre la solution et l'acidifie par addition d'acide chlorhydri-que concentré jusqu'à pH 1-2.

Le produit cristallisé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 900 mg d'un mélange d'isomères fondant à 236-256° C (décomposition).

Spectre IR

Absorptions à 1217-1250-1300-1340-1534-1611-1640-1690-1720-2100-3600 et 3140 cm-i.

Le spectre RMN montre la présence d'un mélange d'isomères en positions 7 et 8 (1 partie, 2 parties).

Analyse pour C16H15N305, O, 5H20:

Calculé: C 56,80 H 4,77 N 12,42%

Trouvé: C 56,77 H 4,75 N 12,42%

On isole par Chromatographie l'isomère 8-nitro (silice/méthanol/ acétate d'éthyle) F = 280-282° C (décomposition).

Spectre IR

Absorptions à 1249-1340-1371 -1532-1611-1669-1711 -2300 à 3600 et 3140 cm-1.

Analyse:

Calculé: C 58,36 H 4,59 N 12,76%

Trouvé: C 58,32 H 4,79 N 12,46%

Exemple 24:

a) N-èthyl 4-chloro 2-nitroaniline.

On chauffe au reflux, pendant 24 h, 26 g de 2,5 dichloronitro-benzène dans 400 cm3 d'éthanol contenant 25 cm3 d'éthylamine. On ajoute 5 cm3 d'éthylamine toutes les 6 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, filtre les cristaux obtenus et les lave avec un mélange éthanol/éther et les sèche. On obtient 24,4 g de produit attendu F = 90-91° C.

Spectre IR

Absorptions à 800-1160-1267-1407-1510-1571-1626-3370 cm-1.

Analyse pour CaH9N202Cl:

Calculé: C 47,90 H 4,52 N 13,96 Cl 17,67%

Trouvé: C 47,91 H 4,56 N 14,07 Cl 17,65%

b) Bromure de 6-chloro 3-éthyl 1-éthoxycarbonylméthyl-benzimidazolium.

16,7 g du composé ci-dessus sont hydrogénés dans 250 ml d'éthanol contenant 0,8 g de platine sur charbon actif à 5%.

On filtre le mélange, évapore l'éthanol et traite la diamine brute obtenue par l'acide formique dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. On chauffe au reflux pendant 2 h, refroidit et extrait au chloroforme. La phase organique est évaporée à sec et le résidu est chromatographié sur alumine en éluant au chloroforme. Le 1-éthyl 5-chlorobenzimidazole obtenu se présente sous la forme d'une huile brune et est utilisé tel quel pour le stade suivant.

On dissout 14,2 g de l'huile ci-dessus dans 400 cm3 d'éther et ajoute 10 g de bromoacétate d'éthyle. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 3 d. On filtre les cristaux obtenus, les lave à l'éther. On les recristallise dans un mélange d'éthanol/éther et obtient 22,45 g de produit attendu F = 186-190° C.

Spectre IR

Absorptions à 802-1160-1218-1233-1378-1561 -1746 cm- '.

Analyse pour C13H16N202ClBr:

Calculé: C 44,91 H 4,64 N8,06 Cl 10,20 Br 22,99% Trouvé: C 44,88 H 4,58 N8,06 Cl 10,00 Br 22,80%

c) 8-Chloro 5-ëthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[ 1,2-aJ-quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.

On dissout 8 g du produit obtenu au stade b dans 100 cm3 de diméthylformamide et ajoute 2,5 g de triéthylamine et 2,8 g de propiolate d'éthyle. On maintient le mélange à température ambiante pendant 2 d, puis reprend par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. L'huile obtenue est triturée dans l'éther. Les cristaux formés sont séchés sous pression réduite. On obtient 1,3 g de produit attendu F = 230-232° C.

Spectre IR

Absorptions à 756-1278-1290-1369-1524-1659-1722-3130 cm-1.

Analyse pour C16H1sN203C1:

Calculé: C 60,29 H 4,74 N8,79 Cl 11,12%

Trouvé: C 60,34 H 4,79 N8,84 Cl 11,15%

d) Acide 8-chloro-5-éthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[ 1,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique.

On met en suspension 0,95 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 20 cm3 d'éthanol chaud et ajoute une solution de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé sur un bain d'eau pendant 1 h. La solution obtenue est filtrée et acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré à pH 1-2. On refroidit, essore les cristaux obtenus, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 0,70 g du produit attendu F = 322-326° C.

Spectre IR

Absorptions à 761-1279-1421-1661-1696-2100 à 3200-3120 cm-1.

Analyse pour C^Hj !N203C1 :

Calculé: C 57,84 H 3,81 N9,64%

Trouvé: C 57,93 H 3,92 N9,68%

Exemple 25:

5-Méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[ 1,2-a ]-quinoxaline-2-carboxy-late de sodium.

L'acide 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique est dissous dans l'éthanol. On ajoute à la solution obtenue une solution d'hydroxyde de sodium dans l'eau. Le sel de sodium cristallisé est ainsi obtenu F = 358-360° C.

Analyse pour Ci3H9N203Na (2H20):

Calculé: C 52,00 H 4,36 N9,33%

Trouvé: C 51,78 H 4,31 N9,32%

Exemple 26:

Exemple de composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés renfermant:

Acide 5-éthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique: 2 mg.

Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à: 100 mg.

Exemple 27:

Composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés renfermant :

Acide 5-n-propyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique: 2 mg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630382

10

Exemple 28:

Composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés renfermant:

Acide 5-n-butyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique: 2 mg.

Tableau III

COOR

d)

Exemples

R

X

Y

Z

Rend. (%)

P.F.

(°C)

Formule

Calculé C % H %

Analyse

Trouvé N % Cl %

Spectre IR cm

13

h

H

-c6h5

65

304-6

ci8hi2n203

71,05 70,89

3,97 4,10

9,21 9,28

—

1260,1666,1700, 3165

14

h h

H

-c2h5

91

314-6

c14h12n203

65,62 65,39

4,72 4,79

10,93 10,88

—

1282,1656,1698, 3140

15

h

H

-(CH2)2-CH3

96

260-2

cishi4n203

66,66 66,57

5.22

5.23

10,36 10,38

1267,1595,1615, 1700,3135

16

H

-(ch2)3—ch3

89

212-4

c16h16n2o3

67,59 67,22

5,67 5,72

9,85 9,77

—

1270,1590,1615, 1715,3140

17

H

-(CH2)4—CH3

95

184-6

cnh18n203

68,44 68,38

6,08 6,10

9,39 9,42

—

1268,1590,1617, 1715, 3125

18

h

H

ch3

-<

ch3

94

238-240

Ci5h14n2o3

64,51

5,41

10,03

1255,1630,1696,

+ '/2H20

64,84

5,56

10,08

—

3135

19

H

h

H

-ch2-ch=ch2

96

306-8

c15h12n2o3

67,16 67,13

4,51 4,51

10,44 10,42

1280,1650,1700, 3130

20

H

<1

95

215-6

Ci7H16N203 + '/zH20

66,89 67,05

5,62 5,67

9,18 9,33

1280,1650,1685, 3130

21

H

Cl

-(CH2)3-CH3

93

275-6

c16h15n2o3ci

60,29 60,24

4,74 4,73

8,79 8,83

11,12 11,19

1290,1645,1685, 3140

22

H

Cl

-(CH2)3-CH3

92

281-3

c16h14n2o3ci2

54,41 54,40

3,99 3,98

7,93 7,93

20,08 19,93

1264,1639,1716, 3180

R

Claims

630 382

/ 1

-(CH2)n-N^ •

r2

dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rt et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

X et Y peuvent représenter, par exemple, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou nitro.

Lorsque Z représente un radical alcoyle, il peut représenter, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle.

Lorsque Z représente un radical cycloalcoyle, il peut représenter, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

Lorsque Z représente un radical alcényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, il peut représenter, par exemple, un radical allyle, but-2-én-l-yl ou pent-2-én-l-yl.

Lorsque R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule :

30

35

50

(V)

-(CH2)n-N

/ \

Rx dans laquelle R" est défini comme ci-dessus et, si désiré, on salifie le composé de formule IC ainsi obtenu.

10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, tel que défini à la revendication 1, ou l'un de ses sels pharmaceutique-ment acceptables.

11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, tel que défini à l'une des revendications 2, 3,4 ou 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, tel que défini à la revendication 6.

R2

dans lequel R! et R2 représentent un radical alcoyle renfermant de 1 55 à 5 atomes de carbone, lesdits radicaux alcoyles peuvent représenter par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle.

Les sels des composés de formule I peuvent être des sels d'addition avec les acides comme par exemple les acides chlor-60 hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxalique ou aspartique, les acides alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique ou les acides arylsulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique. 65 Les sels des composés de formule I peuvent être également des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.

Les sels métalliques peuvent être, par exemple, formés avec les métaux alcalins, tels que sodium, potassium ou lithium, les métaux

630382

1. Pyrroloquinoxalines et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:

COOR

Z

dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou radical nitro, Z représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule:

/Rl

-(CH2)n-N^

R2

dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rj et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Composés répondant à la formule générale I de la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels X et Y représentent un atome d'hydrogène, R représente un radical éthyle et Z représente un radical méthyle ou éthyle.

2

REVENDICATIONS
3

630382

8. Procédé de préparation des composés répondant à la formule: L'invention a pour objet les nouvelles pyrroloquinoxalines et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:

.COOR

(IB)

COOH

COOR"

R,

-(CH2)n-N

/ \

R,

dans laquelle n, Rj et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, câractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 8 un composé de formule IB ci-dessus, on fait réagir ce composé ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un alcool de formule:

HO-R"

(I)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 7 un composé de formule IA ci-dessus, on hydrolyse ce composé et, si désiré, on salifie le composé de formule IB ainsi obtenu.

9. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

(IC)

dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1 et R" représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe de formule:

dans laquelle X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy 20 linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle et R 25 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule: „

3. Composés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y ont la signification déjà indiquée, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclopentyle, un radical allyle ou un radical phényle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

4. Composés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclopentyle,

allyle ou phényle et R représente un atome d'hydrogène.

5. Composés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, Z rèprésente un radical alcoyle linéaire, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène.

6. Composés de formule I selon la revendication 1 dont les noms suivent:

l'acide 5-méthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

l'acide 5-éthyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

l'acide 5-n-propyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l ,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

l'acide 5-n-butyl 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo-[l ,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

l'acide 8-chloro 5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique,

l'acide 7,8-dichloro-5-n-butyl 4,5-dihydro 4-oxopyrrolo-[l,2-a]-quinoxaline-2-carboxylique et leurs sels.

7. Procédé de préparation des composés répondant à la formule:

Y

N

Z

dans laquelle X, Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1 et R' représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe de formule:

/Rl

-(CH^-N^

r2

dans laquelle n, Rj et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule :

X

Y

Z

à l'action d'un composé de formule :

Hai—CH2—COO—R3 (III)

dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et R3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule :

N

Z

on fait réagir ce composé avec un composé de formule:

HC=C—COOR'

dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, en milieu basique et, si désiré, on salifie le composé de formule IA ainsi obtenu.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65
4

alcalino-terreux, tels que le calcium, ou les métaux, tels que le magnésium ou l'aluminium.

Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium, ou les sels d'amines tels que la lysine, l'arginine, la triéthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane.