CH650515A5

CH650515A5 - Derives steroides 3-amines et leurs sels, procedes de preparation, ainsi que les medicaments et compositions les renfermant.

Info

Publication number: CH650515A5
Application number: CH7458/81A
Authority: CH
Inventors: Versperto Torelli; Roger Deraedt; Lucien Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-20
Publication date: 1985-07-31
Also published as: FR2494697A1; FR2494697B1; GB2087893A; IT8149745A0; JPH0155280B2; GB2087893B; JPS57116098A; IT1172085B; US4395408A; DE3146060A1; NL8105259A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés ainsi que leurs sels, les procédés de préparation de ces nouveaux dérivés ainsi que les médicaments et les compositions les renfermant.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):

et R, représente un.atome d'hydrogène, et toute particulièrement: — le (20 S) 3a-amino 5a-19-nor prégnan-20-ol,

20 — le (20 S) 3ß-amino 5a-19-nor prégnan-20-o 1, et leurs sels.

On retient aussi tout particulièrement les dérivés décrits dans les exemples.

L'invention a également pour objet des procédés de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractéri-25 sés en ce que l'on réduit un acide de formule (II):

(I)

(II)

dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène ou un radical hy-droxyle, ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyle ou un groupement

35 dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, pour obtenir une amine de formule (IA) :

CH,

A

O

CH,

I

u CH

OH

ou, ensemble avec W, représente un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations a et ß, étant entendu que lorsque R, représente un radical méthyle et X représente un radical éthyle ou un groupement

CH,

/

O

CH,

I

ou CH

X \

(IA)

45 dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IA) que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IB):

(IB)

OH

W représente un radical hydroxyle.

Les produits de formule (I) peuvent se trouver sous forme d'isomères séparés ou de mélange de ces isomères.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydri-que, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoni-ques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoni-ques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl-carboxyliques.

Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formuel (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on hydrate ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IC): 60 CH,

XVo,

« (IC)

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dans laquelle R, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (ID):

(ID)

dans laquelle R, R, cl le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (V) que ou bien l'on soumet à un agent de clivage du groupement protecteur R, puis isole et salifie si désiré.

Pamine libre obtenue de formule (IF):

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la significtion déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, soit l'on traite ledit produit de formule (IA) à l'aide d'un agent protecteur des fonctions aminés capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule (III): .

(IF)

15 dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on réduit pour obtenir un produit de formule (VI):

CH,

dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement cli-vablc et R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obtenir un produit de formule (IV): CH

CH.

tV\)I3

(VI)

OH

dans laquelle R, Ri et les traits ondulés ont la signification déjà indi-30 quée, que l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole et salifie si désiré l'amine libre obtenue de formule (IG): CH,

(IV)

dans laquelle R, R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (IV) que ou bien l'on soumet à un agent de clivage du groupement protecteur R, puis isole et salifie si désiré l'amine libre obtenue de formule (IE):

(IG)

'OH

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ou bien l'on soumet ledit produit de formule (IV) à une oxydation pour obtenir un produit de formule (V):

(V)

dans laquelle R, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

— la réduction de l'azide de formule (II) est réalisée à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium; il est également possible d'utiliser so d'autres hydrures métalliques ou d'autres types de réducteurs, tels que des thiols ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur;

— la réduction de l'amine de formule (IA) est réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple à l'aide de catalyseurs à base de rhodium ou de platine, tout particulièrement à base de palladium,

55 tel un carbonate de palladium;

l'hydratation du produit de formule (IA) est effectuée à l'aide du diborane formé in situ, par exemple en faisant réagir un borohy-drure alcalin, tels ceux de sodium et de potassium, avec le trifluorure de bore, lorsqu'on veut obtenir le dérivé de formule (IC) dont le carbone est de configuration 20(S): le diborane peut être utilisé sous forme complexée, par exemple sous forme du complexe de formule BH3, S(CH3)2. lorsqu'on veut obtenir les dérivés de formule (IC) - dont l'hydroxyle est de configuration (R) et (S) en proportions sensiblement égales; l'action du diborane est suivie d'une oxydation, par

65 exemple par l'eau oxygénée;

l'oxydation des produits de formule (IC) et (IV) est réalisée selon Oppenauer à l'aide d'un excès d'acétone en présence d'al-coxyde d'aluminium; on peut utiliser également d'autres oxydants

60

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classiques tels que l'acide chromique ou ses dérivés, comme par exemple un bichromate;

— l'agent protecteur des fonctions aminés que l'on fait régagir sur le produit de formule (IA) est l'anhydride trifluoracétique; mais, plus généralement, l'agent protecteur des fonctions aminés peut être, par exemple, un halogénure ou un autre anhydride capable de greffer un radical R.

Le groupement facilement clivable protecteur du radical amino que peut représenter R peut être, par exemple, un groupement acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carba-moyle.

On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle ou propionyle, les groupements alcoxy ou cycloalcoxy-carbonyle inférieurs, tels que, par exemple, méthoxycar-bonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle ou tert-butyloxycarbo-nyle, un groupement aroyle tel que benzoyle, un groupement phta-loyle, un groupement aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbo-nyle.

Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer particulièrement le radical trifluoracêtyle.

R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle ou benzhydryle.

Le clivage du groupe R peut être effectué par hydrogénolyse ou par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.

On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxy ou cycloalcoxycarbonyle, tels que tert-butyloxycar-bonyle ou les groupements aralcoxycarbonyle tels que benzyloxycar-bonyle.

L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoracêtyle.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupements tels que phtaloyle.

Les groupements benzhydryle, benzyle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature.

Parmi les valeurs de R préférées, on peut citer les groupements acétyle et surtout trifluoracêtyle.

— la cis-dihydroxylation du produit de formule (III) est réalisée à l'aide d'un anhydride tel que l'anhydride osmique, en présence d'oxyde d'amine, notamment la triméthyl- ou la triéthyloxamine;

elle peut également être effectuée, par exemple, par formation d'un osmate à l'aide d'anhydride osmique en proportions stœchiométri-ques puis réduction, par exemple à l'aide de bisulfite, ou par oxydation à l'aide d'un chlorate tel que le chlorate de baryum;

— la réduction du produit de formule (V) est effectuée à l'aide d'un borohydrure alcalin tels que de sodium ou de potassium, lorsque l'on veut de préférence obtenir un produit de formule (IG) comportant un radical hydroxy de configuration (R); elle est effectuée à l'aide d'un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, dans un alcanol tel que l'éthanol, lorsque l'on veut de préférence obtenir le radical hydroxy de configuration (S).

Lors de la réalisation du procédé, les produits peuvent être mis en œuvre sous la forme d'isomères séparés, ou en mélange de ces isomères. Les isomères peuvent être séparés par les méthodes classiques, par exemple par cristallisation.

L'invention a aussi pour objet des procédés de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisés en ce que l'on soumet un produit de formule (IA) à une cis-dihydroxylation, pour obtenir un produit de formule (IE), dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet à une oxydation pour obtenir un produit de formule (IF), dans laquelle R2 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on réduit pour obtenir un produit de formule (IG), dans laquelle

R, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.

La cis-dihydroxylation du produit (IA), l'oxydation du produit (IE) et la réduction du produit (IF) peuvent être réalisées dans les conditions précédemment décrites, respectivement pour les dérivés de formule (III), (IV) et (V).

Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchio-mêtriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.

Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothérapeutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés stéroïdes 3-aminés de formule (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

La présente demande a ainsi également pour objet des médicaments constitués par des dérivés stéroïdes 3-aminés, de formule (I), ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés répondant à la formule (I), dans laquelle X représente un groupement

CH.,

ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle X représente un groupement

CH,

/ \>H

et R] représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent:

— le (20 S) 3a-amino 5a-19-nor prégnan-20-ol,

— le (20 S) 3ß-amino 5a-19-nor prégnan-20-ol,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies auto-immunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies non spécifiques du tissu conjonctif d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systêmique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroïdite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.

Les médicaments selon l'invention peuvent être aussi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothérapie anticancéreuse.

La dose usuelle variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 1 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme pour le dérivé de l'exemple N° 4, utilisé comme adjuvant d'antibiothêrapie.

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L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés parafiïniques, les glycols, les divers agents mouillantss, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention s'étend en outre aux produits nouveaux mis en œuvre pour la préparation des dérivés répondant à la formule (IA), à savoir les produits de formule (II)

ai)

20

dans laquelle Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée.

Les produits de formule (II) peuvent être préparés comme suit: on fait réagir un produit de formule (VII)

(VII)

dans laquelle Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec un excès de bromure d'éthyltriphénylphosphonium et de tert-butylate de potassium pour obtenir un produit de formule (VIII)

(VIII)

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on transforme en azide de formule (II) cherché correspondant à l'alcool, par exemple par passage au tosylate, puis action d'azidure de sodium ou directement par réaction avec l'azidophosphate de di-phényle en présence d'azodicarboxylate d'éthyle et de triphénylphos-phine. La transformation du produit de formule (VIII) en azide se fait avec inversion de la configuration en 3. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

Exemple 1 :

(Z)5a-prégn-17(20)-èn-3a-amine (et chlorhydrate).

On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g de (Z) 3a-azido (5a) prégn-17(20)-ène, agite en chauffant à 25-27° C, ajoute en une heure 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore une heure, détruit l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel de Seignette, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec et obtient 5 13,1 g de l'amine attendue. F es 90° C.

On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydri-que 1,7N, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 13,2 g de cristaux de chlorhydrate du produit io attendu. F > 300 C.

[a]D = + 38,5 " + 1,5' (c = 1% dans Pyridine à 10% d'eau).

Préparation:

— Le (Z) 3a-azido (5a) prégn-17(20)-ène de départ peut être 15 préparé comme suit:

Stade A :

(Z) (5a) prégn-17(20) -én-3[i-ol.

On ajoute 59,4 g de bromure de triphényléthyl phosphonium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épian-drostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec, purifie par Chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane - acétate d'éthyle 7:3), 25 cristallise dans le méthanol, glace, essore, sèche et obtient 23,1 g du produit attendu. F = 160° C.

Stade B:

(Z) 3a-a:ido (5a) prégn-17(20)-ène.

30

On ajoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azido-phosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du produit obtenu ci-dessus, dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à + 5° C, ajoute en 20 minutes une solution de 2,88 g de triphé-35 nylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite encore pendant

40 minutes à 10° C, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, sèche et distille à sec, purifie par Chromatographie sur silice (éluant: heptane, puis heptane - éther éthylique 1:1), et obtient 1,67 g du produit attendu. F = 114° C (après recristallisation dans le 40 méthanol).

Exemple 2:

En opérant à partir d'androstérone selon un procédé identique à celui décrit à l'exemple 1, on a préparé la (Z) 5a-prégn 17(20)-én 3ß-45 amine. F = 110e C par cristallisation dans le méthanol.

Exemple 3:

(20 S) 3a~amino (5a) prégn-ne, 17a, 20-diol et son chlorhydrate. Stade A:

N-l(Z,5a) prégn-17(20) -èn-3a-ylj trifluoroacêtamide.

On met en suspension, sous atmosphère inerte, 16,5 g de chlorhydrate obtenu à l'exemple 1, dans 165 cm3 de chlorure de méthylène et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit à environ 5° C, introduit 16,5 55 cm3 d'anhydride trifluoracétique en 5 minutes, agite 15 minutes à température ambiante, distille à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 18,1 g du produit attendu. F = 204° C.

6Q Stade B:

N-/(20 S) 17a, 20-dihydroxy (5a)-prégnan-3a-ylltrifluoroacèta-mide.

On dissout sous atmosphère inerte 18,1 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de 65 triméthylamine dihydraté ainsi qu'une solution de 360 mg de té-troxyde d'osmium dans 71 cm3 de méthyléthylcétone, agite deux heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thio-sulfate de sodium à 10% dans l'eau, agite 30 minutes à température

50

9

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ambiante, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par Chromatographie sur silice (éluant: benzène - acétate d'éthyle 7 : 3) et obtient 14 g du produit attendu. F = 172 C, puis 192 C.

Stade C:

Chlorhydrate de (20 S) 3a-amino 5a-prégnane-17a, 20-diol.

On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci-dessus, dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 40° C et obtient 3 g de base du produit cherché. F = 210" C.

Préparation du chlorhydrate:

On dissout 3 g de base dans 30 cm3 de méthanol, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7N, concentre à 10 cm3 environ sous pression réduite, ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle, laisse reposer pendant 30 minutes, essore, recristallise dans le méthanol et obtient 2,6 g du chlorhydrate cherché. F = 300° C.

Analyse pour C2iH38N02C1 = 371,98

Calculé: C 67,80 H 10,30 N 3,77 Cl 9,53%

Trouvé: C 67,7 H 10,3 N 3,6 Cl 9,5 %

Exemple 4:

Chlorhydrate de (20 S) 3a-amino 19-nor 5a-prëgnan-20-ol.

En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 1, à partir de la 3ß-hydroxy (5a) estran-17-one (brevet allemand N° 864257), on a préparé la (Z)-19-nor (5a) prégn-17 (20)-én-3a-amine.

On met en suspension sous azote, 156 mg de borohydrure de sodium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à +5 C une solution de 0,5 cm3 d'éthérate de trifiuorure de bore dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite une heure à 0°/ + 5°C, ajoute 296 mg de (Z) 19-nor (5a)-prégn-17(20)én-3a-amine en solution dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant une heure trente à température ambiante, refroidit à 07+5° C, ajoute lentement 2 cm3 de soude 6N, agite 5 minutes à température ambiante, décante,

extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique à l'eau, ajoute 4 cm3 de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes, agite pendant 45 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe pendant 30 minutes au bain-marie à 50° C, verse dans une solutin saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de produit attendu. F 190° C.

Préparation du chlorhydrate:

On dissout 1,73 g de la base telle qu'obtenue ci-dessus dans 25 cm3 de méthanol, ajoute 3 cm3 de solution méthanolique d'acide chlorhydrique 2N, concentre, dilue à l'acétate d'éthyle, concentre à nouveau, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 1,78 g de produit attendu.

Exemple 5:

(20 S) 3ß-amino- 19-nor (5a)prégnan-20-ol et chlorhydrate.

En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans les exemples 1 et 4, à partir de la 3a-hydroxy (5a) estran-17-one, on a préparé:

— le (20 S) 3ß-amino 19-nor (5a)-prégnan 20-ol. F = 177°C (après cristallisation dans l'isopropanol à 50% d'eau) et le chlorhydrate:

Spectre RMN (pyridine)

H en 3a: 3,8 ppm

H du méthyle en 13:0,65

H du méthyle en 20: 1,27 - 1,39

Exemple 6:

3a-amino 17a-hydroxy (5a)prégnan 20-one et chlorhydrate. Par oxydation du produit obtenu au stade B de l'exemple 3, on prépare le N-(17a-hydroxy 20-oxo (5a) prégnan 3a-yl) trifluoroacé-tamide, F = 178e C, puis 186" C, que l'on traite comme indiqué au stade C du même exemple 3, pour obtenir:

— la 3a-amino 17a-hydroxy (5a) prégnan 20-one, F = 216" C,

— et son chlorhydrate: F > 300'C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle);

[ab = + 25,5: ± 1,5° (c: 1%, eau).

Exemple 7

On a préparé des comprimés répondant à la formule:

— chlorhydrate de (20 S) 3a-amino 19-nor (5a)-

prégnan 20-ol " 10 mg

— excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)

Exemple 8

On a préparé des comprimés répondant à la formule: chlorhydrate de (20 S) 3 ß-amino 19-nor (5a)-

prégnan 20-ol 20 mg excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg

(détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)

Etude pharmacologique:

Adjuvant du choc anaphylactique:

Principe:

L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un antigène auquel l'animal était sensibilisé.

Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie in-traplantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours plus tard elles reçoivent cet antigène par voie intraveineuse. Dans des conditions de sensiblisation minimum les animaux témoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.

Le produit à tester est injecté par voie intraplantaire, mélangé avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse.

On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalité égale ou supérieure à 50% des animaux.

Produit de l'exemple

Dose par animal en mg

1

0,5

3

>2

4

0,5

5

0,5

6

2

Etude de la toxicité aiguë:

On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés, après administration par voies intrapéritonéale et orale chez la souris.

On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.

Les résultats obtenus sont les suivants:

Produit de l'exemple

DL0 en mg/kg

I.P.

Per os

1

100

5=400

3

60

200

5

100

400

6

60

>400

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims

650 515

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés stéroïdes 3-aminés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :

'X

(I)

dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, W représente un atome d'hydrogène ou un radical hy-droxyle, ou, ensemble avec X, représente un radical étyhlidène, X représente un radical éthyle ou un groupement dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendiction 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on réduit un azide de formule:

(ii)

CH3 I

/X

o ch3

1

ch

/ H

dans laquelle Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, et l'on isole et, si désiré, salifie l'amine ainsi obtenue.
6. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés de formule:

(IB)

OH

ou, ensemble avec W, représente un radical éthylène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations a et ß, étant entendu que lorsque Rx représente un radical méthyle et X représente un radical éthyle ou un groupement ch3 ch3

C

/ %■

O

ou CH / \

oh

W représente un radical hydroxyle.
2. Dérivés stéroïdes 3-aminés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente un groupement

CH,

I

CH

/ H

' LOH
3. Dérivés stéroïdes 3-aminés selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente un groupement

CH,

dans laquelle Rx et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 5 une amine de formule (IA) dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on réduit l'amine ainsi obtenue et l'on isole et, si désiré, salifie le dérivé stéroïde obtenu, de formule (IB).
7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 3-

CH

/

OH

et R, représente un atome d'hydrogène.
4. Dérivés stéroïdes 3-aminés selon la revenication 1, dont les noms suivent:

— le (20 S) 3a-amino 5a-19-nor prégnan-20-ol,

— le (20 S) 3ß-amino 5a-19-nor prégnan-20-ol,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
5. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés de formule:

(IC)

dans laquelle Rt et les traits ondulés ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou 45 organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 5 une amine de formule (IA) dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on hydrate l'amine ainsi obtenue et l'on isole et, si désiré, salifie le dérivé stéroïde obtenu, de formule (IC).

so 8. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule:

CH,

55

(ID)

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification indiquée à la (IA) revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le 65 procédé selon la revendication 7 un dérivé stéroïde de formule (IC) dans laquelle R! et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, on soumet ledit dérivé stéroïde à une oxydation et l'on isole et, si désiré, salifie le dérivé stéroïde obtenu, de formule (ID).

3

650515
9. Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l'hydratation du produit de formule (IA) est effectuée à l'aide de diborane formé in situ.
10. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule:

(IE)

dans laquelle R, R[ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on soumet ledit produit à un agent de clivage du groupement protecteur R, puis isole et, si désiré, salifie l'amine libre obtenue, de formule (IE).
11. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule:

PH,

/N

OH

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 5 une amine de formule (IA) dans laquelle Rt et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on traite l'amine ainsi obtenue par un agent protecteur des fonctions aminés capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule:

(III)

dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 5 une amine de formule (IA) dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on traite l'amine ainsi obtenue par un agent protecteur des fonctions aminés capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule:

(III)

dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement cli-vable et R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obtenir un produit de formule:

dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement cli-vable et Rt et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obtenir un produit de formule:

(IV)

dans laquelle R, R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on soumet ledit produit de formule (IV) à une oxydation pour obtenir un produit de formule:

(V)

(IV)

dans laquelle R, R] et le trait ondulé ont la signification déjà indi-45 quée, on soumet ledit produit à un agent de clivage du groupement protecteur R, puis isole et, si désiré, salifie l'amine libre obtenue, de formule (IF).
12. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule: CH

(IF)

/"N.

(IG)

'OH

60

dans laquelle R, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la 65 revendication 5 une amine de formule (IA) dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on traite l'amine ainsi obtenue par un agent protecteur des fonctions aminés capable de greffer un radical R, pour obtenir un produit de formule:

650 515

4

(III)

dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement cli-vable et Rt et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une cis-dihydroxylation pour obtenir un produit de formule:

raux ou organiques, caractérisé en ce que l'on réduit un azidë de formule (II) figurant à la revendication 5, dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, pour obtenir une amine de formule (IA) figurant à la revendication 5, on soumet ladite amine à une cis-dihydroxylation et l'on isole et, si désiré, salifie le produit obtenu, de formule (IE).

.14. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule: PB»

(IF)

(IV)

dans laquelle R, Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on soumet ledit produit de formule (IV) à une oxydation pour obtenir un produit de formule:
CH.

dans laquelle Rj et le trait ondulé ont la signification indiquée à la 20 revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 13 un composé de formule (IE) ci-dessus, dans laquelle R! et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on soumet ce composé à une oxydation et l'on isole et, si 25 désiré, salifie le composé obtenu, de formule (IF).
15. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule:

CH,

(V)

(IG)

'OH

dans laquelle R, R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on réduit ce produit pour obtenir un produit de formule:

(VI)

dans laquelle R, Rt et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur puis isole et, si désiré, salifie l'amine libre obtenue, de formule (IG).
13. Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes de formule:

(IE)

35

dans laquelle R! et les traits ondulés ont la signification indiquée à 40 la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 14 un composé de formule (IF) ci-dessus, dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, on réduit ce composé et l'on isole et, si désiré, salifie le 45 produit obtenu, de formule (IG).
16. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés de la formule (I) selon la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables.

so 17. Médicaments selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-aminés selon l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
18. Médicaments selon la revendication 16, caractérisés en ce 55 qu'ils sont constitués par les dérivés stéroïdes 3-aminés selon la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
19. Médicaments selon l'une des revendications 16, 17 ou 18 sous la forme d'une composition pharmaceutique.

so 20. Composé de formule:

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition aux acides miné-

(II)

5

650 515

dans laquelle R, et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5.
21. Composé de formule:

N3

dans laquelle R[ et le trait ondulé ont la signification indiquée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 10.

d'addition avec les acides minéraux organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (1), X représente un groupement
CH.,

CH

/ H

ai)

OH

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caio ractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente un groupement
CH.,

CH

/

OH