CA1095520A

CA1095520A - Procede de preparation de nouveaux derives de 20,21- dinoreburnamenine

Info

Publication number: CA1095520A
Application number: CA297,373A
Authority: CA
Inventors: Andre Farcilli; Italo Medici; Robert Fournex; Fernando Barzaghi
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-02-22
Filing date: 1978-02-21
Publication date: 1981-02-10
Also published as: IE46466B1; NL187397B; HU176707B; FR2381048A1; AU3346978A; DE2807643A1; DE2807643C2; FR2381048B1; DK75878A; LU79099A1; ZA781020B; NL187397C; JPS6031833B2; ES467185A1; BE864173A; NL7801887A; DK151805B; IE780377L; US4291038A; GB1596207A

Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine de formula I: (I) dans laquelle l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 peuvent prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Lesdits dérivés sont notamment des oxygénateurs et des vasorégulateurs cérébraux.

Description

1~95~

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine de formule I:

OH H

dans laquelle l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 peuvent prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, les-dits produits de formule I, étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition non toxi-ques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations a et ~, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.

Ceci revient à dire que dans les produits de formule I, la jonction des cycles D/E peut atre cis ou trans.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 14 et le radical hydroxyle en position 14, peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des orientations a et ~ possibles ~ autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, ce qui déter-:~ mine l'existence d'isomères A et B.
Un isomère A du produit de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en posi-tion 16 sont cis, est décrit plus loin, et caractérisé par ses constantes physlques.
A cet isomère correspond une certaine configuration au-tour de l'atome de carbone en position 14.

. ~ .

~(~9~20 Les produits de formule I, sous forme racémique ou sous forme optiquemen-t active dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont cis, présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone en position 14, seront appelés "isomères A".
Les épimères en position 14 de ces produits seront appelés "isomères B".
Un isomère A et un isomère B du produit de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrog~ne en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sont décrits plus loin, et caractérisés par leurs constantes physiques.
A l'isomère "A" par exemple correspond une certaine configuration autour de l'atome de carbone en position 14. Les produits de formule I, sous forme racémique ou sous forme opti-quement active dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone en position 14, seront appelés "isomères A'`.
Une convention semblable sera appliquée pour la déno-mination "isomères B" de ces produits.
Le terme "isomère A" peut donc s'appliquer, le caséchéant, à deux produits n'ayant pas la même configuration absolue autour de l'atome de carbone en position 14, comme cela découle de ce qui précède.
Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule I, et en particulier les mélanges d'épimères A et B de formule I entrent également dans le cadre de l'invention.
Par l'expression "les mélanges ", employ~e ci-dessus, on entend les mélanges d'isomères en quelque proportion que ce soit.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels :1~9~S~O

formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,oxalique, glyoxylique,aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoni-ques, tel que l'acide métanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthane disulfonique, l'acide a,~-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, -tel que l'acide benzènesulfonique ; et les acides aryldisulfoniques.
- La présente invention a également pour objet un procédé
pour préparer:
- les produits tels que définis par la formule I ci-dessus caractérisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, - les produits tels que définis par la formule I ci-dessus carac-térisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en posi-tion 3 et l'atome d'hydrogène en position 16,sont cis.
Parmi les produits, obtenus p-~r le procédé objet de l'invention on retient plus particulièrement:
a) l'isomère A du (3~,16~) (+) 14, l~dihydro 20,21-dinoréburnamé-nin 14-ol.
- Cet isomère A peut être caractérisé notamment par la constante physique suivante:
- RMNlH (dans la deutéropyridine).
Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14, = 5,90 p.p.m. + 0,1 p.p.m.
b) L'isomère A du (3~,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburna-- menin 14-ol.
Cet isomère peut 8tre caractérisé notamment par la constante physique suivante:
- RMN H (dans la deutéropyridine).

Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14, - ~o9~s~

~ = 6,26 p.p.m. + 0,1 p.p.m.
c~ L' isomère B du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburna-menin 14-ol.
Cet isomère peu-t être caractérisé notamment par la constante physique suivante:
- RMN H (dans la deutéropyridine).
Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14, = 5,76 p.p.m. -~ 0,.1 p.p.m.
' (Les différentes valeurs de ~ indiquées ci-dessus peuvent varier quelque peu en fonction de l'acidlté du milieu).
Selon l'invention, le procédé de pxéparation des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives et de leurs sels d'addi-tion non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques, est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

H

par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimere B de formule I, ou leur mélange, et traite le cas échéant, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel.

Par réduction d'un produit de formule II, on peut donc obtenir un seul des isomères A ou B de formule I ou des mélanges en proportions très variables des deux isomères A et B.
La proportion d'isomère A obtenu augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus forte-ment basique.

~(39S~20 Le produit de formule II utilisé peut lrêtre sous forme racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus ~ partir du pro-duit de formule II le sont bien entendu, SOllS la forme stéréo-chimique correspondante.
Le produit de formule II peut être utilisé sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
- L'agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium.
- La réaction de réduction est réalisée au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène ou le xylène.
- La réaction de réduction peut être réalisée à une tempé-rature allant de -20C à la température de reflux du milieu ré-actionnelle.
Elle est avantageusement réalisée à température ambiante.
- Dans le cas de l'utilisation comme agent réducteur, d'un hydrure métallique, le produit de formule I est libéré du complexe formé intermédiairement avec l'hydrure, selon la pratique couran-te, par addition d'une solution aqueuse alcaline telle que par exemple une solution d'hydroxyde de sodium.
- Lorsque l'on obient un mélange d'épim~res A et B, on peut isoler du mélange l'un ou l'autre des épimères A et B ou les ~o9s;~zo deux.
On peut ensuite, si désiré, traiter le ou les isomères séparés, par un acide pour en former le sel.
On peut également traiter le mélange des épimères A et B
par un acide et séparer ensuite les sels obtenus, ou isoler l'un ou l'autres des sels d'épimères A et B obtenus.
- L'isolement de l'un ou l'autre des épimères A et B de leur mélange peut être réalisé par des méthodes usuelles: chro- -matographie cristallisation directe, solubilisation différen-tielle telle que par exemple la solubilisation différentielle dans le toluène à chaud.
Selon l'invention, les isomères A de formule I peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique soit le mélange des épimères A
et B soit l'épimère B lui-même.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé précédemment décrit est réalisé de la manière suivante:
- l'agent basique utilisé est un hydroxyde de métal alcalin, tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas-sium ou l'hydroxyde de lithium. Ce peut être également, par ex-emple, 1'ammoniaque ou l'hydroxyde de baryum, - la réaction est réalisée au sein d'un solvant tel qu'un alcool (éthanol, méthanol par exemple).
; Les formes optiquement actives des produits de formule I
tels que définis ci-dessus peuvent en outre être préparées par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière.
~; L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, avec les acides minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacolo-giques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs ~ (~9i,~:i20 cérébraux de grande valeur. Ils entrainent en particulier une augmentation du flu~ cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale.
Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique, à titre de médicaments, des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
Parmi ces médicaments, on retien-t donc:
- un composé de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, - un composé de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont cis, et plus particulièrement:
- l'isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-burnaménin 14-ol, - l'isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-burnaménin 14-ol, - l'isomère B du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-burnaménin 14-ol.
L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus consti-tuent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale, ils perrnettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artérios-clérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébro-vasculaires et des traumatismes craniens.

iZt~
Les produits de form-lle I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-tables peuvent ainsi être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I tels que définis précédemment.
Ces compositions sont réalisées, de fa,con à pouvoir être adrninistrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-ceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par 10 exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces composi-tions phar-maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi-cules aqueux ou non,le.q corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-lants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formule II sous leurs formes racémiques et optiquement actives sont connus, ainsi que leur procédé de préparation.
Les produits de formule II peuvent être préparés par ex-emple comme indiqué dans le brevet fran~cais 2.190.113 et dans le brevet belge 764.166.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans 30 toutefois la limiter.
Exemple 1: isomère A du (3~,16~) (~) 14,15-dihydro 20,21-dinor-éburnaménin 14-ol.
.

~C~9SS20 On dissout sous atmosphère d'azote, en agitant à 18C, 22 g de (3~,16~) (+) 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H) one dans 220 cm3 de tolumène anhydre, ajoute en 20 minutes en maintenant à la température de 18C + 1C, 205 cm3 d'une solution toluéni-que à 25 g pour 100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium, conserve sous agitation à la même température pendant 30 minutes, ` puis tout en maintenant à une température voisine de -10C, ajoute en 40 minutes environ, 205 cm3 d'une solution 5 N d'hydro-xyde de sodium, agite une heure ~ 25C, filtre, lave par deux fois 300 cm3 d'eau, sèche et obtient 20,~ g de produit brut.
On reprend le produit brut dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de méthanol, traite au charbon actif, essore, lave au mélange chlorure de méthylène-méthanol (50-20), amène à sec, reprend par 60 cm3 de chlorure de méthylène, amène à sec, empâte dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, en agitant pendant 10 minutes à 25C, essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient 18,22 g de produit dont on recristallise 18 g dans le méthanol. On obtient 17 g de produit dont on purifie à nouveau 16,5 g. Ces 16,5 g de produit sont repris dans 100 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique N, puis 102 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N
et maintient sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante, essore, lave avec 2 litres d'eau, sèche en étuve ventilée à 70C-80~C et obtient 14,7 g de produit attendu.
F = 230C.

Analyse: C H N 0 ; Calculé C % 76,08; H % 7,51; N % 10,44.
Trouvé 75,8 7,4 10,2.
Spectre U.V. (éthanol - HCl N/lo) Maxima à 223 nm (~ = 36 000) Maxima à 272 nm ( E = 8 050) Maxima à 279 nm ( E = 7 500) ~9S~2() Maxima à 290 nm ( E = 5 500 ) .
Spectre RMN.
(Deutéropyridine).
Absorption à 5,90 p~p.m.: hydrogène en 14~
Exemple 2: isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-. . _ . . . .
dinoréburnamenin_l4-ol.
On met en suspension à 20C, 30 g de chlorhydrate de (3~, 16a) (+) 20,21-dinoréburnaménin-14 (15H)-one dans 300 cm3 de toluène anhydre , introduit en maintenant à la température de 20-22C, 300 cm3 de solution toluénique ~ 25 g pour 100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium,maintient à la température de 20-22C pendant 30 minutes, puis ajoute très lentement 300 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N, maintient toujours à
la même température, agite 30 minutes et extrait à l'aide d'environ 4 litres d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1-1), lave l'extrait à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
On empâte le résidu plusieurs fois dans le méthanol et obtient 23,2 g de produit. On reprend 22,9 g de ce produit dans 230 cm3 d'eau déminéralisée, ajoute 100 cm3 d'une solution d'acide chlor-hydrique N, filtre, rince à l'eau, ajoute en agitant ]00 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium N, maintient 30 minutes sous agitation, essore,lave à l'eau, sèche et obtient 22,5 g de produt attendu.
F = 252C.

AnalySe: C17H20N2 Calculé C % 76,08, H % 7,51, N % 10,44 Trouvé 76,1 7,6 10,2.
Spectre U.V. (éthanol-HCl N/lo).
Maxima à 223 nm (~ = 36 OC0) - 30 Maxima à 270 nm ( E = 8 000 ) Maxima à 278 nm Maxima à 289 nm (~ = 4 700) ~95~;~0 Spectre RMN. (Deuteropyridine) - Absorption ~^~ 6,26 p~p.m: hydrogene en 14 - Aromatiques: massif centré vers 7,41 p.p.m.
Exemple 3: Isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinor-éburnaménin 14-ol Stade A: Mélange des deux épimères A et B du (3~,16a) (+) 14,15- -hydro 20,21 dinoréburnaménin 14-ol.
On dissout sous gaz inerte 74,8 g de (3~,16a) (+) 20,21-dinoréburnaménin-14- (15 H)-one dans 748 cm3 de toluène, ajoute en 10 minutes à 20C, 140,6 cm3 d'une solution à 25 g pour 100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium dans le toluène, maintient sous agitation à 20-21C pendant 30 minutes, ajoute très lentement 150 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N, maintient la température en agitant à 20-25C pendant 15 minutes, distille sous vide, la température extérieure étant inférieure à 45C, et, en m~intenant le volume réactionnel constant par addition d'eau déminéralisée (-1 litre-), refroidit à 18-20C, agite pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 78,5 g du mélange des deux épimères A et B de (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-ol.
Spectre RMN. (Deuteropyridine) - Absorption à ~ 6,26 p.p.m: hydrogène en 14.
Cette bande d'absorption correspond à l'isomère A
- Absorption à ~ 5,76 p.p.m: hydrogène en 14.
Cette bande d'absorption correspond à l'isomère B.
Stade B: Isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinorébur-naménin 14-ol.
On mélange 78,4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 784 cm3 de méthanol et 784 cm3 d'hydroxyde de sodium 5 N, chauffé
à 70-75C pendant 2 heures, refroidit à 20-22C et ajoute 785 cm3 de méthanol et 2350 cm3 de chlorure de méthylène. On décante et ré-extrait la phase a~ueuse par 300 cm3 de chlorure de méthylène.

1~ 0 On sèche la solution, filtre, amène à sec, et empâte dans le méthanol. On essore, lave au méthanol et obtient 67,9 g de produit attendu. F = 255C
Analyse: C17H20ON2 Calculé: C % 76,08, H % 7,51, N % ]0,44 Trouvé : 76,3 7,4 10,2 Spectre RMN (Deutéropyridine) Absorption à ~ 6,26 p.p.m:
hydrogène en 14 Exemple 4: Isomère B du (3~,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinor- ;
_ éburnaménin-14-ol On dissout sous gaz inerte, 10 g de chlorhydrate de (3~,16a) (+) 20,21-dinoréburnamé~in-14-(15H)- one dans 100 cm3 de toluène.
On ajoute à 20C en 15 minutes, 20 cm3 d'une solution toluénique de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium à 25 g pour 100 g. On maintient à 20C pendant 30 minutes, verse dans 1 litre d'eau glacée, agite pendant 10 minutes et essore. On empâte le produit filtré par du chlorure de méthylène, essore, recueille la phase organique, la lave à l'eau et la sèche. On évapore à sec à 30C
et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 1,6 g de produit attendu. F. = 235C.
Analyse: C17H20ON2 Calculé: C % 76,08, H % 7,51, N % 10,44 Trouvé : 76,2 7,7 10,3 Spectre RMN (Deutéropyridine) Absorption à ~' 5,76 p.p.m. - hydrogène en 14 Exemple 5: Formes pharmaceutiques.
a) Comprimes:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Isomère A du (3a,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinorburnaménin-14-ol ................................ ~....................... 30 mg Excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient:

^" l~9SS;~(~

lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, (stéarate de magnésium, talc).
b) Gélules:
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
Isomère ~ du (3~, 16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol .................................................... .30 mg Excipient q.s. pour une gélule terminée à .................... 350 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium aérosil).
Etude Pharmacolo~ique 1) Détermination de la toxicité ai~e La toxicité aig~e est déterminée sur des lots de 10 souris males et femelles, d'un poids de 20=22 g, à jeun depuis la veille ; au soir.
Les produits sont administrés par voie intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique, additionné de quelques , ~ gouttes d'acide chlorhydrique (les produits à tester sont alors ~ en solution chlorhydrique).
; La mortalité est relevée quotidiennement pendant une semaine.
Les doses létales 50 (DL50) ont été déterminées par la méthode de ~ 20 LICHFIELD J.T. et WILCOXON F. (J. PHARM. Exp. Therap. 96, 99 (1949), et on a obtenu les résultats suivants:

,: .
,:' _ .

Produit de l'exemple. DL 50 mg/kg I.V.
:~ . , ' souris males souri ~ 64 ' , ' ;

l9SSZO

2) Mesure du débit sanquin cérébral: test de thermodébitmétrie On a utilisé la méthode de thermodébitmetrie décrite par Casella et Coll. dans Arch. di Fisiologia 1959, 59, 182, modifiée par Ludwigs (Pfl~ger's Arch. 1954, 259, 35).
Cette méthode est basée sur la mesure des variations de la conductibilité thermique des tissus, celles-ci sont liées aux 'variations du flux sanguin. La conductibilité thermique est mesurée par une thermistance convenablement disposée dans la boite cranienne, au dessous de la dure mère.
On a réalisé l'expérimentation sur un lot de chats anesthésiés par une administration-intraveineuse d'un mélange chloralose-méthane.
On a mesuré par ailleurs la pression artérielle des animaux - à l'aide d'un transducteur électronique de pression.
On a obtenu les résultats suivants:

DOSE
Produit (mg/kg) Effets sur le flux cérébral et la I.V. pression artérielle 2,5 mg/kg Nette augmentation du flux cérébral pendant lO minutes accompagnée d'une légère diminution de la pression artérielle.

Produit de 0,5 mg/kg Légère augmentation du flux cérébral l'exemple 2 accompagnée d~une légère hyper-tension.

0,1 mg/kg Légère augmentation du flux cérébral sans variation du niveau de la pres-sion artérielle.

Vincamine 1 mg/kg augmentation modérée et inconstante du flux cérébral accompagnée d'une _ légère hypotension.

3) Action sur le débit vertébral et le débit fémoral du chien.
Cette étude a été effectuée à thorax ouvert sur des chiens Beagle des deux sexes, pesant de 10 à 13 kg, anesthésiés au chloralose.
Le débit vertébral (exprimé en ml/mn) a été mesuré à
1'aide d'un débitmètre électromagnétique de pression STATHAM
placé au départ de l'artère vertébrale droite.
Le débit fémoral a été mesuré dans les mêmes conditions au niveau de l'artère fémorale droite.

Par ailleurs, la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été enregistrées.
Les différents paramè-tres ont été mesurés avant et après injection du produit et on a calculé les variations maximales ex-~39~S~

primées en pourcentages.
Dans le tableau suivant, n représente le nombre d'essais, pour chaque dose de produit.

- : ~

, 109~0 ~ ~0 ~

~ I~ ~ 0 ~ +l +l +l .~ ~ 1- 0 ~a~ ~7 ~ r~
n ~ ~ ~ , .
~ ~ o ~ Ln ., s~
R ~ Ln h ~ ~I Ln ~1 .` ~ ~ +l +l +l +l u~ .Q ~ O
~ ~ Ln t~ Ln ~
O q ~ ~ _ ~ ~ ~ ~ Ln .~ ~_ _ ~ U ~ Ln o ~
f~ +l '~ +l +l +l ~
o Ln S~ ~ ' ~ ~ ~
~ U 0 0 1 1 _ _ ~ ~ ~ Ln _ ~
0 ~ Ln ~D
' '~ ~: +l +l +l +l u~ ~ 1- Ln ~D
~ ~ ~ .
h h O O ~ ~ O
I
,_ O ~ ' .~ ~ _, O O O O
__ _ :
~ ~ a) ,~ ~
~o ~ Ei h O ~C U

.

- lV9~

Conclusion:
Le produit de l'exemple ~ entrafne dès la dose 0,1 mg/kg I.V., une augmentation du débit vertébral, sans qu'il y ait modi-fication sensible de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Par ailleurs, il entraîne une augmentation du débit fémoral.
La vincamine, aux memes doses modifie le débit vertébral et le débit fémoral de façon irrégulière (comme le montrent les valeurs d'écart-type à la moyenne), et provoque une légère dimi-nution de la fréquence cardiaque.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule I:

(I) dans laquelle l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en position 14 peuvent prendre l'une ou l'autre des orientations possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, lesdits produits de formule 1, étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives,ainsi que leurs. sels d'addition,non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

(II) par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimère B de formule I, ou leur mélange et traite, le cas échéant, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des isomères A de formule I, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par un agent basique, soit le mélange des épimères A et .beta., soit l'épimère s lui-même.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont cis.

5. Procédé selon la revendication 1, de préparation de l'isomère A du (3.alpha., 16.alpha.) (?) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, caractérisé en ce que l'on traite la (3.alpha., 16.alpha.) (?) 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H)-one par un agent réducteur et traite le produit ainsi obtenu par un agent basique.

6. Procédé selon la revendication 1, de préparation de l'isomère A du (3.beta., 16.alpha.) (?) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, caractérisé en ce que l'on traite le (3.beta., 16.alpha.) (?) 20,21-dinoréburnaménin 14(15H)-one par un agent réducteur et traite le produit ainsi obtenu par un agent basique.

7. Procédé selon la revendication 1, de préparation de l'isomère A du (3.beta., 16.alpha.) (?) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, caractérisé en ce que l'on traite le chlorhydrate de (3.beta., 16.alpha.) (?) 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H)-one par une solu-tion toluénique de diéthylhydrure de sodium et aluminium et ajoute du produit ainsi obtenu une solution d'hydroxyde de sodium 5N.

8. Procédé selon la revendication 1, de préparation de l'isomère B du (3.beta., 16.alpha.) (?) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, caractérisé en ce que l'on traite le chlorhydrate de (3.beta., 16 .alpha.) (?) 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H)-one par un agent réducteur.

9. Les composés de formule I, tels que définis à la reven-dication 1, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques et phar-maceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les composés de formule I, tels que définis à la reven-dication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les composés de formule I, tels que définis à la reven-dication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Les composés de formule I, tels que définis à la reven-dication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. L'isomère A du (3.alpha., 16.alpha.) (?) 14, 15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. L'isomère A du (3.beta., 16.alpha.) (?) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendications 6 ou 7 ou leur équivalents chimiques manifestes.

15. L'isomère B du (3.beta., 16.alpha.) (?) 14, 15-dihydro-20,21-dinoréburnaménin-14-ol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.