CA1076583A

CA1076583A - Procede de preparation de nouveaux derives de n-hydroxy thiazole 5-carboxamide

Info

Publication number: CA1076583A
Application number: CA246,645A
Authority: CA
Inventors: Robert Fournex; Andre Poittevin; Michele Dagnaux
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-02-28
Filing date: 1976-02-26
Publication date: 1980-04-29
Also published as: IE42960L; PT64857B; GB1520993A; DE2608087A1; DK84376A; AU497680B2; AR211699A1; PT64857A; JPS51110563A; IL48914A; IL48914A0; ES445273A1; AT349463B; IE42960B1; AU1153276A; FR2336131B2; ATA151176A; US4027030A; CH612677A5; SE7602513L

Abstract

Les thiazoles carboxamides de formule générale : (I) dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables, sont obtenus en faisant réagir un produit de formule II : (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule III : (III) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, le cas échéant, en faisant agir sur le produit de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfonique pharmaceutiquement acceptable pour en former le sel. Les produits de formule I et leurs sels possèdent une activité antilipolytique, ainsi qu'une activité hypoglycémiante et une action vasodilatatrice.

Description

` "- iO76583 ~a présente invention a pour objet de nouveaux thia~

zoles carboxamides de for~ule I :
N

R1 ~ ~ ~-N-OR~ (I) o R2 dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutique-ment acceptables. ~'invention vise également un procédé de pré-paration de ces composés.
Dans la formule I, le terme alcoyle contenant de 1 à
6 atomes de carbone, peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle, hexyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques des produits de formule I, on peut citer notamment:
~ es sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique9 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides alcoylmonosulfoni~
ques, tels queS par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyl-disulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane disulfoni~
que, l'acide ~ éthane disulfonique, l'acide ~,~ -propane di-sulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que, par exem-ple, l'acide benzène sulfonique et les acides aryldisulfoniques.
~ 'in~ention a plus particulièrement pour objet le~
produits, tels que définis par la forrnule I ci-dessus, dans la-quelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomesde carbone, et R2 et R39 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les~
acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceuti-quement acceptables.
L'invention a notamment pour ob~et les produits de formule I et de leurs sels qui viennent d'être définis, pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de formule I7 on peut citer en par-ticulier:
- le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide;
- le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide;
- et le N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide.
Selon l'invention, les produits de formule I ci-dessus et leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques, sont préparés en faisant réagir u~ produit de formule II :
IN--R1 ~ ~ CO-A (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule III :

R2 (III) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et, si désiré, en faisant agir sur le produit de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfoni-que pharmaceutiquement acceptable pour en former le sel.
Dans cles conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
- L'halogénure de formule II peut être, par exemple, un chlorure ou un bromure, mais de préférence un chlorure;
- Le produit de formule III est utilisé sous la forme ~L0765~33 de l'un de ses sels et de préférence, sous la forme de so~
chlorhydrate ou de son sulfate;
- ~a réaction du produit de formule II avec le produit de formule III a lieu en présence d'une base organique et au sein d'un solvant organique.
La base organique peut être, par exempleJ la pyridine, la collidine, la triéthylamine.
~ e solvant organique peut être, par exemple, le chlo-rure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique.
Egalement selon l~invention, les produits de formule I
définis ci-aessus et dans laauelle R~ et R3 représentent un atome d'hydrogène peuvent aùssi être préparés en faisant réagir un produit de formule II :
N
R1~ ~!Lco A ( II) S

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radic~
alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone e~ A représente un radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone avec l'hydroxyla~ine.
Dans de~ conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé qui vient d1être décrit, la réaction du produit de formule II ~vec le produit de formule III est réalisée en pré-sence d'un agent basique~
~'agent basique peut être une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une base organique, telle que la pyridine, la collidine, la triéthylamine.
~a réaction est conduite en milieu aqueux ou au sein d'un solvant organique.
Le solvant organique peut être notamment le chlorure ~IL076S~3 de méthylène, le chloroforme, le ben2ène, le toluène, le t~étra-hydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique.
Les produits de formule I et leurs sels ci-dessus défi~
nis, présentent d'intéressantes propriété~ pharmacologiques: ils manifestent une activité antilipolyti~ue marquée, ainsi qu'une action vasodilatatrice et une activité hypoglycémiante.
Ces propriétés justifient l'utilisation en thérapeuti-que, comme médicaments, des produits de formule I tels que défi-nis ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'acides minéraux forts 10 et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables.
Ces produits constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipémie aigu~ ou chronique, des insuffisances corona-riennes, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroni~ues, des troubles fonctionnels de l'hypertension, des états de prédiabète et du diabète.
~a posologie usuelle, variable selon le produit utilisé
et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,1 à 2,5 g par iour chez l'adulte par voie orale.
~es produits de ~ormule I, telle que dé~inie plus haut et leurs sels d~acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables peuvent ~tre employés pour prépa-rer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de prin-cipe ac~i~, l'un au moi~s desdits produits et sels.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir etre administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les for-mes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemplel les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations in~ectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
~e/ou les principes actifs peuvent y être incorporés ~07~i583 à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, 1'amidon, le stéarate de magnésium, :Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine ani~ale ou végétale, les dérivés paraf~ini~ues, les glycolst les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
~ es produits de formule II sont pour la plupart décrits dans le bre~et américain No. 3~700,677 et dans la demande de brevet ~rançais publiée sous le No. 2,047,876.
Ceux qui ne sont pas décrits peuvent être préparés selon les méthodes usuelles, à partir des acides correspondants ou a 'autres dérivés des acides correspondants, décrits dans les brevets mentionnés ci-dessus.
~es exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : -hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide On mélange 6 g d'hydroxyde de sodium en pastilles, 30 cm3 d'eau, puis sous agitation 4,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 6,8 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de méthyle, laisse reposer un quart d'heure, ajoute un mélange de 12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et d~un égal volume d'eau, glace, filtre et obtient 9 g de produit brut que l'on cristallise dans l'eau, puis on filtre, sèche et obtient 4,4 g de N-hydroxy

2-méthyl 5-thiazole carboxamide, F = 164C.
Exemple 2 : ~-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carbo~amide On mélange 19 g de chlorhydrate de O-méthyl hydroxylamine, 500 cm3 de chlorure de méthylène, 26,6 g de triéthylamine, ajoute goutte à goutte tout en agitant 21 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thia~ole carboxylique en solution dans 210 cm3 de chlorure de méthylène, agite 3 heures à température ambiante, ajoute de l'eau, décante, sature la solution aqueuse de chlorure 1(:l76583 de sodium, extrait 5 fois à l'acétate d'éthyle, sèche sur ~9ul-fate de sodium, concentre sous pre~sion réduite et obtient 19 g de produit brut. On dissout ces 19 g de produit brut dans 190 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 80 g de flori~il, agite, traite au charbon actif, agite, filtre, la.ve à l'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, obtient 16,5 g de produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 11 g de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide.
~ = 78C.
Analysè : C~H8N202S
Calculé : C % 41,84 H % 4,68 N ~ 16,26 S % 18,61 Trou~é : 41,9 4,7 16,1 18t7 ~ e chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxyli-que utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la ~açon suivante:
Stade A : 2-méth~l 5-thiazole carboxylate de ~otassium :
_______ ______ ___________________ ________ ________ On mélange 100 cm3 de méthanol et 20 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, ajoute, lorsque la solution obtenue est revenue à température ~mbiante, 20 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de méthyle, agite une heure à température ambiante, filtre, lave au méthanol et à l'éther sulfurique et obtient 21,3 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de potassium.
Stade B : Chlorure de l'acide 2-methyl 5-thiazole carbox~lique :
On mélange 21 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de potassium obtenu au stade A, 500 cm3 de benzène anhydre, refroi-dit par un bain de glace fondante, ajoute goutte à goutte 9,9 cm3 de chlorure d'oxalyle, laisse reposer 1 heure, agite une heure à température ambiante, filtre, concentre sous pression reduite et obtient 21 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thia-zole carboxyli~ue sous forme de produit brut.
Exemple 3 : ~-méthoxy N,2-diméthyl 5-thia.ole carboxamide On mélange 5 g de chlorhydrate de O-méthyl N-méthyl 107~583 hydroxylamine, 140 cm~ de chlorure de méthylène, 7 cm3 de~
triéthylamine, ajoute goutte à goutte, sous agitation, 5,5 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-th:iazole carboxylique.
On maintient sous agitation pendant 30 mn, verse le mélange réactionnel dans de l'eau contenant de la glace, décante~
extrait au chlorure de méthylène, lave la ~olution or~anique à
l'eau, sèche sur sulfate de soaium, concentre sous pression reduite, et obtient 7,7 g de cristaux que l'on reprend par le méthanol. On ajoute du charbon actif, porte au reflux pendant 30 mn, filtre, la~e le filtre au méthanol, concentre sous pres-sion réduite, recristallise dans l'éther de pétrole, et obtient 4,7 g de ~-méthoxy ~,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide.
F. = 33C.
Analyse 1~7H1 oN202S
Calculé : C~O 45,14 H~ 5,41 N% 15,04 S~O 17,21 Trou~é : 45,4 5,6 15,0 ~7,4 ~e chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxylique utilisé comme produit de départ, peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2.
ZO Exemple 4 :
On a réalisé des comprimés répondant à la formule :
- ~-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide ................... 25 mg - Excipient q.~. pour un comprimé terminé à 500 mg (Détail de liexcipient : lactose9 amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 5 :
On a réalisé des comprimés répondant à la formule :
- N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide ....... 0....... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon~talc, stéarate de magnesium).

il3765~3 Etude pharmacologi~ue 1) Détermination de la toxicité aigu8 :
_______________________________ __ ~a toxicité aigu~ a été déterminée sur un lot de 10 souriq pesant de 18 à 22 g. ~e produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie i~trapéri-tonéale.
~es ani~aux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a déterminé la dose létale 50 (D~ 50) et obtenu les résultat suivants :

Produit de l'exemple DL 50 mg/Kg _ ~1000 2 ~1000 ~1000 2) Détermin~tion de l'action antilipolytigue :
___________________________________ __ __ ~osage des acides gras libres plasmatiques :
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F., pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'adminis-tration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres.
L'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de ~ole V. P. (J. ~lin. Invest. 38, 1544-1554, (1959), modifiée par Trout D. L., Estes H. H. Jr, et ~riedberg S. J. (J.
~ipid. Res. 1960, 1, 199-202).
~'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides est dosé colorimétriquement par la méthode d'Antonis A. (J. ~ipid.
Res. 1965~ 6, 307-312).
On a déterminé les doses de produits qui, dans les con-~ ~ 7 ~ ~ ~ 3 ditions de l'expérience, diminuent de 50 ~ le taux des aci~des gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins (DA 50).
On a obtenu les résultats suivants :

Produit de l'exemple DA 50 mg/Xg -~ 5 2 '~ 2 -~- 2 Ces résultats montrent que les produits des exemples 19 2 et 3 entraînent une nette diminution du taux des acides gras libres plasmatiques.

3) Action vasodilatatrice cutanée :
______________________________ ~ 'effet vasodilatateur cutané est recherché sur le cobaye albinos. Il se manifeste par l'apparition, après un certain temps de latence, d'une rougeur aux oreilles.
Les animaux étant à jeun, le produit est administré
par voie orale.
On détermine le temps d'apparition de la vasodilata-tion, la durée et l'intensité de celle-ci. L'intensité est notée arbitrairement de 1 à ~.
On a obtenu les résultats suivants :

Produit de Dose mg/Kg ~atence min. Durée min. Intensité
l'exemple 1 20 16 91 2,8 ~'activité vasodilatatrice se manifeste à des doses beaucoup plus élevée~ que l'activité antilipolytique et elle n'apparait qu'après un temps de latence assez important.

~376~i83

4) Activi~é h~poglycémiante : ~
__________ ____ _ ______ ~
Détermination de la ~lycém:Le :
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F.
pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après 1'admi-nistration, les animaux sont sacrifiés par section carotidien-ne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les déterminations de glycémie.
~ 'extrait séri~ue est dosé par la méthode enzymatique (glucose-oxydase) de ~oehringer.
On a déterminé, par rapport à des animaux témoins, les pourcentages de diminution de la glycémie pour chaque dose de produit administré.
~ es résultat suivants ont été obtenus :

Produit des exemples Dose mg/Kg Pourcentage de variation de la glycémie ~ - 12 - 1313 %
- 25 %

3 1 - 14 %
2 - 15 %
~ - 24 ~

Ces résultats montrent que les produits des exemples 2 et 3 manifestent une nette activité hypoglycémiante.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des thiazoles carboxamides de formule générale I :
(I) dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone,ainsi que de leurs sels d'acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
a) l'on fait réagir un produit de formule générale II :
(II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule générale III :
(III) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précitée, ou b) fait réagir un produit de formule II précitée, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone, avec l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R1 a la signification précitée et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, et c) le cas échéant, fait agir sur le produit de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfonique pharma-ceutiquement acceptable pour en former le sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 a la signification précitée et A représente un atome d'halo-gène, avec l'hydroxylamine.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 a la signification précitée et A représente un radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone, avec l'hydroxylamine.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule III dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle conte-nant de 1 à 6 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule III dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone.

6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de méthyle avec l'hydroxylamine pour obtenir le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydroxylamine est utilisée sous la forme de son chlorhydrate.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent basique.

9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thia-zole carboxylique avec la O-méthyl N-méthyl hydroxylamine pour obtenir le N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la O-méthyl N-méthyl hydroxylamine est utilisé sous la forme de son chlorhydrate.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base organi-que.

12. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thia-zole carboxylique avec la O-méthyl hydroxylamine pour obtenir le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la O-méthyl hydroxylamine est utilisée sous la forme de son chlorhydrate.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base organi-que.

15. Les thiazoles carboxamides de formule générale:
(I) dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Les composés selon la revendication 15, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical al-coyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et R2 et R3 repré-sentent un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équiva-lents chimiques manifestes.

17. Les composés selon la revendication 15, caractéri-sés en ce que R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à
6 atomes de carbone et R2 et R3, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Les composés selon la revendication 15, caractéri-sés en ce que R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à
6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendi-cations 6, 7 ou 8, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

20. Le N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 9, 10 ou 11, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

21. Le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 12, 13 ou 14, ou leurs équivalents chimiques manifestes.