CA1082715A

CA1082715A - Procede de preparation de nouveaux derives thiazoliques

Info

Publication number: CA1082715A
Application number: CA245,873A
Authority: CA
Inventors: Vesperto Torelli; Andre Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-02-14
Filing date: 1976-02-12
Publication date: 1980-07-29
Also published as: CH609974A5; SE417510B; DK142284C; NL7601561A; BE838488A; IL48968A; DK58476A; DD124981A5; DK142284B; AR219277A1; SE7601589L; AU1110576A; ES445148A1; IL48968A0; DE2605838A1; HU171950B; AU498142B2; LU74338A1; JPS51105056A; PT64801A

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés thiazoliques de formule générale I:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone, Z représente une chaîne hydrocarbonée ali-phatique saturée linéaire de formule:

et R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoylthioamide de formule Il:

(II) avec un produit de formule VI:

Description

La presente in~ention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dériv~s thiazoliques de formule g~

nerale I:
N

R ~ ~ Z-COOR~

dans laquelle R représenté un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ~ représente une chaîne hydrocarbon~e aliphatique saturée linéaire de formule: ~ ;

-CH2-CH2- ' et Rl represente un atome d'hydrogene.

; Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle.
La présente invention a egalement pour objet un procédé de préparation des sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou or-., . ~ .
ganiques forts des produits de formule I et des sels alcaiins,alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule I, dans laque1le Rl représente un atome dihydrogene. ~ -Les sels d'addition avec les acides minéraux ou or-ganlques forts peuvent être, par exemple, les sels formés avec ,.. :,: :: . ~
le~s acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, ; sulfurique, phosphor1que, àlcoylmonosulfoniques, tel que l'acide mé~thanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que l'acide~methane disulfonique, l'acide a,,~-éthanedisulfonique, les~acldes arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzenesulfo-nique,~et les acides~aryldisulfoniques.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium ou de calcium.
L'invention a notamment pour objet un procedé de ;préparation des produitsr tels que définis par la formule I
ci-dessus, dans laquelle Z représente une chalne hydrocarbonée lV~7:1.5 aliphatique saturée, linéaire, de formule:

R et Rl ayant la signification donnée plus haut.
Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoylthioamide de formule II:
~S ::, R-C tII) . NH 2 . dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone, avec un produit de formule VI:
hal CH-CH2-CH-COOR'l (VI) / COOR' H-C
:
dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, :, et R'l représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de: carbone, obtient un produit de formule VII: ~ :

;~ 20 5 H2-CH

pro.duit de formule VII l'on hydrolyse et l'on soumet ensuite a . .
. une décarboxylation par action d'un acide fort pour obtenir un produit correspondant.de formule I, dans laquelle Rl repré-. sente un atome d'hydrogène.
~ L'invention a plus particulièrement pour objet un .~ procédé de préparation des produits, tels que définis par la formule I si-dessus, dans laquelle Z représente une chalne de formuIe:
C 2 C 2 : .
ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux ou or-~ ganiques forts desdits produits de formule I et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium desdits produits de formule I, ~0~;~715 dans laquelle Rl représente un atome d'hydroqene;
L'invention a, en particulier, pour objet un pro-cédé de préparation de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique. `:~
Selon l'invention, les sels alcalins, alcalino-~terreux et d'`aluminium des produits, tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle Rl représente un atome .i ~ ~, ..
d'hydrogène, peuvent également 8tre préparés par saponification :~ des produits de formule I, dans laquelle Rl représente un radical :~

alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone.
Plus précisément selon l'invention, les produits, ~: :

tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle Z -~

~ représente~
..
~.~ -CH2-CH2-:.Ji et Rl représente un atome d'hydrogène, sont préparés par un ~ :

: procedé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de ;

~ . formule II:

r ,1 ~ R-C (II) ~ .

~r~ as laquelle R repr-sente un radiaal alcoyle contenant de 1 s 5~atomes:de~:carbone avec un produit de formule VI:.
: . : hal ~C~2 C~ CooR 1 ~VI) dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome et -R'1~repré~sente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de :30:~: c~arbone, obtient un produit de formule VII:

\S ~ 2 \ 1 (VII) " ~ 1 . ~ -3-f71~

dans laquelle R et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VII que l'on hydrolyse, pour obtenir un produit de formule VIII:
N

R ~ ~ CH2-CH-COOR (VIII) S. COOR
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VIII, que l'on soumet à une décarboxylation par action d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule I cor-10 - respondant.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé qui vient d'être décrit, est réalisé de la manière suivante:
-La réaction du produit de formule II avec le pro-duit de formule VI est réalisée en présence d'un solvant . . .
organique.

Le solvant organique utilisé peut être le dichloré-~ . .
thane, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique.
La réaction est réalisée, de préférence, à la tempé-rature de reflux du mélange réactionnel;
-L'hydrolyse du produit de formule VII est réalis~e par action d'une base forte qui peut être un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de ., .
potassium.
L'acide fort, à l'aide duquei est realisée la dé-carboxylation du produit de formule VIII peut être, par exemple, ,., l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphori-que.

~ 30 La réaction est réalisée, de préférqnce, en milieu -' aqueux et à chaud.

Les produits, tels que définis par la formule :. .

g~n~rale I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides min~raux ou organiques forts, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule g~nérale I, dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogène, presentent d'int~ressantes proprietes pharmacologiques; ils manifestent notamment une activite antilipolytique marquée; ils diminuent le taux des acides gras libres plasmatiques dans le sang.
Les produits de formule I, sont particulièrement actifs.
10 - Ces propriétés justifient l'application en théra-peutique, comme médicaments, de l'un quelconque des produits, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs ~, sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques forts, , pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I, dans laquelle Rl repr8sente un .~j i atome d'hydrogène.
Parmi ces produits pouvant être appliqués comme mé-dicaments, on peut citer plus particuIièrement: -Les produits pour lesquels dans la formule I, Z
~ represente une chaine:
i -CH2-CH2-~ et ~otamment l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique.
.~ . -Les produits ainsi dafinis constituent des médica-ments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipemie aiguë ou chronique, des insuffi-~sances coronariennes, des insuffisances cardiaques ~'origine atheromateuse, des etats angineux chroniques.
La posologie usuelle, variable selon le produit , ~ .
utilise, le sujet traite et l'affection en cause, peut etre, par ~ exemple, de 0,1 à 2,5 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
I Les produits, tels que définis par la formule I ci-.'', ~ ' .
~ ~ -5-,., dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides miné-raux ou organiques forts pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium phar-maceutiquement acceptables des produits de formule 1, dans la-~uelle Rl représente un atome d'hydrogène, peuvent être employés pour preparer des compositions pharmaceutiques qui contienne~t, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits et sels. -` Ces compositions so.nt realisées, de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formespharmaceutiques couramment utilisées.en medecine humaine comme, par exemple, les comprimes, simples ou dragéifies, les gélules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; ~.
elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores ~ à des e~xcipients habituellement employes dans ces compositions ; pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, - l'amidon, la stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou .-végétale, les dérivés paraffiniques, les qlycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conserva-:
. teurs.
Le procede de l'invention permet d'obtenir, à titre ~ ~
de produits industriels nouveaux et notamment à titre de pro- ~ :
duits intermediaires nécessaires pour la pr~paration de produits . de formule I ci-dessus:
-Le 3-propyl 5-thiazole carboxaldehyde, ainsi que :~ ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques forts;
. . . .
- -Les produits de formule VI:

hal CH-CH -CH-COOR' (VI) ` H - fi COOR'l O

.. - . : ~ ~ . .

s dans laquelle hal represente un atome de chlore ou un atome de brome et R'l représente un radical alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone;
-Les produits de formule IX:

R ~ ~ CH2-CH-COORl tIX) S COORl dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à

5 atomes de carbone et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques forts et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule IX ci-dessus, dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène.
Les produits de formule II peuvent etre préparés selon le procédé décrit par GILBERT et RUMANOWSKI, C. A. 65, 20 020 e.
-Le 3-bromo 4-oxo-butyrate d'éthyle, utilisé notam-ment au depart de la preparation du produit de l'exemple 7, est decrit, ainsi qu'un procede pour sa préparation dans Helv. Chim.

Acta. 33, 503, 5 (1950).
-Les produits de formule VI, dans laquelle hal represente un atome de brome, peuvent être prepares par action du brome sur les produits de formule:

,. I

2 2 1 1 COOR'1 dans laquelle R'l represente un radical alcoyle contenant de ; 1 à 5 atomes de carbone, au sein d'un solvant organique.

Un mode de realisation d'une telle preparation est donne plus loin dans les exemples.

Les produits de formule VI, dans laquelle hal . ~

' , .

représente un atome de chlore, peuvent être préparés par action du chlore gazeux sur les produits de formule:

~ OOR 1 dans laquelle R'l a la significatlon indiquée plus haut, en opérant, de préférence, au sein d'un solvant organique.
Le ~,~-dicarbéthoxy butyraldéhyde, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 3, est décrit dans J. Am. Soc. 70, 3 470.
Les esters de formule:
H

0 = 1-CH2-CH2-CH-COORI1 COOR'1 , lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés a partir s d'un dérivé de l'acide malonique et d'acroléine selon un procédé
~ analogue a celui décrit dans l'article cité pour la préparation ;~t du ~ dicarbéthoxybutyraldéhyde.
I Exemple 1: Acide 2-méthyl 5-thiazole propano$que .1 - ' ' . , Stade A : /(2-methyl 5-thiazolyl~ methyl~ ~ro~anedioate de~

diéthyle ~s On mélange 108 g d'a-bromo ~,~-dicarbéthoxy butyral-déhyde, 300 cm3 de dichloréthane anhydre et 27 g de thioacétamide, porte au reflux pendant 6 heures en laissant distiller lentement environ 200 cm3 de dichloréthane et en rajoutant au mélange, la meme quantité de dichloréthane, ramene a température ambiante, ajoute 500 cm3 d'eau glacée et une solution d'hydroxyde d'ammo-nium concentrée jusqu'a pH 10 - 12, décante, extrait au chlorure de méthylene, seche les extraits organiques sur sulfate de ~, magnésium, ~iltre, concentre et obtient 110 g de /(2-methyl . ~
5-thiazolyl) methyl/ propanedioate de diethyle.
. . .

Z7~5 Un ~chantillon de ce produit est rectifi~. ;
Ebo 02 mm/Hg= 102 C-Stade B : Acide 2-méthyl 5-thlazole ero~ano~ue :

On mélange 110 g de /(2-méthyl 5-thiazolyl) m~thyl/
propanedioate de diéthyle et 250 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N, maintient sous agitation à température ambiante pendant 16 heures, filtre, lave le filtrat à l'acétate d'éthyie, réextrait la phase organique a l'eau et réunit ies phases aqueuses :
qui renferment l'acide /(2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl/ propane- .

dioique. On traite la phase aqueuse obtenue par 100 cm3 d'acide chlorhydrique.concentre jusqu'à pH 1, porte au reflux pendant 5 heures, ramene à température ambiante, glace, ajoute une so-: ~ lution d'hydroxyde d'ammonium concentrée jusqu'a pH 10 - 12, ::
fait barboter de l'anhydride sulfùreux jusqu'a pH 4 - 5, sature de chlorure de sodium et extrait a l'acétate d'éthyle, seche : 1'extrait sur sulfate de magnésium, filtre, concentre a sec et obtient 43 g de produit cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 29 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole .
propanoique. F 130 C.
Analyse: (C7HgNO2S) Calcule~: C~% 49,0 ~ H % 5,30 N % 8,18 S % 18,73 ::
.Trouvé~ 49,1 5,3 7,9 18,3 ~.
L'~-bromo ~ ~-dicarbé~thoxy butyraldéhyde utilisé au :départ~de la pr~paration de l'acide 2-m~thyl 5-thiazole propa-noique,~peut~être~préparé de la maniere suivante:
:-f ~ ~ : On:mélange 150 g de ~,~-dicarbéthoxy butyrald~hyde, ;900~cm3 d'éther éthylique anhydre et 8,5 cm3 de dioxane, agite, puis~ajoute, goutte à goutte, a 20C, 2 cm3 de brome, refroidit : ;: a t 5C, puis ajoute, goutte fi goutte, 33,5 cm3 de brome, ajoute 30~
une~solution saturée de carbonat0 de sodium.dans l'eau, laisse .décanter, recueille la phase ethér~e qui est lavée fi l'eau, seche, filtre, concentre à sec et obtient 207 g d'une huile , '''' ~ _~_ , ~ .

.. , . .. . . .: -: , . :. . , : ..
,.. ~ ,., . , . ~ . , . . .: . .. :. . .

--` 108;~ 5 brune qui est rectifi~e sous vide. On obtient 171 g d'~ -bromo dicarbéthoxy butyraldéhyde. Ebo 02 mm/Hg -108C.

L'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoYque peut également être préparé a partir de l'acide 3-(2-méthyl 5-thiazolyl) 2-prop~noYque (obtenu a l'exemple 1).
On a opéré comme suit:
On mélange 10 g d~acîde 3-(2-méthyl S-thiazolyl) ;~ -2-propénoYque, 260 cm3 d'éthanol, 15 cm3 de triethylamine, S g de palladium sur charbon actif à 10%, maintient SOU8 hydrOgane pendant une heure, filtre et lave le palladium a l'éthanol, ~ concentre le filtrat et obtient 13,3 g d'une huile incolore que l'on dissout dans 100 cm3 d'eau, fait barboter dans la ~ solution de l'anhydride sulfureux jusqu'a pH acide, puis chasse j l'excès d'anhydride sulfureux par barbotage d'azote, essore les -~3~ ~ cristaux obtenus, lave a l'eau et seche. On obtient 7,1 g de , ~ produit cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 6,5 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique.
F -120C.

Analyse: (C H NO S) ; 7 9 2 Calcu}é: C % 49,10 H % 5,30 N % 8,18 S % 18,73 .~
Trouvé: 49,1 5,2 8,0 18,6 Formes~pharmaceutiques Compri_és:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Acide 2-méthyl 5-thiazole propanoYque... 300 mg;
Excipient q.s. pour un comprimé.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, Etude~pharmacoIogique:
1) Déterm_n_t_on de_la toxicité aigu~:
`.'4,~ La toxicité aigu~ a 8té détermin8e sur un lot de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en sus-pension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale.

~?i -:.. . .: :-. -'.. ' . , . ' ~' ' '' ~ 8;~71~

Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a determin~ la dose l~tale 50 (DL 50) et obtenu les resultats suivants:

~Prodult de 1 ' exemple ¦ DL 50 mg/Kg 1, ~ 600 ~ , ~. -- .- ~.
~ 2) Determination de 1'action antili~o~ ti~ue:
_ _ _ _ _ , :
Dosage des acides gras libres plasmatiques:
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 180 à 200 g, mis ~ jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure apres l'adminis-tration, les animaux sont sacrifies par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres.
L'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de Dole V.P. (J. Clin. Invest. 38, 1544-1554, J ~1959)), modifiee par Trout D.L., Estes H.H. Jr., et Friedberg S.J. (J. Lipid, Res. 1960, 1, 199-202).
L'extrait plasmatique debarrassé des phospholipides est dose colorimetriquement par la méthode d'Antonis A. (J. Lipid.
Res. 1965, 6, 307-312).
;~ On a déterminé les doses de produits qui, dans les conditions de l'expérience, diminuent de 50% le taux des acides `
gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins (DA 50j.
On a ob~enu les résultats suivants:

~Produit de l exemple ~ 0 mg/Kg 1,5 - .:
,. . .
r- 11 ~

~ 715 Conclusion:
Le produit de l'exemple l, montre une nette activité
antilypolytique.

.

~ -` .

, ~
`~s .
' ~ :

. . , . ~ . .

~ -- . , ~ .

~ :

.. ,~ .

,.".. ,, ~ ,, .. . .. ., . , , .~ . - - - , . . . .

:~ .. . . . . . . .
: - . .. . :

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule générale I:

(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone, Z représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée linéaire de formule:

et R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques forts et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:

(II) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone avec un produit de formule VI:

(VI) dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, et R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, obtient un produit de formule VII:

(VII) dans laquelle R et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VII que l'on hydrolyse, pour obtenir un produit de formule VIII:
(VIII) dans-laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VIII, que l'on soumet à une décarboxylation par action d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule I
correspondant en ce que l'on fait réagir le cas échéant sur le produit de formule I obtenu un acide minéral ou organique fort ou une base alcaline, alcalino-terre use ou d'aluminium.

2. Procédé de préparation des sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides miné-raux ou organiques forts des produits, tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur lesdits produits de formule I, un acide minéral ou organique fort.

3. Procédé de préparation des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium des produits, tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydro-gène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur lesdits produits de formule I, les bases correspondantes.

4. Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thioacétamide avec le .alpha.-bromo ?, ?-dicarbé-thoxy butyraldéhyde, obtient le [ (2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl]
propanedioate de diéthyle que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide [ (2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl] propanedioïque, et soumet ce dernier produit à une décarboxylation par action d'un acide fort.

5. Les dérivés thiazoliques de formule générale I:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée linéaire de formule:

et R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques forts et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables alcalins, alcalino terreux et d'aluminium chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

6. Les sels des dérivés thiazoliques tels que définis par la formule I de la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou 3 ou leurs équivalents chimiques manifestes.

7. L'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoïque, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.