CA1082715A

CA1082715A - Process for the preparation of novel thiazole derivatives

Info

Publication number: CA1082715A
Application number: CA245,873A
Authority: CA
Inventors: Vesperto Torelli; Andre Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-02-14
Filing date: 1976-02-12
Publication date: 1980-07-29
Also published as: CH609974A5; AR219277A1; PT64801A; PT64801B; DK142284C; SE7601589L; IL48968A; BE838488A; AU1110576A; LU74338A1; DE2605838A1; DK142284B; JPS51105056A; HU171950B; NL7601561A; AU498142B2; DK58476A; DD124981A5; SE417510B; IL48968A0

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés thiazoliques de formule générale I:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone, Z représente une chaîne hydrocarbonée ali-phatique saturée linéaire de formule:

et R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoylthioamide de formule Il:

(II) avec un produit de formule VI:

(VI) Les dérivés obtenus sont notamment doués d'une activité anti-lipolytique. PRECISION OF DISCLOSURE:

The subject of the invention is a process for preparing new thiazolic derivatives of general formula I:
(I) in which R represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, Z represents a hydrocarbon chain ali-linear saturated phatic of formula:

and R1 represents a hydrogen atom and their salts non-toxic and pharmaceutically acceptable addition acids. This process is characterized in that one reacts an alkylthioamide of formula II:

(II) with a product of formula VI:

(VI) The derivatives obtained are in particular endowed with an anti-lipolytic.

Description

La presente in~ention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dériv~s thiazoliques de formule g~

nerale I:
N

R ~ ~ Z-COOR~

dans laquelle R représenté un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ~ représente une chaîne hydrocarbon~e aliphatique saturée linéaire de formule: ~ ;

-CH2-CH2- ' et Rl represente un atome d'hydrogene.

; Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle.
La présente invention a egalement pour objet un procédé de préparation des sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou or-., . ~ .
ganiques forts des produits de formule I et des sels alcaiins,alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule I, dans laque1le Rl représente un atome dihydrogene. ~ -Les sels d'addition avec les acides minéraux ou or-ganlques forts peuvent être, par exemple, les sels formés avec ,.. :,: :: . ~
le~s acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, ; sulfurique, phosphor1que, àlcoylmonosulfoniques, tel que l'acide mé~thanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que l'acide~methane disulfonique, l'acide a,,~-éthanedisulfonique, les~acldes arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzenesulfo-nique,~et les acides~aryldisulfoniques.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium ou de calcium.
L'invention a notamment pour objet un procedé de ;préparation des produitsr tels que définis par la formule I
ci-dessus, dans laquelle Z représente une chalne hydrocarbonée lV~7:1.5 aliphatique saturée, linéaire, de formule:

R et Rl ayant la signification donnée plus haut.
Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoylthioamide de formule II:
~S ::, R-C tII) . NH 2 . dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à
5 atomes de carbone, avec un produit de formule VI:
hal CH-CH2-CH-COOR'l (VI) / COOR' H-C
:
dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, :, et R'l représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de: carbone, obtient un produit de formule VII: ~ :

;~ 20 5 H2-CH

pro.duit de formule VII l'on hydrolyse et l'on soumet ensuite a . .
. une décarboxylation par action d'un acide fort pour obtenir un produit correspondant.de formule I, dans laquelle Rl repré-. sente un atome d'hydrogène.
~ L'invention a plus particulièrement pour objet un .~ procédé de préparation des produits, tels que définis par la formule I si-dessus, dans laquelle Z représente une chalne de formuIe:
C 2 C 2 : .
ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux ou or-~ ganiques forts desdits produits de formule I et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium desdits produits de formule I, ~0~;~715 dans laquelle Rl représente un atome d'hydroqene;
L'invention a, en particulier, pour objet un pro-cédé de préparation de l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique. `:~
Selon l'invention, les sels alcalins, alcalino-~terreux et d'`aluminium des produits, tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle Rl représente un atome .i ~ ~, ..
d'hydrogène, peuvent également 8tre préparés par saponification :~ des produits de formule I, dans laquelle Rl représente un radical :~

alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone.
Plus précisément selon l'invention, les produits, ~: :

tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle Z -~

~ représente~
..
~.~ -CH2-CH2-:.Ji et Rl représente un atome d'hydrogène, sont préparés par un ~ :

: procedé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de ;

~ . formule II:

r ,1 ~ R-C (II) ~ .

~r~ as laquelle R repr-sente un radiaal alcoyle contenant de 1 s 5~atomes:de~:carbone avec un produit de formule VI:.
: . : hal ~C~2 C~ CooR 1 ~VI) dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome et -R'1~repré~sente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de :30:~: c~arbone, obtient un produit de formule VII:

\S ~ 2 \ 1 (VII) " ~ 1 . ~ -3-f71~

dans laquelle R et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VII que l'on hydrolyse, pour obtenir un produit de formule VIII:
N

R ~ ~ CH2-CH-COOR (VIII) S. COOR
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule VIII, que l'on soumet à une décarboxylation par action d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule I cor-10 - respondant.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé qui vient d'être décrit, est réalisé de la manière suivante:
-La réaction du produit de formule II avec le pro-duit de formule VI est réalisée en présence d'un solvant . . .
organique.

Le solvant organique utilisé peut être le dichloré-~ . .
thane, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique.
La réaction est réalisée, de préférence, à la tempé-rature de reflux du mélange réactionnel;
-L'hydrolyse du produit de formule VII est réalis~e par action d'une base forte qui peut être un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de ., .
potassium.
L'acide fort, à l'aide duquei est realisée la dé-carboxylation du produit de formule VIII peut être, par exemple, ,., l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphori-que.

~ 30 La réaction est réalisée, de préférqnce, en milieu -' aqueux et à chaud.

Les produits, tels que définis par la formule :. .

g~n~rale I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides min~raux ou organiques forts, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule g~nérale I, dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogène, presentent d'int~ressantes proprietes pharmacologiques; ils manifestent notamment une activite antilipolytique marquée; ils diminuent le taux des acides gras libres plasmatiques dans le sang.
Les produits de formule I, sont particulièrement actifs.
10 - Ces propriétés justifient l'application en théra-peutique, comme médicaments, de l'un quelconque des produits, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs ~, sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques forts, , pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I, dans laquelle Rl repr8sente un .~j i atome d'hydrogène.
Parmi ces produits pouvant être appliqués comme mé-dicaments, on peut citer plus particuIièrement: -Les produits pour lesquels dans la formule I, Z
~ represente une chaine:
i -CH2-CH2-~ et ~otamment l'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique.
.~ . -Les produits ainsi dafinis constituent des médica-ments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipemie aiguë ou chronique, des insuffi-~sances coronariennes, des insuffisances cardiaques ~'origine atheromateuse, des etats angineux chroniques.
La posologie usuelle, variable selon le produit , ~ .
utilise, le sujet traite et l'affection en cause, peut etre, par ~ exemple, de 0,1 à 2,5 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
I Les produits, tels que définis par la formule I ci-.'', ~ ' .
~ ~ -5-,., dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides miné-raux ou organiques forts pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium phar-maceutiquement acceptables des produits de formule 1, dans la-~uelle Rl représente un atome d'hydrogène, peuvent être employés pour preparer des compositions pharmaceutiques qui contienne~t, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits et sels. -` Ces compositions so.nt realisées, de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formespharmaceutiques couramment utilisées.en medecine humaine comme, par exemple, les comprimes, simples ou dragéifies, les gélules, les granules, les suppositoires, les preparations injectables; ~.
elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores ~ à des e~xcipients habituellement employes dans ces compositions ; pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, - l'amidon, la stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou .-végétale, les dérivés paraffiniques, les qlycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conserva-:
. teurs.
Le procede de l'invention permet d'obtenir, à titre ~ ~
de produits industriels nouveaux et notamment à titre de pro- ~ :
duits intermediaires nécessaires pour la pr~paration de produits . de formule I ci-dessus:
-Le 3-propyl 5-thiazole carboxaldehyde, ainsi que :~ ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques forts;
. . . .
- -Les produits de formule VI:

hal CH-CH -CH-COOR' (VI) ` H - fi COOR'l O

.. - . : ~ ~ . .

s dans laquelle hal represente un atome de chlore ou un atome de brome et R'l représente un radical alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone;
-Les produits de formule IX:

R ~ ~ CH2-CH-COORl tIX) S COORl dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à

5 atomes de carbone et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques forts et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium des produits de formule IX ci-dessus, dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène.
Les produits de formule II peuvent etre préparés selon le procédé décrit par GILBERT et RUMANOWSKI, C. A. 65, 20 020 e.
-Le 3-bromo 4-oxo-butyrate d'éthyle, utilisé notam-ment au depart de la preparation du produit de l'exemple 7, est decrit, ainsi qu'un procede pour sa préparation dans Helv. Chim.

Acta. 33, 503, 5 (1950).
-Les produits de formule VI, dans laquelle hal represente un atome de brome, peuvent être prepares par action du brome sur les produits de formule:

,. I The present in ~ ention relates to a method of preparation of the new thiazolic derivatives of formula g ~

nerale I:
NOT

R ~ ~ Z-COOR ~

in which R represents an alkyl radical containing from 1 with 5 carbon atoms, ~ represents a hydrocarbon chain ~ e saturated linear aliphatic of formula: ~;

-CH2-CH2- ' and R1 represents a hydrogen atom.

; The term alkyl containing 1 to 5 carbon atoms may denote, for example, a methyl, ethyl, propyl radical, n-butyl, isobutyl, ter-butyl, pentyl.
The present invention also relates to a process for the preparation of non-toxic addition salts and pharmaceutically acceptable with mineral or gold acids .,. ~.
strong ganics of the products of formula I and of the alkaline, alkaline-earth and aluminum salts of the products of formula I, in laque1le Rl represents a dihydrogen atom. ~ -Addition salts with mineral acids or or-strong ganlques can be, for example, the salts formed with , ..:,: ::. ~
~ s hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric acids, ; sulfuric, phosphorous, alkylmonosulfonic, such as acid me ~ thanesulfonic, alcoyldisulfonic acids, such as ~ methane disulfonic acid, a ,, ~ -ethanedisulfonic acid, ~ arylmonosulfonic acldes, such as benzenesulfo- acid nique, ~ and ~ aryldisulfonic acids.
The alkali or alkaline earth salts can be, for example, sodium, potassium or calcium salts.
The invention particularly relates to a method of ; preparation of products as defined by formula I
above, in which Z represents a hydrocarbon chalne lV ~ 7: 1.5 saturated, linear aliphatic, of formula:

R and R1 having the meaning given above.
Said method is characterized in that one makes react an alkylthioamide of formula II:
~ S ::, RC tII) . NH 2 . in which R represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, with a product of formula VI:
hal CH-CH2-CH-COOR'l (VI) / COOR ' HC
:
in which hal represents a chlorine or bromine atom, :, and R'l represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, obtains a product of formula VII: ~:

; ~ 20 5 H2-CH

product of formula VII is hydrolyzed and then subjected to a. .
. decarboxylation by the action of a strong acid to obtain a corresponding product of formula I, in which R1 represents . smells like a hydrogen atom.
~ The invention more particularly relates to a . ~ process for preparing products, as defined by formula I above, in which Z represents a chalne of form:
C 2 C 2:.
as well as addition salts with mineral acids or or-~ strong ganiques of said products of formula I and alkaline salts, alkaline earth and aluminum of said products of formula I, ~ 0 ~; ~ 715 in which R1 represents a hydroqene atom;
The subject of the invention is, in particular, a pro-yielded from the preparation of 2-methyl 5-thiazole propanoic acid. `: ~
According to the invention, the alkaline, alkaline, ~ earthy and aluminum products, as defined by the formula I above, in which Rl represents an atom .i ~ ~, ..
hydrogen, can also be prepared by saponification : ~ products of formula I, in which Rl represents a radical: ~

alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms.
More precisely according to the invention, the products, ~::

as defined by formula I above, in which Z - ~

~ represents ~
..
~. ~ -CH2-CH2-: .Ji and Rl represents a hydrogen atom, are prepared by a ~:

: process, characterized in that a product of;

~. formula II:

r , 1 ~ RC (II) ~.

~ r ~ as which R represents an alkyl radiaal containing 1 s 5 ~ atoms: of ~: carbon with a product of formula VI :.
:. : hal ~ C ~ 2 C ~ CooR 1 ~ VI) in which hal represents a chlorine or bromine atom and -R'1 ~ represents ~ an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of : 30: ~: c ~ arbone, obtains a product of formula VII:

\ S ~ 2 \ 1 (VII) "~ 1 . ~ -3-f71 ~

in which R and R'1 have the meaning indicated above, product of formula VII which is hydrolyzed, to obtain a product of formula VIII:
NOT

R ~ ~ CH2-CH-COOR (VIII) S. COOR
in which R has the meaning indicated above, product of formula VIII, which is subjected to decarboxylation by action of a strong acid, to obtain the product of formula I cor-10 - respondent.
In preferential conditions of implementation work of the invention, the process which has just been described, is performed as follows:
-The reaction of the product of formula II with the pro-duit of formula VI is carried out in the presence of a solvent . . .
organic.

The organic solvent used can be dichloro-~. .
thane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ether ethyl.
The reaction is preferably carried out at room temperature.
refluxing of the reaction mixture;
-The hydrolysis of the product of formula VII is carried out ~ e by the action of a strong base which can be a metal hydroxide alkaline, such as sodium hydroxide or hydroxide .,.
potassium.
Strong acid, using which is carried out the carboxylation of the product of formula VIII can be, for example, ,., hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphori-than.

~ 30 The reaction is carried out, preferably, in the middle - 'aqueous and hot.

Products, as defined by the formula :. .

general I, as well as their addition salts with acids strong mineral or organic, as well as alkaline salts, alkaline earth and aluminum products of general formula I, in which R1 represents a hydrogen atom, present interesting pharmacological properties; they manifest in particular, marked antilipolytic activity; they decrease the level of plasma free fatty acids in the blood.
The products of formula I are particularly assets.
10 - These properties justify the application in therapy can, as drugs, any of the products, as defined by formula I above, as well as their ~, addition salts with strong mineral or organic acids, , pharmaceutically acceptable, as well as alkaline salts, pharmaceutically acceptable alkaline earth and aluminum products of formula I, in which R1 represents a . ~ ji hydrogen atom.
Among these products which can be applied as a more particularly, we can cite: -Products for which in formula I, Z
~ represents a chain:
i -CH2-CH2-~ and ~ in particular 2-methyl 5-thiazole propanoic acid.
. ~. -The products thus defined constitute medicines very useful in human therapy, especially in the treatment of acute or chronic hyperlipemia, insufficiency ~ coronary heart disease, heart failure ~ 'origin atheromatous, chronic angina states.
The usual dosage, variable depending on the product , ~.
used, the subject treated and the affection in question, perhaps, by ~ example, 0.1 to 2.5 g per day in adults, orally.
I The products, as defined by formula I below . '', ~ '.
~ ~ -5-,., above, as well as their addition salts with mineral acids pharmaceutically acceptable strong or organic as well that alkaline, alkaline earth and aluminum phar-maceutically acceptable products of formula 1, in the-~ which Rl represents a hydrogen atom, can be used to prepare pharmaceutical compositions which contain ~ t, as active ingredient, at least one of said products and salts. -`These compositions are not made, so that be administered by the digestive or parenteral route. They can be solid or liquid and come in the commonly used pharmaceutical forms in human medicine such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; ~.
they are prepared according to the usual methods.
The active ingredient (s) can be incorporated ~ to e ~ xcipients usually used in these compositions ; pharmaceuticals, such as talc, gum arabic, lactose, - starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal origin or .-vegetable, paraffinic derivatives, qlycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives :
. teurs.
The method of the invention provides, as ~ ~
new industrial products and in particular by way of:
intermediate products necessary for the preparation of products . of formula I above:
-3-propyl 5-thiazole carboxaldehyde, as well as : ~ its addition salts with strong mineral and organic acids;
. . . .
- -Products of formula VI:

hal CH-CH -CH-COOR '(VI) `H - fi COOR'l O

.. -. : ~ ~. .

s in which hal represents a chlorine atom or an atom of bromine and R'l represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms;
-The products of formula IX:

R ~ ~ CH2-CH-COORl tIX) S COORl in which R represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and Rl represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, thus as their addition salts with mineral or organic acids strong and alkaline, alkaline earth and aluminum salts of products of formula IX above, in which R1 represents a hydrogen atom.
Formula II products can be prepared according to the method described by GILBERT and RUMANOWSKI, CA 65, 20,020 e.
-Ethyl 3-bromo 4-oxo-butyrate, used in particular-ment at the start of the preparation of the product of example 7, is describes, as well as a process for its preparation in Helv. Chim.

Acta. 33, 503, 5 (1950).
-Products of formula VI, in which hal represents a bromine atom, can be prepared by action bromine on formula products:

,. I

2 2 1 1 COOR'1 dans laquelle R'l represente un radical alcoyle contenant de ; 1 à 5 atomes de carbone, au sein d'un solvant organique.

Un mode de realisation d'une telle preparation est donne plus loin dans les exemples.

Les produits de formule VI, dans laquelle hal . ~

' , .

représente un atome de chlore, peuvent être préparés par action du chlore gazeux sur les produits de formule:

~ OOR 1 dans laquelle R'l a la significatlon indiquée plus haut, en opérant, de préférence, au sein d'un solvant organique.
Le ~,~-dicarbéthoxy butyraldéhyde, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 3, est décrit dans J. Am. Soc. 70, 3 470.
Les esters de formule:
H

0 = 1-CH2-CH2-CH-COORI1 COOR'1 , lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés a partir s d'un dérivé de l'acide malonique et d'acroléine selon un procédé
~ analogue a celui décrit dans l'article cité pour la préparation ;~t du ~ dicarbéthoxybutyraldéhyde.
I Exemple 1: Acide 2-méthyl 5-thiazole propano$que .1 - ' ' . , Stade A : /(2-methyl 5-thiazolyl~ methyl~ ~ro~anedioate de~

diéthyle ~s On mélange 108 g d'a-bromo ~,~-dicarbéthoxy butyral-déhyde, 300 cm3 de dichloréthane anhydre et 27 g de thioacétamide, porte au reflux pendant 6 heures en laissant distiller lentement environ 200 cm3 de dichloréthane et en rajoutant au mélange, la meme quantité de dichloréthane, ramene a température ambiante, ajoute 500 cm3 d'eau glacée et une solution d'hydroxyde d'ammo-nium concentrée jusqu'a pH 10 - 12, décante, extrait au chlorure de méthylene, seche les extraits organiques sur sulfate de ~, magnésium, ~iltre, concentre et obtient 110 g de /(2-methyl . ~
5-thiazolyl) methyl/ propanedioate de diethyle.
. . .

Z7~5 Un ~chantillon de ce produit est rectifi~. ;
Ebo 02 mm/Hg= 102 C-Stade B : Acide 2-méthyl 5-thlazole ero~ano~ue :

On mélange 110 g de /(2-méthyl 5-thiazolyl) m~thyl/
propanedioate de diéthyle et 250 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N, maintient sous agitation à température ambiante pendant 16 heures, filtre, lave le filtrat à l'acétate d'éthyie, réextrait la phase organique a l'eau et réunit ies phases aqueuses :
qui renferment l'acide /(2-méthyl 5-thiazolyl) méthyl/ propane- .

dioique. On traite la phase aqueuse obtenue par 100 cm3 d'acide chlorhydrique.concentre jusqu'à pH 1, porte au reflux pendant 5 heures, ramene à température ambiante, glace, ajoute une so-: ~ lution d'hydroxyde d'ammonium concentrée jusqu'a pH 10 - 12, ::
fait barboter de l'anhydride sulfùreux jusqu'a pH 4 - 5, sature de chlorure de sodium et extrait a l'acétate d'éthyle, seche : 1'extrait sur sulfate de magnésium, filtre, concentre a sec et obtient 43 g de produit cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 29 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole .
propanoique. F 130 C.
Analyse: (C7HgNO2S) Calcule~: C~% 49,0 ~ H % 5,30 N % 8,18 S % 18,73 ::
.Trouvé~ 49,1 5,3 7,9 18,3 ~.
L'~-bromo ~ ~-dicarbé~thoxy butyraldéhyde utilisé au :départ~de la pr~paration de l'acide 2-m~thyl 5-thiazole propa-noique,~peut~être~préparé de la maniere suivante:
:-f ~ ~ : On:mélange 150 g de ~,~-dicarbéthoxy butyrald~hyde, ;900~cm3 d'éther éthylique anhydre et 8,5 cm3 de dioxane, agite, puis~ajoute, goutte à goutte, a 20C, 2 cm3 de brome, refroidit : ;: a t 5C, puis ajoute, goutte fi goutte, 33,5 cm3 de brome, ajoute 30~
une~solution saturée de carbonat0 de sodium.dans l'eau, laisse .décanter, recueille la phase ethér~e qui est lavée fi l'eau, seche, filtre, concentre à sec et obtient 207 g d'une huile , '''' ~ _~_ , ~ .

.. , . .. . . .: -: , . :. . , : ..
,.. ~ ,., . , . ~ . , . . .: . .. :. . .

--` 108;~ 5 brune qui est rectifi~e sous vide. On obtient 171 g d'~ -bromo dicarbéthoxy butyraldéhyde. Ebo 02 mm/Hg -108C.

L'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoYque peut également être préparé a partir de l'acide 3-(2-méthyl 5-thiazolyl) 2-prop~noYque (obtenu a l'exemple 1).
On a opéré comme suit:
On mélange 10 g d~acîde 3-(2-méthyl S-thiazolyl) ;~ -2-propénoYque, 260 cm3 d'éthanol, 15 cm3 de triethylamine, S g de palladium sur charbon actif à 10%, maintient SOU8 hydrOgane pendant une heure, filtre et lave le palladium a l'éthanol, ~ concentre le filtrat et obtient 13,3 g d'une huile incolore que l'on dissout dans 100 cm3 d'eau, fait barboter dans la ~ solution de l'anhydride sulfureux jusqu'a pH acide, puis chasse j l'excès d'anhydride sulfureux par barbotage d'azote, essore les -~3~ ~ cristaux obtenus, lave a l'eau et seche. On obtient 7,1 g de , ~ produit cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 6,5 g d'acide 2-méthyl 5-thiazole propanoique.
F -120C.

Analyse: (C H NO S) ; 7 9 2 Calcu}é: C % 49,10 H % 5,30 N % 8,18 S % 18,73 .~
Trouvé: 49,1 5,2 8,0 18,6 Formes~pharmaceutiques Compri_és:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Acide 2-méthyl 5-thiazole propanoYque... 300 mg;
Excipient q.s. pour un comprimé.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, Etude~pharmacoIogique:
1) Déterm_n_t_on de_la toxicité aigu~:
`.'4,~ La toxicité aigu~ a 8té détermin8e sur un lot de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en sus-pension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale.

~?i -:.. . .: :-. -'.. ' . , . ' ~' ' '' ~ 8;~71~

Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a determin~ la dose l~tale 50 (DL 50) et obtenu les resultats suivants:

~Prodult de 1 ' exemple ¦ DL 50 mg/Kg 1, ~ 600 ~ , ~. -- .- ~.
~ 2) Determination de 1'action antili~o~ ti~ue:
_ _ _ _ _ , :
Dosage des acides gras libres plasmatiques:
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 180 à 200 g, mis ~ jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure apres l'adminis-tration, les animaux sont sacrifies par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres.
L'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de Dole V.P. (J. Clin. Invest. 38, 1544-1554, J ~1959)), modifiee par Trout D.L., Estes H.H. Jr., et Friedberg S.J. (J. Lipid, Res. 1960, 1, 199-202).
L'extrait plasmatique debarrassé des phospholipides est dose colorimetriquement par la méthode d'Antonis A. (J. Lipid.
Res. 1965, 6, 307-312).
;~ On a déterminé les doses de produits qui, dans les conditions de l'expérience, diminuent de 50% le taux des acides `
gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins (DA 50j.
On a ob~enu les résultats suivants:

~Produit de l exemple ~ 0 mg/Kg 1,5 - .:
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r- 11 ~

~ 715 Conclusion:
Le produit de l'exemple l, montre une nette activité
antilypolytique.

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: - . .. . : 2 2 1 1 COOR'1 in which R'l represents an alkyl radical containing ; 1 to 5 carbon atoms, in an organic solvent.

One embodiment of such a preparation is gives further in the examples.

The products of formula VI, in which hal . ~

',.

represents a chlorine atom, can be prepared by action chlorine gas on products with the formula:

~ OOR 1 in which R'l has the significance indicated above, in preferably operating in an organic solvent.
The ~, ~ -dicarbethoxy butyraldehyde, used initially of the preparation of the product of Example 3, is described in J. Am. Soc. 70, 3470.
Esters of formula:
H

0 = 1-CH2-CH2-CH-COORI1 COOR'1, when not known, can be prepared from s of a derivative of malonic acid and acrolein according to a process ~ analogous to that described in the article cited for the preparation ; ~ t ~ dicarbethoxybutyraldehyde.
I Example 1: 2-methyl 5-thiazole propano $ acid .1 - ''. , Stage A: / (2-methyl 5-thiazolyl ~ methyl ~ ~ ro ~ anedioate de ~

diethyl ~ s 108 g of a-bromo ~, ~ -dicarbethoxy butyral are mixed dehyde, 300 cm3 of anhydrous dichlorethane and 27 g of thioacetamide, refluxed for 6 hours, allowing to distill slowly approximately 200 cm3 of dichloroethane and by adding to the mixture, the same amount of dichloroethane, brought to room temperature, add 500 cm3 of ice water and an ammonium hydroxide solution nium concentrated to pH 10 - 12, decanted, chloride extract methylene, dry the organic extracts on sulphate ~, magnesium, ~ ilter, concentrate and obtain 110 g of / (2-methyl . ~
5-thiazolyl) methyl / diethyl propanedioate.
. . .

Z7 ~ 5 A sample of this product is rectified. ;
Ebo 02 mm / Hg = 102 C-Stage B: 2-methyl 5-thlazole acid ero ~ ano ~ eu:

110 g of / (2-methyl 5-thiazolyl) m ~ thyl / are mixed diethyl propanedioate and 250 cm3 of a hydroxide solution 4N sodium, stirred at room temperature for 16 hours, filter, wash the filtrate with ethyl acetate, re-extracts the organic phase with water and combines the aqueous phases:
which contain / (2-methyl 5-thiazolyl) methyl / propane-.

dioecious. The aqueous phase obtained is treated with 100 cm3 of acid hydrochloric. concentrated to pH 1, brought to reflux for 5 hours, bring to room temperature, ice, add a few : ~ lution of concentrated ammonium hydroxide up to pH 10 - 12, ::
bubbled sulfur dioxide up to pH 4 - 5, saturated sodium chloride and extracted with ethyl acetate, dry : Extract on magnesium sulfate, filter, dry concentrate and obtains 43 g of crystallized product which is recrystallized from ethyl acetate and obtains 29 g of 2-methyl 5-thiazole acid.
propanoic. F 130 C.
Analysis: (C7HgNO2S) Calculate ~: C ~% 49.0 ~ H% 5.30 N% 8.18 S% 18.73 ::
.Found ~ 49.1 5.3 7.9 18.3 ~.
The ~ -bromo ~ ~ -dicarbe ~ thoxy butyraldehyde used in : start ~ of the preparation of the acid 2-m ~ thyl 5-thiazole propa-noique, ~ can ~ be ~ prepared in the following way:
: -f ~ ~: On: mixture 150 g of ~, ~ -dicarbéthoxy butyrald ~ hyde, ; 900 ~ cm3 of anhydrous ethyl ether and 8.5 cm3 of dioxane, stirred, then ~ add, drop by drop, to 20C, 2 cm3 of bromine, cools :;: at 5C, then add, drop by drop, 33.5 cm3 of bromine, add 30 ~
a ~ saturated solution of sodium carbonate in water, leaves decant, collects the ether phase which is washed with water, dry, filter, dry concentrate and obtain 207 g of an oil , '''' ~ _ ~ _ , ~.

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--` 108; ~ 5 brown which is vacuum rectified. 171 g of ~ -bromo are obtained dicarbethoxy butyraldehyde. Ebo 02 mm / Hg -108C.

2-methyl 5-thiazole propanoic acid can also be prepared from 3- (2-methyl 5-thiazolyl) acid 2-prop ~ noYque (obtained in Example 1).
We operated as follows:
10 gd ~ 3- (2-methyl S-thiazolyl) acid are mixed; ~ -2-propenoic, 260 cm3 of ethanol, 15 cm3 of triethylamine, S g of palladium on activated carbon at 10%, maintains SOU8 hydrOgane for one hour, filter and wash the palladium with ethanol, ~ concentrates the filtrate and obtains 13.3 g of a colorless oil which is dissolved in 100 cm3 of water, bubbled in the ~ solution of sulfur dioxide until acid pH, then flush j the excess sulfur dioxide by bubbling nitrogen through, wring out the - ~ 3 ~ ~ crystals obtained, washed with water and dried. 7.1 g of , ~ crystallized product which is recrystallized from acetate ethyl and obtains 6.5 g of 2-methyl 5-thiazole propanoic acid.
F -120C.

Analysis: (CH NO S) ; 7 9 2 Calculation: C% 49.10 H% 5.30 N% 8.18 S% 18.73 . ~
Found: 49.1 5.2 8.0 18.6 Pharmaceutical forms Including:
Tablets with the formula have been prepared next:
2-methyl 5-thiazole propanoic acid ... 300 mg;
Excipient qs for one tablet.
(Details of excipient: lactose, wheat starch, processed starch, ~ PharmacoIogical study:
1) Determination of acute toxicity:
`.'4, ~ Acute toxicity ~ was determined on a batch of 10 mice weighing 18 to 22 g. The product was administered in addition to pension in carboxymethylcellulose intraperitoneally.

~? i -: ... .:: -. - '..'. ,. '~'''' ~ 8; ~ 71 ~

The animals were kept under observation for one week.
We determined the lethal dose 50 (LD 50) and obtained the following results:

~ Prodult of the example ¦ LD 50 mg / Kg 1, ~ 600 ~, ~. - .- ~.
~ 2) Determination of the anti-action ~ o ~ ti ~ ue:
_ _ _ _ _,:
Determination of free plasma fatty acids:
Male rats, of Sprague Dawley SPF strain, weighing 180 to 200 g, put on an empty stomach for twenty-four hours, receive the product orally. One hour after administration tration, the animals are sacrificed by carotid section and on the blood samples obtained, the assays are carried out free fatty acids.
The extraction of free fatty acids is carried out according to the technique of Dole VP (J. Clin. Invest. 38, 1544-1554, J ~ 1959)), modified by Trout DL, Estes HH Jr., and Friedberg SJ (J. Lipid, Res. 1960, 1, 199-202).
Plasma extract rid of phospholipids is dose colorimetrically by the method of Antonis A. (J. Lipid.
Res. 1965, 6, 307-312).
; ~ We determined the doses of products which, in the conditions of the experiment, decrease by 50% the level of acids `
free fat in treated animals compared to animals witnesses (DA 50d.
The following results were obtained:

~ Product of the example ~ 0 mg / Kg 1.5 -.:
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r- 11 ~

~ 715 Conclusion:
The product of example l shows clear activity antilypolytic.

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Claims

The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed are defined as follows:

1. Process for the preparation of the products of formula general I:

(I) in which R represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, Z represents a hydrocarbon chain saturated linear aliphatic of formula:

and R1 represents a hydrogen atom and their salts non-toxic and pharmaceutically acceptable addition strong mineral or organic acids and their non-toxic salts and pharmaceutically acceptable alkali, alkaline earth and aluminum characterized in that a product of formula II:

(II) in which R represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms with a product of formula VI:

(VI) in which hal represents a chlorine or bromine atom, and R'1 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon, obtains a product of formula VII:

(VII) in which R and R'1 have the meaning indicated above, product of formula VII which is hydrolyzed, to obtain a product of formula VIII:
(VIII) in which R has the meaning indicated above, product of formula VIII, which is subjected to decarboxylation by action of a strong acid, to obtain the product of formula I
corresponding in that we react if necessary on the product of formula I obtained a strong mineral or organic acid or an alkaline, alkaline earth or aluminum base.

2. Process for the preparation of non-addition salts toxic and pharmaceutically acceptable with mineral acids strong organic or organic products, as defined by formula I of claim 1, characterized in that reacts on said products of formula I, a mineral acid or strong organic.

3. Process for the preparation of non-toxic salts and pharmaceutically acceptable alkali, alkaline earth and aluminum products, as defined by formula I of claim 1, wherein R1 represents a hydro-gene, characterized in that one reacts on said products of formula I, the corresponding bases.

4. Method according to claim 1 for preparing 2-methyl 5-thiazole propanoic acid, characterized in that Thioacetamide is reacted with .alpha.-bromo?,? -dicarbé
thoxy butyraldehyde, obtains [(2-methyl 5-thiazolyl) methyl]
diethyl propanedioate which is hydrolyzed to obtain the acid [(2-methyl 5-thiazolyl) methyl] propanedioic, and submit this last product to decarboxylation by the action of a strong acid.

5. The thiazolic derivatives of general formula I:
(I) in which R represents an alkyl radical containing 1 with 5 carbon atoms, Z represents a hydrocarbon chain saturated linear aliphatic of formula:

and R1 represents a hydrogen atom and their salts non-toxic and pharmaceutically acceptable addition strong mineral or organic acids and their non-toxic salts and pharmaceutically acceptable alkaline, alkaline earth and of aluminum each time they are obtained by a process according to claim 1 or its obvious chemical equivalents.

6. The salts of the thiazolic derivatives as defined by the formula I of claim 1, whenever they are obtained by a process according to claim 2 or 3 or their manifest chemical equivalents.

7. 2-methyl 5-thiazole propanoic acid, each once it is obtained by a process according to claim 4 or its obvious chemical equivalents.