FR2556721A1 - New derivatives of l-mercaptopropanamide of l-amino acids, process for their preparation, their application as medicaments and the compositions containing them - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés dew.-mercapto propanamide d'wamino-acides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. The present invention relates to novel amino-mercapto propanamide derivatives of amino acids, process for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them.
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogene ou un radical
in which R1 represents a hydrogen atom or a radical
R'1 étant un radicl alcoyle renfermant de l a 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, à l'exception du radical isobutyle, un radical aryle ou arylalcoyle, éventuellement susbtitués par un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogene, un radical trifluorométhyle, n représente un nombre entier pouvant varier de 1 a 4,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, m représente un nombre entier pouvant varier de O a 4, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 étant toutefois pas un atome d'hydrogene, lorsque R1 représente un radical
ainsi que leurs sels avec les bases.
Lorsque R1 représente un radical
R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms, m represents an integer ranging from 0 to 4, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms; carbon, R4 being however not a hydrogen atom, when R1 represents a radical
as well as their salts with the bases.
When R1 represents a radical
R'1 est de préférence un radical methyle ou éthyle.R'1 is preferably a methyl or ethyl radical.
Lorsque R'1 est un radical aryle, il s'agit de preference d'un radical phenyle. When R'1 is an aryl radical, it is preferably a phenyl radical.
Lorsque R'1 est un radical aryle substitué, il s'agit de préférence d'un radical aryle substitue par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou ethoxy, le radical nitro ou un atome de chlore. When R'1 is a substituted aryl radical, it is preferably an aryl radical substituted by a radical chosen from the group formed by the hydroxyl radicals, the methyl or ethyl radicals, the methoxy or ethoxy radicals, the nitro radical, or a chlorine atom.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle. When R 2 represents an alkyl radical, it is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl.
Lorsque R2 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. When R2 is an aryl radical, it is preferably a phenyl radical.
Lorsque R2 est un radical arylalcoyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle. When R 2 is an arylalkyl radical, it is preferably a benzyl radical.
Lorsque R2 est un radical aryle ou alrylalcoyle substftués,fl s'agit de préférence d'un radical aryle ou arylalcoyle substitués par un radical méthyle ou éthyle, un radical méthoxy ou éthoxy, un radical hydroxyle, un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle. When R 2 is a substituted aryl or alkylaryl group, it is preferably an aryl or arylalkyl radical substituted by a methyl or ethyl radical, a methoxy or ethoxy radical, a hydroxyl radical, a chlorine atom or a trifluoromethyl radical.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, Il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopropyle ou isobutyle. When R 3 represents an alkyl radical, it is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl or isobutyl.
Préférentiellement, n et m représentent des nombres entiers pouvant varier respectivement de 1 à 4 et de O à 4, la somme de ces 2 nombres entiers pouvant varier de 1 à 5. Preferably, n and m represent integers which may vary respectively from 1 to 4 and from 0 to 4, the sum of these 2 integers may vary from 1 to 5.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle, Il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle. When R 4 is alkyl, it is preferably a methyl or ethyl radical.
Les sels d'addition avec les bases peuvent etre, par exemple, ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine. Base addition salts may be, for example, those formed with alkali metals such as sodium and potassium and amines, for example, trimethylamine or dimethylamine.
L'invention a notamnent pour objet les composés de formule (I), pour lesquels est un atome d'hydrogene,afnsf que leurs sels avec les bases et ceux pour lesquels R1 est un radical acétyle, ainsi que leurs sels avec les bases. The invention particularly relates to the compounds of formula (I), for which is a hydrogen atom, as well as their salts with bases and those for which R 1 is an acetyl radical, as well as their salts with bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), pour lesquels R2 est un radical benzyle ainsi que leurs sels avec les bases et tout particulièrement, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et pour lesquels n et m représentent des nombres entiers pouvant varier respectivement de 1 à 4 et de O à 4, la somme de ces deux nombres entiers pouvant varier de 1 à 4, ainsi que leurs sels avec les bases.The subject of the invention is more particularly the compounds of formula (I), for which R 2 is a benzyl radical, and also their salts with bases and, more particularly, for which R 3 represents a hydrogen atom and for which n and m represent integers which may vary respectively from 1 to 4 and from 0 to 4, the sum of these two integers may vary from 1 to 4, and their salts with the bases.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer les produits mentionnés dans les exemples et tout particulièrement - l'acide 3-//3-mercapto l-oxo 2-(phényl méthyl) propyli amfno/ propanoTque, ainsi que ses sels avec les bases ; - l'acide 4-1/3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyli amino/ butanoTque, ainsi que ses sels avec les bases. Among the compounds of the invention, mention may be made of the products mentioned in the examples and more particularly - 3 - [3-mercapto-2-oxo-2- (phenylmethyl) propyl] aminopropanoic acid, as well as its salts with the basics ; 4-1 / 3-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propylamino / butanoic acid, as well as its salts with bases.
L'invention a également pour objet un procédé de préparatfon des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II):
dans laquelle R'1 et R2 ont les significations déjà indiquées, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un produit de formule (III)::
dans laquelle n, m et R3 ont les significations indiquées précédemment et dans laquelle R4 est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle
et R4 est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et dans laquelle n, m, R2 et R3 ont les significations précédentes, produits de formule (I) que l'on saponifie, si désiré, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et dans laquelle n, m, R2 et R3 ont les significations précédentes, produit de formule (I)9 quel'on soumet, si désiré, à l'action d'une base pour en former le sel.The invention also relates to a process for the preparation of the products of formula (I), characterized in that an acid of formula (II) is subjected to:
in which R'1 and R2 have the meanings already indicated, or a functional derivative of this acid, to the action of a product of formula (III) ::
in which n, m and R3 have the meanings indicated above and in which R4 is an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, to obtain a product of formula (I) in which
and R4 is an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and wherein n, m, R2 and R3 have the above meanings, products of formula (I) which are saponified, if desired, to obtain a product of formula (I) wherein R1 represents a hydrogen atom and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and in which n, m, R2 and R3 have the above meanings, product of formula (I) 9 which, if desired, is subjected to the action of a base to form the salt.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé, objet de l'invention - Le dérivé fonctionnel des acides de formule (II) est de préférence un chlorure d'acide. Under the preferred conditions for carrying out the process, object of the invention - The functional derivative of the acids of formula (II) is preferably an acid chloride.
- La réaction de condensation entre les produits de formule (Il) et les produits de formule (III) s'effectue en presence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, la diméthylamino pyridine et notamment, en présence de N-méthyl morpholine.- The condensation reaction between the products of formula (II) and the products of formula (III) is carried out in the presence of a tertiary base such as triethylamine, dimethylamino pyridine and especially in the presence of N-methyl morpholine.
Cette réaction a lieu au sein d'un solvant chloré tel que le 1,1dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le chlorure de méthylene mais d'autres solvants comme l'éther éthylique, le tétrahydofuranne, le diméthyl formamide peuvent être utilisés. This reaction takes place in a chlorinated solvent such as 1,1-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and methylene chloride but other solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide can be used. .
- La saponification des produits de formule (I) dans laquelle
et R4 est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone s'effectue par des moyens usuels, notamment en utilisant un hydroxyde de métal alcalin. Cette saponification est plus ou moins poussée, selon que l'on veut obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1=H et R4 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un produit de formule (I) dans laquelle R1 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène.Saponification of the products of formula (I) in which
and R 4 is an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms is carried out by usual means, especially using an alkali metal hydroxide. This saponification is more or less advanced, depending on whether it is desired to obtain a product of formula (I) in which R 1 = H and R 4 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a product of formula (I) in which R1 and R4 both represent a hydrogen atom.
A titre d'exemple, on utilise dans le premier cas de la soude 0,1N à une température se situant entre -5 C ou +10in et dans le second, de la soude N à une température se situant entre +15-C et +25in. For example, in the first case 0.1N sodium hydroxide is used at a temperature between -5 ° C and + 10in and in the second, N sodium hydroxide at a temperature between + 15-C and + 25in.
Par ailleurs, les sels d'addition des produits de formule (I) avec les bases sont obtenus par des moyens usuels. Moreover, the addition salts of the products of formula (I) with the bases are obtained by usual means.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels avec les bases sont doués d'intéressantes propriétés pharmacologiques. The compounds of formula (I) as defined above and their salts with bases have valuable pharmacological properties.
Ils sont doués, en particulier, de très Intéressantes propriétés inhibitrices de l.'enképhalinase et sont doués d'une très bonne activité analgésique.They are particularly endowed with very interesting inhibitory properties of enkephalinase and are endowed with a very good analgesic activity.
L'enképhalinase est une dfpeptfdylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhaline entre le 3sème et le 4ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide Tyr-Gly-Gly (Swerts, J.P., Perdrfsot, R., Patey, G., De la Baume, S., and Schwartz, J.C., Europ. J. Enkephalinase is a dephthalylcarboxypeptidase that specifically hydrolyzes methionine and leucine enkephalin between the 3rd and 4th amino acids, thereby releasing a Tyr-Gly-Gly tripeptide (Swerts, JP, Perdrfsot, R., Patey, G., De Baume, S. and Schwartz, JC, European J.
Pharmacol., 1979, 57 279).Pharmacol., 1979, 57,279).
L'enképhallnase participe ainsi directement à la dégradation physiologiques des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opiacés. Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactfons de défense de l'organisme contre la douleur. Enkephalinase thus participates directly in the physiological degradation of enkephalins, endogenous natural ligands of opiate receptors. The compounds of the invention, which delay the degradation of enkephalins, thus stimulate the body's defense responses against pain.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). These properties justify their therapeutic application and the subject of the invention is also, as medicaments, the products as defined by the formula (I) above, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable bases of said products. of formula (I).
La présente Invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médlcaments, l'acide 3-//3-mercapto l-oxo 2-! phényl méthyl) propyl/ amino/ propanoTque ainsi que ses sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables et l'acide 4-//3-mercapto l-oxo 2-(phényl méthyl) propyli aminci butanolque ainsi que ses sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables. The present invention is particularly concerned, as medlaments, 3 - / 3-mercapto-1-oxo 2-! phenyl methyl) propyl / amino / propanoic acid and its addition salts with the pharmaceutically acceptable bases and 4 - [3-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl] aminci-butanoic acid and its addition salts with pharmaceutically acceptable bases.
Les médi caments, objet de l'fnvention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculafres, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. The drugs, which are the subject of the invention, may be used in the treatment of muscle, joint or nerve pains, dental pains, zonas and migraines, as well as in the treatment of rheumatic diseases and also as a complementary treatment in infectious and febrile states.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis cl-dessus. The invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle the drugs defined above.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These pharmaceutical compositions can be administered orally, rectally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These compositions can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. The dosage varies in particular according to the route of administration, the condition treated and the subject in question.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif, par jour, par voie orale. For example, in adults, it can vary between 20 mg and 2 g of active ingredient, per day, orally.
Certains des composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'Invention sont décrits et préparés dans le brevet ONDETTI et al. US 4053651. Some of the compounds of formula (II) used as starting materials of the process of the invention are described and prepared in the ONDETTI et al. US 4053651.
Les produits de formule (II) non décrits dans ce brevet peuvent être préparés comme indiqués dans ce brevet. The products of formula (II) not described in this patent can be prepared as indicated in this patent.
Les esters de formule (III) peuvent éventuellement être utilisés sous forme de chlorhydrate. Ceux-cf sont préparés à partir des acides des produits de formule (III) dénommés ci-après produits de formule (IIIA), selon le schéma de réactions suivant :
<tb> H2N <SEP> - <SEP> (CH2)n <SEP> - <SEP> CH <SEP> -- <SEP> (CH2)m <SEP> - <SEP> COOH <SEP> + <SEP> R40H
<tb> <SEP> R3 <SEP> (-IIIA)
<tb> J
<tb> H2N <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> (cH2)m <SEP> - <SEP> COOR4 <SEP> , <SEP> HCl <SEP> (III)
<tb> de <SEP> thionyle <SEP> I
<tb> <SEP> R3
<tb> (Helvetica Chemica Acta Vol. XXXVI, Fasc. V, 1953, N" 136-137, pages 11091115).<tb> H2N <SEP> - <SEP> (CH2) n <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> - <SEP> COOH <SEP> + <SEP> R40H
<tb><SEP> R3 <SEP> (-IIIA)
<tb> J
<tb> H2N <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> (cH2) m <SEP> - <SEP> COOR4 <SEP>, <SEP> HCl <SEP> (III)
<tb> of <SEP> thionyl <SEP> I
<tb><SEP> R3
<tb> (Helvetica Chemica Acta Vol XXXVI, Fasc V, 1953, No. 136-137, pages 11091115).
Lorsque R3=H dans les acides de formule (IIIA), on peut représenter ces produits par la formule suivante :
H2N - (CK2)Y C00 H y étant un nombre entier égal à met+1, m et n conservant leurs significations précédentes.When R 3 = H in the acids of formula (IIIA), these products can be represented by the following formula:
H2N - (CK2) Y C00 H y being an integer equal to met + 1, m and n retaining their previous meanings.
Les acides de formule (IIIA), pour lesquels y=2,3 ou 4, sont commercialIsés. The acids of formula (IIIA), for which y = 2,3 or 4, are commercially available.
Ceux qui ne sont pas connus pour lesquels y représente un nombre entier pouvant varier de 5 à 9 peuvent être préparés comme suit :
On fait réagir un anion de formule o-
CH2 COOR
R étant un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, sur un dérivé phtalimidique iodé en présence de dilsopropylamîdure de lithlum à -78iC au sein de tétrahydrofurane, puis hydrolyse par chauffage en milieu acide au reflux le produit ainsi obtenu ::
1 > diisopropylamidure de lithium
An anion of formula o-
CH2 COOR
R being an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, on a phthalimide derivative iodized in the presence of lithyl dilsopropyl amide at -78 ° C. in tetrahydrofuran, and then hydrolyzed by heating in acidic medium at reflux the product thus obtained ::
1> lithium diisopropylamide
on <SEP> 780 <SEP> C <SEP> tétrahydrofurane
<tb> CH2 <SEP> COOR <SEP> ---- > <SEP> Pht <SEP> N <SEP> ( <SEP> CH2 <SEP> ) <SEP> yCOOR
<tb> <SEP> 2) <SEP> PhtN <SEP> (CH2) <SEP> I
<tb> <SEP> HC1
<tb> <SEP> 2) <SEP> H2N <SEP> (CH2)y <SEP> y <SEP> C00H <SEP> < <SEP> 6N <SEP> reflux
<tb>
Le dérivé phtalimidique iodé PHtN(CH2)yI est préparé en faisant réagir le composé Br(CH2)yCl sur le phtalimidate de potassium puis l'iodure de sodium en présence d'acétone.<SEP> 780 <SEP> C <SEP> tetrahydrofuran
<tb> CH2 <SEP> COOR <SEP>----><SEP> Pht <SEP> N <SEP>(<SEP> CH2 <SEP>) <SEP> yCOOR
<tb><SEP> 2) <SEP> PhtN <SEP> (CH2) <SEP> I
<tb><SEP> HC1
<tb><SEP> 2) <SEP> H2N <SEP> (CH2) y <SEP><SEP> C00H <SEP><<SEP> 6N <SEP> Reflux
<Tb>
The iodinated phthalimidine derivative PHtN (CH2) yl is prepared by reacting the compound Br (CH2) yCl with potassium phthalimidate and then sodium iodide in the presence of acetone.
Les acides de formule (IIIA), .pour lesquels R3 représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone et pour lesquels n et m représentent des nombres entiers pouvant varier respectivement de 1 à 4 et de O à 4 sont préparés d'une manière similaire à celle indiquée précédemment. The acids of formula (IIIA), for which R 3 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms and for which n and m represent integers ranging respectively from 1 to 4 and from 0 to 4, are prepared from a similar way to that indicated previously.
Ainsi les produits de formule (IIIA) pour lesquels mFo sont préparés à partir du produit de formule R3 H2C COOR, dans laquelle R et R3 ont les significations précédentes sur un dérivé phtallmidique iodé :
1) diisopropylamidure de lithium
1) lithium diisopropylamide
<tb> <SEP> -780C <SEP> tétrahydrofurane <SEP> R3s
<tb> R3 <SEP> H2C <SEP> COOR <SEP> 2) <SEP> PhtN <SEP> (CH2) <SEP> I <SEP> eH-COOR
<tb> <SEP> 2) <SEP> Pht;N <SEP> (CHZ)I <SEP> ehtN(H2
<tb> <SEP> n
<tb> <SEP> H2N(CH2)n <SEP> CH <SEP> C00H
<tb> <SEP> In <SEP> I <SEP> 6N
<tb> <SEP> R3 <SEP> 6N
<tb>
De même, pour obtenir les acides de formule (IIIA) pour lesquels R3 représente un radical acolyle de 1 à 5 atomes de carbone et pour lesquels mu1,2,3 ou 4, on fait agir l'anion de formule ::
COOR dans lequel R a la signification donnée précédemment sur un dérivé obtalimidiaue iodé
<tb> R3 <SEP> H2C <SEP> COOR <SEP> 2) <SEP> PhtN <SEP> (CH2) <SEP> I <SEP> eH-COOR
<tb><SEP> 2) <SEP>Pht; N <SEP> (CHZ) I <SEP> ehtN (H2
<tb><SEP> n
<tb><SEP> H2N (CH2) <SEP> CH <SEP> C00H
<tb><SEP> In <SEP> I <SEP> 6N
<tb><SEP> R3 <SEP> 6N
<Tb>
Similarly, to obtain the acids of formula (IIIA) for which R3 represents an acolyl radical of 1 to 5 carbon atoms and for which mu1,2,3 or 4, the anion of formula
COOR in which R has the meaning given above on an iodinated obtalimidium derivative
Ainsi a partir des acides de formule (IIIA) indiqués ci-dessous
Acide 4-amino 2-méthyl butanorque
Acide 5-amino 3-méthyl pentanolque
Acide 5-amino 4-méthyl pentanolque
Acide 6-amino 5-méthyl hexanoique
On peut préparer les produits de formule (I) suivants
5-amino-3-methylpentanolacic acid
5-amino-4-methylpentanolacic acid
6-amino-5-methyl hexanoic acid
The products of formula (I) below can be prepared
Acide 4-//3-mercapto i-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ 2-méthyl butanoique.
Acide 5-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyli amino/ 3-méthyl pentanolque.
Acide 5-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ 4-méthyl pentanoTque.
Acide 6-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ 5-méthyl hexanolque. 6 - / 3-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / 5-methyl hexanoic acid.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
EXEMPLE 1 : 3-//3-acétylthio 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ propanoate d'éthyle.EXAMPLE 1 Ethyl 3 - β-acetylthio-1-oxo 2- (phenylmethyl) propyl / amino / propanoate
STADE A : Préparation du chlorure d' d -(acétylthiométhyl) benzene propanoyl e. STAGE A: Preparation of d - (acetylthiomethyl) benzene propanoyl chloride
On dissout 1,21 g d'acide α-benzyl acrylique (produit décrit et préparé selon C. Mannich et Coll. Chem. Ber. 57B, 1116-8, (1924)) dans 0,8 g d'acide thioacétique, garde une heure à température ambiante sous argon, chauffe une heure à 100'C, élimine l'excès d'acide thioacétique sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute sous agitation sous argon et à O-C, goutte à goutte, 1,8 g de chlorure de thionyle. On garde une nuit à température ambiante, élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ajoute 50 cm3 de benzène que l'on élimine ensuite sous pression réduite. Après distillation de l'huile résiduelle, on obtient 1,87g de produit attendu. 1.21 g of alpha-benzyl acrylic acid (product described and prepared according to C. Mannich et al., Chem., Ber., 57B, 1116-8, (1924)) are dissolved in 0.8 g of thioacetic acid, keep one hour at room temperature under argon, heat for one hour at 100 ° C., remove the excess of thioacetic acid under reduced pressure. To the residual oil, 1.8 g of thionyl chloride are added dropwise under stirring under argon and at 0 ° C. It is left overnight at ambient temperature, the excess thionyl chloride is removed under reduced pressure, 50 cm3 of benzene are added, which is then eliminated under reduced pressure. After distillation of the residual oil, 1.87 g of expected product is obtained.
Eb. = -150'C (10-2 Torr).Eb. = -150 ° C (10-2 Torr).
STADE B : 3-//3-acétylthio 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyli amino/ propanoate d'éthyle.STAGE B: 3 - // 3-acetylthio-1-oxo 2- (phenyl methyl) propylamino / ethyl propanoate.
On additionne simultanément sous atmosphere inerte, à -10'C, 8,99 g de chlorure d'-(acétylthio méthyl) benzène propanoyle, préparé comme indiqué au stade A précédent et 7,18 g de N-méthyl morpholine dilués dans 100 cm3 de chloroforme, à 5,38 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 3amino propanolque solubilisé dans 200 cm3 de chloroforme. On laisse une nuit à température ambiante, élimine le chloroforme à 30-C sous pression réduite, reprend le résidu par 200 cm3 d'ether, filtre le précipite, lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique O,1N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche et évapore à sec.On obtient 11 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme. Le produit attendu présente un Rf de 0,19. 8.99 g of (- acetylthio-methyl) benzenepropanoyl chloride, prepared as indicated in Step A above and 7.18 g of N-methyl morpholine diluted in 100 cm 3 are added simultaneously under an inert atmosphere at -10 ° C. chloroform, 5.38 g of 3-amino-propanoic acid ethyl ester hydrochloride solubilized in 200 cm3 of chloroform. It is left overnight at ambient temperature, the chloroform is removed at 30 ° C. under reduced pressure, the residue is taken up in 200 cm 3 of ether, the precipitate is filtered off, the filtrate is washed with 0.1 N hydrochloric acid and then with water. water to neutral pH, dry and evaporated to dryness. 11 g of crude product are obtained which is purified by chromatography on silica eluting with chloroform. The expected product has a Rf of 0.19.
EXEMPLE 2 : 3-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ propanoate de méthyle.EXAMPLE 2 Methyl 3 - β-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / propanoate
On ajoute sous atmosphère inerte, à -10 C et en 1 heure, 300 cm3 de soude 0,1N à 11 g de produit obtenu à l'exemple 1 dissous dans 200 cm3 de méthanol. On laisse revenir la température à OOC, ajoute à -5"C, 300 cm3 d'acide chlorhydrique O,1N, élimine les solvants à 25 C sous pression réduite, extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5 X, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite. 300 cm3 of 0.1N sodium hydroxide are added under an inert atmosphere at -10 ° C. and over 1 hour to 11 g of product obtained in Example 1 dissolved in 200 cm 3 of methanol. The temperature is allowed to return to 0 ° C., 300 cm 3 of 0.1 N hydrochloric acid are added at -5 ° C., the solvents are eliminated at 25 ° C. under reduced pressure, extracted with methylene chloride, washed with an aqueous solution of acidic carbonate. of 5% sodium, the organic phase is dried and concentrated to dryness under reduced pressure.
On recueille 3,2 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (9/1). On obtient 0,95 g de produit attendu fondant à 540C. 3.2 g of product are collected which is purified by chromatography on silica eluting with a chloroform-ethyl acetate mixture (9/1). 0.95 g of expected product melting at 540C is obtained.
Analyse
C%, H% N% S%
Calculé 59,8 6,8 5,0 11,4
Trouvé 59,9 7,0 4,9 11,2
EXEMPLE 3 : Acide 3-/!3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ propanolque. Analysis
C%, H% N% S%
Calculated 59.8 6.8 5.0 11.4
Found 59.9 7.0 4.9 11.2
EXAMPLE 3: 3 - [3-Mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl] -amino-propanolic acid.
On ajoute sous atmosphère inerte, à -100C et en 1 heure, 43,3 cm3 de soude N à 7,1 g de produit obtenu à l'exemple 1 solubilisé dans 150 cm3 de méthanol. On laisse 2 heures à -10eC, puis 2 h. à température ambiante, acidifie jusqu'à pH=1 à OC avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, élimine le méthanol sous pression réduite à 25 C, extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec la phase organique sous pression réduite. 43.3 cm3 of N sodium hydroxide are added under an inert atmosphere at -100 ° C. and over 1 hour to 7.1 g of the product obtained in Example 1, solubilized in 150 cm 3 of methanol. We leave 2 hours at -10 ° C, then 2 h. at ambient temperature, acidified to pH = 1 to 0 with 0.1N hydrochloric acid, the methanol is removed under reduced pressure at 25 ° C., extracted with methylene chloride and the organic phase is concentrated to dryness under reduced pressure.
On recueille 4,25 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle-acide acétique (90/8/2) et obtient 2,2 g de produit attendu fondant à 88 C. 4.25 g of product are collected which is purified by chromatography on silica eluting with a chloroform-ethyl acetate-acetic acid mixture (90/8/2) and obtains 2.2 g of expected product melting at 88 ° C. C.
Analyse
C% H$ N% S%
Calculé 58,4 6,4 5,2 12,0
Trouvé 58,4 6,5 5,2 11,8
EXEMPLE 4 : 4-//3-acétylthio 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ butanoate d'éthyle.Analysis
C% H $ N% S%
Calculated 58.4 6.4 5.2 12.0
Found 58.4 6.5 5.2 11.8
EXAMPLE 4 Ethyl 4 - β-acetylthio-1-oxo 2- (phenylmethyl) propyl / amino / butanoate
On ajoute simultanement, en 45 minutes sous atmosphère inerte et à 10 C, 3,83 g de produit préparé au stade A de l'exemple 1 et 3,02 g de Nméthyl morpholine dans 2,5 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-amino butanoïque dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène (préparé à partir d'acide 4-amino butanolque selon la méthode de Brenner et
Huber Helvetica Chemica Acta Vol XXXVI, fascicule V (1953) N' 136-137 pages 1109 à 1115).3.83 g of the product prepared in Stage A of Example 1 and 3.02 g of N-methyl morpholine in 2.5 g of ethyl ester hydrochloride are added simultaneously, in the course of 45 minutes under an inert atmosphere and at 10 [deg.] C. 4-amino butanoic acid dissolved in 300 cm3 of methylene chloride (prepared from 4-amino butanoic acid according to the method of Brenner and
Huber Helvetica Chemica Acta Vol XXXVI, Issue V (1953) No. 136-137 pages 1109-1115).
On laisse une nuit à température ambulante, élimine les solvants sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther, filtre le précipité, lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, puis à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. It is left overnight at ambient temperature, the solvents are eliminated under reduced pressure, the residue is taken up in ether, the precipitate is filtered off, the filtrate is washed with 0.1N hydrochloric acid, then with water, dried, concentrated to room temperature. dry under reduced pressure.
On purifie 4,7 g de résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme et obtient 2,16 g de produit attendu Rf 0,19 (CHCl39-AcOEt1). 4.7 g of the residue obtained are purified by chromatography on silica eluting with chloroform to obtain 2.16 g of the expected product Rf 0.19 (CHCl 39 -AcOEt1).
EXEMPLE 5 : 4-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ butanoate d'éthyle.EXAMPLE 5 4-Methyl 3-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino-butanoate
On ajoute, à -5-C en 30 minutes et sous atmosphère inerte, 70,5 cî3 de soude O,îN à 1,976 g de produit obtenu à l'exemple 4 dissous dans 200 cm3 d'éthanol, laisse revenir à température ambiante puis refroidit à OC, ajoute en 30 minutes 70,5 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On elimine l'éthanol à 25'C sous pression réduite, extrait avec du chlorure de méthylène, seche et concentre à sec sous pression réduite. 70.5 cm3 of sodium hydroxide are added at -5 ° C. for 30 minutes under an inert atmosphere to 1.96 g of product obtained in Example 4 dissolved in 200 cm 3 of ethanol, allowed to come to room temperature then to cooled to 0 ° C, added in 30 minutes 70.5 cc of 0.1 N hydrochloric acid. The ethanol is removed at 25 ° C under reduced pressure, extracted with methylene chloride, dried and concentrated to dryness under reduced pressure.
On obtient 1,85 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme et obtient 2,15 g de produit attendu fondant à 70in. 1.85 g of product are obtained which is purified by chromatography on silica eluting with chloroform and gives 2.15 g of expected product melting at 70in.
Analyse CX HX NX SX
Calculé 62,11 7,49 4,53 10,36
Trouvé 62,2 7,6 4,5 10,1
EXEMPLE 6 : 4//3-acétyl thio 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ a.ino/ butanoate de méthyle.CX HX NX SX Analysis
Calculated 62.11 7.49 4.53 10.36
Found 62.2 7.6 4.5 10.1
EXAMPLE 6 Methyl 4H-3-acetylthio-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / butanoate
On opère comme à l'exemple 4 à partir de 5,9 g de chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide 4-amino butanolque dissous dans 200 cm3 de chloroforme, de 8,7 cm3 de N-méthyl morpholine et de 9,9 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 en solution dans 100 cm3 de chloroforme. The procedure is as in Example 4 starting from 5.9 g of 4-amino butanolic acid methyl ester hydrochloride dissolved in 200 cm 3 of chloroform, 8.7 cm 3 of N-methyl morpholine and 9 9 g of product obtained in Stage A of Example 1 dissolved in 100 cm3 of chloroform.
On obtient 5,9 g de poduit attendu fondant à 80'C. 5.9 g of expected poduct melting at 80 ° C. are obtained.
EXEMPLE 7 : Acide 4//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ butanoTque.EXAMPLE 7 4β-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / butanoic acid
On ajoute, sous atmosphère inerte à +5'C, 50 cm3 de soude N à 5,6 g de produit obtenu à l'exemple 6 en solution dans 100 cm3 de méthanol, agite 4 heures la solution à +5'C et 24 heures à température ambiante. On acidifie jusqu'à pH 4-5 par de l'acide chlorhydrique N, élimine le méthanol sous pression réduite, extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait les phases éthérées par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On dégaze cette solution par une nuit de barbotage d'argon, la filtre, acidifie le filtrat, extrait au dichlorométhane, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite.On redissout le produit brut dans du chlorure de méthylène, filtre, concentre à sec sous pression réduite, triture le résidu obtenu dans du pentane, seche sous pression réduite et obtient 2,9 g de produit attendu fondant à 95 C
Analyse
C% H% N% S%
Calculé 59,76 6,80 4,98 11,39
Trouvé 59,8 6,8 4,9 11,4
EXEMPLE 8 : 5-//3-acétyl thio) 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ pentanoate de méthyle.50 cm3 of N sodium hydroxide are added under an inert atmosphere at + 5 ° C. to 5.6 g of product obtained in Example 6 in solution in 100 cm 3 of methanol, the solution is stirred for 4 hours at + 5 ° C. and 24 ° C. for 24 hours. hours at room temperature. It is acidified to pH 4-5 with N hydrochloric acid, the methanol is removed under reduced pressure, extracted with ethyl ether and washed with water until neutral. The ethereal phases are extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. This solution is degassed by a night of bubbling with argon, the filter, the filtrate is acidified, extracted with dichloromethane, washed, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is redissolved in methylene chloride, filtered, concentrated at room temperature. Dry under reduced pressure, triturate the residue obtained in pentane, dry under reduced pressure and obtain 2.9 g of the expected product melting at 95 ° C.
Analysis
C% H% N% S%
Calculated 59.76 6.80 4.98 11.39
Found 59.8 6.8 4.9 11.4
EXAMPLE 8 Methyl 5 - [3-acetylthio) 1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / pentanoate
On ajoute simultanément, en 40 minutes, sous atmosphère inerte et à 100C, 8,99 g de produit préparé au stade A de l'exemple 1 et 7,08 g de Nméthyl morpholine dilués dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, à 5,8Ï g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 5-amino butanolque dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène (préparé à partir de l'acide 5-amino pentanoTque selon la méthode de Brenner et Huber Helvetica Chemica Acta Vol
XXXVI, fascicule V, 1953, N 136-137 pages 1109-1115). On laisse une nuit à température ambiante, élimine les solvants sous pression réduite, reprend le résidu avec 300 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique O,1N puis à l'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduite.8.99 g of the product prepared in Stage A of Example 1 and 7.08 g of N-methyl-morpholine diluted in 100 cm 3 of methylene chloride are added simultaneously, in 40 minutes, under an inert atmosphere and at 100 ° C. 8 g of 5-amino-butanoic acid methyl ester hydrochloride dissolved in 300 cm 3 of methylene chloride (prepared from 5-amino pentanoic acid according to the method of Brenner and Huber Helvetica Chemica Acta Vol.
XXXVI, issue V, 1953, N 136-137 pages 1109-1115). It is left overnight at ambient temperature, the solvents are eliminated under reduced pressure, the residue is taken up with 300 cm3 of ether, the precipitate is filtered off, the filtrate is washed with 0.1N hydrochloric acid and then with water, dried and removed. solvents under reduced pressure.
On purifie 11,6 g de résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (70/30) et obtient 8,1 g de produit attendu Rf 0,11 éluant CHCl3. 11.6 g of residue obtained are purified by chromatography on silica eluting with a hexane-ethyl acetate mixture (70/30) to obtain 8.1 g of the expected product Rf 0.11, eluting with CHCl3.
EXEMPLE 9 : Acide 5-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ pentanoTque.EXAMPLE 9 5-Methyl-3-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / pentanoic acid
On ajoute, à -100C en 30 minutes sous atmosphère inerte, 34,8 cm3 de soude N, dans 6,1 g de produit obtenu à l'exemple 8 dissous dans 200 cm3 de méthanol. On laisse 2 heures à -10eC, puis à 20 C, acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=1. On élimine les solvants sous pression reduite, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec. On purifie 1,68 g de résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle- & ide acétique (90/10/1) et obtient 1,45 g de produit attendu fondant à 80C. 34.8 cm3 of N sodium hydroxide are added at -100 ° C. in the course of 30 minutes under an inert atmosphere to 6.1 g of the product obtained in Example 8 dissolved in 200 cm 3 of methanol. The mixture is left for 2 hours at -10 ° C. and then at 20 ° C. and is acidified with hydrochloric acid to pH = 1. The solvents are removed under reduced pressure, extracted with methylene chloride, dried, concentrated to dryness. 1.68 g of the residue obtained are purified by chromatography on silica eluting with a chloroform-ethyl acetate-acetic acid mixture (90/10/1) and obtain 1.45 g of expected product melting at 80C.
Analyse CS H% N% S%
Cal culé 60,99 7,17 4,74 10,85
Trouve 61,1 7,4 4,6 10,6
EXEMPLE 10 : 5-//3-mercapto 1-oxo 2-(phényl méthyl) propyl/ amino/ pentanoate de méthyle.CS analysis H% N% S%
Cal culated 60.99 7.17 4.74 10.85
Find 61.1 7.4 4.6 10.6
EXAMPLE 10 Methyl 5-β-mercapto-1-oxo-2- (phenylmethyl) propyl / amino / pentanoate
On ajoute à -5-C/-10-C, sous atmosphère inerte, 58 cm3 de soude 0,1N à 2 g de produit obtenu à l'exemple 8 dissous dans 150 cm3 de méthanol. On laisse 2h. à -50C > acidifie avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, élimine le méthanol sous pression réduite à 30C, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec. 58 cm3 of 0.1N sodium hydroxide are added at -5 ° C. to 10 ° C. under an inert atmosphere to 2 g of product obtained in Example 8 dissolved in 150 cm 3 of methanol. We leave 2h. at -50C> acidified with 0.1N hydrochloric acid, removed methanol under reduced pressure at 30C, extracted with methylene chloride, dried, concentrated to dryness.
On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par un melange chloroforme-acétate d'éthyle (95/5) et obtient 1,69 g de produit attendu (f#50 C). The product obtained is purified by chromatography on silica eluting with a chloroform-ethyl acetate mixture (95/5) and gives 1.69 g of the expected product (f # 50 ° C.).
Analyse
C% H% N% S%
Calculé 62,11 7,5 4,5 10,36
Trouvé 62,2 7,6 4,5 10,5
EXEMPLE 11 : Compositions pharmaceutiques. Analysis
C% H% N% S%
Calculated 62.11 7.5 4.5 10.36
Found 62.2 7.6 4.5 10.5
EXAMPLE 11 Pharmaceutical Compositions
On a préparé des comprimés répondant à la formule - compose de l'exemple 3...................................... 3 200 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à.................. à 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc). Tablets having the formula - compound of Example 3 were prepared .................................. .... 3200 mg - excipient q. s. for a tablet finished at .................. at 350 mg (Detail of the excipient: lactose, starch, magnesium stearate, talc).
EXEMPLE 12
On a préparé des comprimés répondant à la formule - composé de l'exemple 7...................................... 7 200 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à.................. à 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc).EXAMPLE 12
Tablets having the formula - compound of Example 7 were prepared .................................. .... 7 200 mg - excipient qs for a tablet finished at .................. at 350 mg (Detail of the excipient: lactose, starch, magnesium stearate , talc).
ETUDE BIOLOGIQUE 1) Etude de la toxicité aigue.BIOLOGICAL STUDY 1) Study of acute toxicity.
On a évalué les doses non létales DLo de différents composés après admtnistration par voie orale chez la souris. Non-lethal LD50 doses of different compounds were evaluated after oral administration in mice.
On appelle DLO, la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. It is called DLO, the maximum dose causing no mortality in 8 days.
Les résultats obtenus sont les suivants
<tb> Produits <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DLo <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> 2 <SEP> > 400
<tb> <SEP> 3 <SEP> B400 <SEP>
<tb> <SEP> 5 <SEP> 400 <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 400 <SEP>
<tb> <SEP> 9 <SEP> #400 <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> A400 <SEP>
<tb> 2) Dosage de l'enkêphalinase et determination de l'effet des produits.<tb> Products <SEP> of <SEP> example <SEP> DLo <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb><SEP> 2 <SEP>> 400
<tb><SEP> 3 <SEP> B400 <SEP>
<tb><SEP> 5 <SEP> 400 <SEP>
<tb><SEP> 7 <SEP> g <SEP> 400 <SEP>
<tb><SEP> 9 <SEP># 400 <SEP>
<tb><SEP> 10 <SEP> A400 <SEP>
<tb> 2) Determination of enkephalinase and determination of the effect of the products.
L'activité de l'enképhalinase est déterminée dans une fraction membranaire de striatum de rat. The activity of enkephalinase is determined in a membrane fraction of rat striatum.
Les striatum sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon TRIS 0.05M pH 7,4 (20 fois le volume). Après une première centrifugation à 1000 g, la fraction particulaire est obtenue à la suite de deux centrifugations de 10 minutes à 20 000 g. Le culot est ensuite resuspendu en tampon TRIS et conservé à 40C. Le dosage des protéines est effectué selon la méthode au bleu de Comassie. The striatum are collected on ice and homogenized in TRIS buffer 0.05M pH 7.4 (20 times the volume). After a first centrifugation at 1000 g, the particulate fraction is obtained following two centrifugations of 10 minutes at 20,000 g. The pellet is then resuspended in TRIS buffer and stored at 40C. The protein assay is performed according to the Comassie blue method.
Après une préincubation de 15 minutes à 25 C, une aliquote de protéines est incubée pendant 15 minutes à 250C en présence de 20 nanomoles de leucine-enképhaline tritiée (sur le premier acide aminé) préalablement purifiée d'1 mM de purotycine et du produit à tester en tampon TRIS. La réaction d'hydrolyse est stoppée par addition d'acide chlorhydrique 0,2N et l'incubat subit une déprotéinisation par la chaleur (15 minutes à 95oC). After preincubation for 15 minutes at 25 ° C., an aliquot of proteins is incubated for 15 minutes at 250 ° C. in the presence of 20 nanomoles of tritiated leucine-enkephalin (on the first amino acid) which has been purified beforehand with 1 mM of purotycin and the product to be test in TRIS buffer. The hydrolysis reaction is stopped by addition of 0.2N hydrochloric acid and the incubate is deproteinized by heat (15 minutes at 95 ° C.).
Dans ces conditions, la cinétique de la réaction est linéaire.Under these conditions, the kinetics of the reaction is linear.
Les métabolites tritiés obtenus par hydrolyse sont séparés de l'enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak Q : ils sont élués en tampon TRIS tandis que l'enképhaline est retenue sur la colonne et recueillie ensuite en phase éthanolique. The tritiated metabolites obtained by hydrolysis are separated from the enkephalin by chromatography on a porapak Q column: they are eluted in TRIS buffer while the enkephalin is retained on the column and then collected in the ethanolic phase.
L'activité des différents produits est exprimée en concentrations inhibitrices 50 X. The activity of the different products is expressed in 50 X inhibitory concentrations.
Résultats :
<tb> <SEP> Produit <SEP> de <SEP> laexemple <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> l'enképhalinase <SEP>
<tb> <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> en <SEP> 10-5 <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> t <SEP> 0,04 <SEP>
<tb> 3) Test d'analgésie sur tissus inflammés. <tb><SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> Inhibition <SEP> of <SEP> enkephalinase <SEP>
<tb><SEP> CI <SEP> 50 <SEP> in <SEP> 10-5 <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> 3 <SEP> 1
<tb> t <SEP> 0.04 <SEP>
<tb> 3) Analgesia test on inflammed tissues.
(variante de la technique de Randall et Selitto ). (variant of Randall and Selitto's technique).
La technique consiste à rechercher l'effet analgésique chez le rat dont le seuil de sensibilité à la douleur a été abaissé par une inflammation. The technique consists in looking for the analgesic effect in the rat whose threshold of sensitivity to the pain has been lowered by an inflammation.
Cette dernière est obtenue par injection de carraghénine (0,25 mg/patte) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure. La douleur est provoquée par pression mécanique appliquée sur la face dorsale de la patte et augmentée régulièrement au moyen d'un analgésiaetre. The latter is obtained by injection of carrageenan (0.25 mg / paw) under the plantar aponeurosis of a hind paw. The pain is caused by mechanical pressure applied to the dorsal side of the paw and increased regularly by means of an analgesia.
Le seuil douloureux est apprécié par la pression nécessaire pour déclencher une réaction de retrait de la patte ou une réaction de vocalisation de l'animal. The pain threshold is appreciated by the pressure required to trigger a paw withdrawal reaction or vocalization reaction of the animal.
Les produits sont administrés par voie buccale 4 heures après l'injection de l'irritant et les mesures du seuil douloureux sont effectuées immédiatement avant l'injection de l'irritant puis une heure après le traitement (Randall, L.O. and Selitto, J.J. MA method for measurement of analgesic on lnflammed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409. The products are administered orally 4 hours after the injection of the irritant and the pain threshold measurements are made immediately before the injection of the irritant and one hour after the treatment (Randall, LO and Selitto, JJ MA method For measurement of analgesic on inflammation of tissue, Int.Archododyn, 1957, 111, 409.
Résultats
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DA <SEP> en <SEP> mg/kg/per <SEP> os
<tb> <SEP> 3 <SEP> 44 <SEP> 20
<tb> <SEP> 7 <SEP> 50
<tb> <tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> DA <SEP> in <SEP> mg / kg / per <SEP> os
<tb><SEP> 3 <SEP> 44 <SEP> 20
<tb><SEP> 7 <SEP> 50
<Tb>
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320024A FR2556721B1 (en) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | NOVEL AMINO-ACID O-MERCAPTOPROPANAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320024A FR2556721B1 (en) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | NOVEL AMINO-ACID O-MERCAPTOPROPANAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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