CA1175415A

CA1175415A - Process for preparing new 3-amino substituted steroids derivatives

Info

Publication number: CA1175415A
Application number: CA000390559A
Authority: CA
Inventors: Roger Deraedt; Vesperto Torelli; Josette Benzoni
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-20
Publication date: 1984-10-02
Also published as: DK161093C; IT8149746A0; AU7772381A; ATA497081A; SU1327789A3; AU546100B2; DK514981A; FR2494698A1; HU184896B; BE891201A; AT389703B; PT74015A; FR2494698B1; GB2087894B; IE812732L; FI77871C; NL8105260A; KR830007716A; ES507309A0; SE8105995L

Abstract

L'invention concerne un procédé pour prépares les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables: <IMG> (I) où W est H ou OH ou, avec X, éthylidène, X est C2H5, <IMG> ou <IMG> ou, avec W, éthylidène; les traits ondulés symbolisent des liaisons en .alpha. ou .beta.; R1 est H ou CH3, R2 est H, alcoyle (1-5C), hydroxyalcoyl (2-5C); R3 est H, alcoyle (1-5C), hydroxyalcoyl (2-5C), acyl ou alcoxycarbonyl (2-8C) ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide. Les dérivés de formule (I) sont utiles comme médicaments capables, notamment, de stimuler les réactions immunitaires.The invention relates to a process for preparing the derivatives of formula (I), as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids: <IMG> (I) where W is H or OH or, with X, ethylidene, X is C2H5, < IMG> or <IMG> or, with W, ethylidene; the wavy lines symbolize .alpha bonds. or .beta .; R1 is H or CH3, R2 is H, alkyl (1-5C), hydroxyalkyl (2-5C); R3 is H, alkyl (1-5C), hydroxyalkyl (2-5C), acyl or alkoxycarbonyl (2-8C) or a radical derived from an .alpha.-amino acid or from a peptide. The derivatives of formula (I) are useful as medicaments capable, in particular, of stimulating the immune reactions.

Description

117541~

L'invention concerne un procede de preparation de nouveaux derives steroides 3-amino substitue ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule generale (I):

/I~
R ~

-~ dans laquelle W represente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, represente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl ou un groupement / ~ ou f H ou, ensemble avex W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant , se trouve dans l'une ou l'autre des configurations ~ et ~ , Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide compre-nant 2 ou 3 acides ~-aminés, étant entendu que:
- d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, - d'autre part: .
i) lorsque à la fois Rl represente un radical methyl, W et R2 representent un atome d'hydro~ène et X represente le -1- ~

- ~175415 C
radical/ ~ , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acyl, ou un reste derive d'un acide amino carboxylique, ii) lorsque a la fois Rl represente un radical methyl, W represente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical fH3 methyl et X represente le radical/ C ~ , dans ce cas, R3 ne peut pas representer un radical methyl ou acétyl, iii) lorsque à la fois Rl représente un radical méthyl, R2 et W representent un atome d'hydrogène, X représente un . groupement/ CH~ dont l'hydroxyle est de configuration (S) : et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X

représente un groupement/ CH ~ et le radical amino est en position 3~, dans ce cas, les substituants Rl, R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical methyl, iiiii) lorsque à la fois, R2 et W representent un atome d'hydrogène, Rl represente un radical methyl, X représente un groupemen ~ ~H~ dont l'hydroxyle est de configuration (R) et le radical amino est en position 3~, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyl, méthyl ou acétyl, iiiiii) lorsque à la fois Rl, R2 et R3 representent un radical methyl et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, W et X ne peuvent pas representer ensemble un radical ~175415 éthylidène.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, ~' le terme radical alcoyl renfermant de 1 a 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl; le terme radical hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hydroxyéthyl ou hydroxypropyl; le terme radical acyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone désigne, pàr exemple, un radical acétyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, benzoyl ou nicotinoyl; le terme radical alcoxy-carbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxycarbonyl; le reste dérivé d'un acide amino carboxylique peut être choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L, ainsi que par'Sar et Gly, tous les acides précé-demment nommés pouvant être N-alcoylés lorsque R3 représente un r~dical d~rlv~ d'un peptide'comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitué par les acldes ~-aminés ci-dessus.
On admettra par convention que les symboles des acides ~-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur' configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L).
Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans la presente demande est la nomenclature IUPAC, dont les regles sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972), 126 773-780.
Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, , - ~ 175415 phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides methane ou ethane suIfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzane ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parml les prodults obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs eels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente ~ CH3 un groupement/ H~

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérises en ce que, dans ladite formule (I), fH3 X représente un groupement/ CH~ et R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'ad-ditlon avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables et tout particulierement:
- le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy(5a)-pregnan-3a-yl~ propanamide, - le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl~ lH-indol 3-propanamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy-19-nor(5a)-pregnan-3a-yl~ acétamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl~
- N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, on retient aussi tout particulierement les dérivés3utres que ceux cités précé-demment, décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des dérivés de formule (I), ` ~ ~75415 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, objet de l'invention est caracterise en ce que l'on fait reagir une amine de formule (II): -CH
II

dans laquelle le trait ondule, W, X et Rl ont la si:gnification dejà indiquee, - soit avec un halogénure de formule III:
Hal-R'3 III
; dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 represente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 117,541 ~

The invention relates to a process for preparing new 3-amino substituted steroid derivatives as well as their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable having the formula general (I):

/ I ~
R ~

- ~ in which W represents a hydrogen atom or a radical hydroxyl or, together with X, represents an ethylidene radical, X represents an ethyl radical or a group / ~ or f H or, together with W, an ethylidene radical, the wavy lines mean that the corresponding radical , is in one or other of the configurations ~ and ~, Rl represents a hydrogen atom or a methyl radical, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing 2 with 5 carbon atoms and R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, a radical acyl or alkoxycarbonyl containing from 2 to 8 carbon atoms, or a radical derived from an amino acid or a compressed peptide with 2 or 3 ~ amino acids, it being understood that:
- on the one hand at least one of R2 and R3 does not represent not a hydrogen atom, - on the other hand: .
i) when at the same time Rl represents a methyl radical, W and R2 represent a hydro ~ ene atom and X represents the -1- ~

- ~ 175415 VS
radical / ~, in this case, R3 cannot represent a methyl, acyl, or a residue derived from an amino acid carboxylic, ii) when at the same time Rl represents a methyl radical, W represents a hydrogen atom, R2 represents a radical fH3 methyl and X represents the radical / C ~, in this case, R3 cannot represent a methyl or acetyl radical, iii) when both R1 represents a methyl radical, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a . group / CH ~ whose hydroxyl is of configuration (S) : and the amino radical is in position 3a, in this case, R3 cannot not represent a methyl, acetyl or glycyl radical, iiii) when W represents a hydrogen atom, X

represents a group / CH ~ and the amino radical is in position 3 ~, in this case, the substituents Rl, R2 and R3 do do not represent a methyl radical at the same time, iiiii) when both R2 and W represent an atom of hydrogen, Rl represents a methyl radical, X represents a ~ ~ H ~ group whose hydroxyl is of configuration (R) and the amino radical is in position 3 ~, in this case, R3 does does not represent an ethoxycarbonyl, methyl or acetyl radical, iiiiii) when both Rl, R2 and R3 represent a methyl radical and the amino radical is in position 3a, in this case, W and X cannot represent a radical together ~ 175415 ethylidene.
In the general formula (I) and in the following, ~ 'the term alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms denotes, for example, a methyl, ethyl, propyl radical, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl; the radical term hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms denotes, for example, a hydroxyethyl or hydroxypropyl radical; the acyl radical term containing 2 to 8 carbon atoms denotes, for example, an acetyl, propionyl, n-butyryl radical, isobutyryl, benzoyl or nicotinoyl; the term radical alkoxy-carbonyl containing from 2 to 8 carbon atoms denotes, by example, a methoxy, ethoxy or propoxycarbonyl radical; the residue derived from an amino carboxylic acid can be chosen in the group consisting of Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, and Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, these acids being under the form D or L, as well as by Sar and Gly, all the acids duly named which can be N-alkylated when R3 represents a d ~ rlv ~ radical of a peptide comprising 2 or 3 acids ~ -aminated, these are chosen from the group consisting of les acldes ~ -aminés above.
It will be agreed by convention that the symbols of ~ -amino carboxylic acids represent these acids under their ' configuration D or L (for example, the term Ala means Alanine in form D or in form L).
Unless otherwise agreed, the nomenclature used in this application is the IUPAC nomenclature, the rules are published in particular in Biochem. J. (1972), 126 773-780.
Addition salts with mineral acids or organic can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acids, , - ~ 175415 phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic such as acids methane or ethane sulfonic, aryl sulfonic, such as benzane or paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.
Parml the prodults obtained by the process, object of the invention, mention may in particular be made of the derivatives corresponding to the formula (I) above, as well as their addition eels with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids, characterized in that, in said formula (I), X represents ~ CH3 a group / H ~

Among these, there may be mentioned more particularly derivatives characterized in that, in said formula (I), fH3 X represents a group / CH ~ and R2 represents an atom of hydrogen or a methyl radical, as well as their ad-ditlon with mineral or organic pharmaceutical acids-particularly acceptable:
- (2S) 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl ~ propanamide, - (2S) 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl ~ 1H-indol 3-propanamide, - 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy-19-nor (5a) -pregnan-3a-yl ~ acetamide, - 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl ~
- N-methyl acetamide, as well as their addition salts with mineral acids or pharmaceutically acceptable organic, we also retain especially derivatives3 other than those mentioned above demment, described in the examples.
The process for preparing the derivatives of formula (I), `~ ~ 75415 as well as their addition salts with mineral acids or pharmaceutically acceptable organic substances, subject of the invention is characterized in that an amine of formula (II): -CH
II

in which the line undulates, W, X and Rl have the si: gnification already indicated, - either with a halide of formula III:
Hal-R'3 III
; in which Hal represents a chlorine, bromine or of iodine, and R'3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, R3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing

2 a 8 atomes de carbone, et W, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désire, - soit avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de fason à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un atome dlhydrogène, R3 represente un radical derivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés, et W, X, Rl et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, que l'on isole et salifie si desire, - soit avec un halogénure d'alcoyle Cl-C5 ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour ^ ~175415 obtenir un produit de formule (I) dans laqueIle R2 et R3 representent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, produit de formule (I) que ou bien l'on isole et salifie si desiré, ou bien, dans ; le cas où R3 represente un atome d'hydrogène, l'on fait reagir avec un halogenure de formule IV:
Hal-R" IV
dans laquelle R"3 represente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à
8 atomes de carbone et Hal a la signification dejà indiquee, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un radical alcoyl Cl-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 epresente un radical alcoyl renPermant de 1 à S atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondulé
ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 represente un radical derive d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-amines et ~, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, que l'on isole et salifie ~ 17S41 S
si desire.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procéde de preparation ci-dessus décrit, est realisé comme indiqué ci-apres.

;, .
1) La reaction de l'amine de formule (II~ avec l'halogenure de formule ~III) est effectuée en presence d'un agent fixateur d'acides, en particulier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (par exemple de potassium), un bicarbonate alcalin, un acetate alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (par exemple l'ethylate de sodium).
La réaction peut s'effectuer par exemple dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène, le toluene ou le chlore de méthylene. Dans le cas de l'acylation, on peut également ;i utiliser l'acide libre, ou alors un derive fonctionnel autre qu'un halogénure, tel qu'un anhydride d'aaide.
Dans le cas o~ l'on utilise l'acide libre, il est n~cessaire d'effectuer l'amidification avec un agent d'acti-vation tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utilisables, telles celles décrites par exemple dans The Peptides Vol. 1, Academic Press 1979.
2) La réaction de l'amine de formule (II) ou du produit de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyl ou hydroxyalcoyl avec l'acide a-aminé ou le peptide dont la fonction aminée est protégée par un groupement protecteur facilement clivable a lieu en présence d'un agent de cond~nsation. L'agent de con-densation a dans ce cas pour but d'activer la fonction acidede l'amino acide.

-~ Comme agent de condensation, on peut utiliser un .

~ ~175415 carbodiimide de formule:
A-N=C=N-B
dans laquelle A et B représentent un radical alcoyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone eventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou representent un radical cycloalcoyl.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimlde ou le l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, de preference, ce dernier.
On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N-méthyl pyridinium tel que l'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'ethyle ou d'isobutyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'ethyle.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser, au choix, selon le cas, par exemple, le groupement benzyloxycarbonyl ou le (Z) groupement terbutyloxy-carbonyl (BOC).
L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical terbutyloxycarbonyl.
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus on utilise de pr~férence comme agent de clivage un acide tel que l'acide chlorhydrique; on opère par exemple à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlor-hydrique, ou a l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par bar-botage dans le nitrométhane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. On peut utiliser également l'hydrogène en présence de palladium, pour le grou-pement protecteur (~) par exemple. 2 to 8 carbon atoms, and W, X, Rl and the wavy line have the meaning already indicated, product of formula (I) which insulates and salifies if desired, - either with an ~ -amino acid or a peptide comprising 2 or 3 ~ amino acids whose amine function is protected by an easily cleavable group, in particular by acid hydrolysis, then deals in a way to eliminate the protective group, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, R3 represents a radical derived from a ~ amino acid or a peptide comprising 2 or 3 amino acids, and W, X, Rl and the wavy line have the meaning already indicated, which is isolated and salified if desired, - either with an alkyl halide Cl-C5 or hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms and of which halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, for ^ ~ 175415 obtain a product of formula (I) in laqueIle R2 and R3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms and W, X, Rl and the line wavy have the meaning already indicated, product of formula (I) that either we isolate and salify if desired, or else, in ; the case where R3 represents a hydrogen atom, we react with a halide of formula IV:
Hal-R "IV
in which R "3 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms or acyl or alkoxycarbonyl containing from 2 to 8 carbon atoms and Hal has the meaning already indicated, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents an alkyl radical Cl-C5 or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, R3 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing mant of 2 to 5 carbon atoms or acyl or acyloxy containing from 2 to 8 carbon atoms and W, X, Rl and the wavy line have the meaning already indicated, which is isolated and salified if desired, or alternatively, in the case where R3 represents a hydrogen atom, said product of formula is reacted (I) with a ~ -amino acid or a peptide comprising 2 or 3 amino acids whose amino function is protected by a group easily cleavable in particular by acid hydrolysis, then treats so as to eliminate the protective group, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms, R3 represents a radical derived from an α-amino acid or from a peptide comprising 2 or 3 acids ~ -amines and ~, X, Rl and the wavy line have the meaning already indicated, which is isolated and salified ~ 17S41 S
if desired.
Under preferential conditions of implementation of the invention, the preparation process described above is carried out as indicated below.

;,.
1) The reaction of the amine of formula (II ~ with the halide of formula ~ III) is carried out in the presence of a acid-fixing agent, in particular an alkali hydroxide, an alkali carbonate (e.g. potassium), a bicarbonate alkaline, alkaline acetate, alkaline earth carbonate, a tertiary amine (e.g. trialcoylamine or the pyridine) or an alkaline alcoholate (e.g.
sodium).
The reaction can be carried out for example in inert solvents or suspension media such as dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene or chlorine methylene. In the case of acylation, it is also possible ; i use free acid, or another functional derivative than a halide, such as an aid anhydride.
In the case where free acid is used, it is n ~ stop performing amidification with an agent vation such as a carbodiimide. Other techniques are usable, such as those described for example in The Peptides Vol. 1, Academic Press 1979.
2) The reaction of the amine of formula (II) or of the product of formula (I) in which R3 represents an atom of hydrogen and R2 represents an alkyl or hydroxyalkyl radical with the α-amino acid or the peptide whose amino function is protected by an easily cleavable protective group a place in the presence of a cond ~ nsation agent. The con-densation in this case aims to activate the acid function of the amino acid.

- ~ As a condensing agent, a .

~ ~ 175415 carbodiimide of formula:
AN = C = NB
in which A and B represent an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms possibly carrying a radical dialcoylamino or represent a cycloalkyl radical.
Mention may be made, for example, of dicyclohexylcarbodiimlde or l-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, from preferably the latter.
A 2-chloro halide can also be used N-methyl pyridinium such as iodide.
An alkyl chloroformate can also be used such as, for example, methyl chloroformate, ethyl or isobutyl; it is also possible to use an alkyl pyrophosphite, such as for example ethyl pyrophosphite.
As an easily cleavable protective group, one can use, as desired, depending on the case, for example, benzyloxycarbonyl group or the (Z) terbutyloxy group carbonyl (BOC).
The subject of the invention is in particular a method such as defined above, characterized in that the grouping protective is the terbutyloxycarbonyl radical.
To easily remove the protective group cleavable above we use pr ~ ference as agent cleavage an acid such as hydrochloric acid; we operate by example using an alkanolic solution of chlorine acid hydric, or using anhydrous hydrochloric acid per bar-kicking in nitromethane. We can also use acids such as paratoluene sulfonic acid, acid formic or trifluoroacetic acid. We can use also hydrogen in the presence of palladium, for the group protective protector (~) for example.

3) La reaction de l'amine de formule (II) avec ~.
:

~17541 ~
l'halogénure d`alcoyle ou d'hyd~oxyalcoyle se fait en presence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la reaction avec l'halogenure de formule (III).
La fonction hydroxy du radical hydroxyalcoyle est avantageusement bloquee par un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrolyse acide. Ce groupement pro-tecteur est avantageusement un radical tetrahydropyrannyle.
Il peut être clive dans les mêmes conditions que celles indi-quees ci-dessus pour le groupement protecteur de l'acide amine. 3) The reaction of the amine of formula (II) with ~.
:

~ 17541 ~
the alkyl halide or hyd ~ oxyalkyl is done in the presence of the same fixing agents for acids and solvents as in the case of the reaction with the halide of formula (III).
The hydroxy function of the hydroxyalkyl radical is advantageously blocked by a protective group easily cleavable, in particular by acid hydrolysis. This group pro-tector is advantageously a tetrahydropyrannyl radical.
It can be cleaved under the same conditions as those indicated quees above for the amino acid protecting group.

4) La reaction du produit de formule (I) dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical alcoyl Cl-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec l'halogénure de formule (IV) est effectuée selon la nature de R"3, dans les conditions precedemment decrites pour la reaction de l'amine de formule (II) avec l`halogenure de formule (III) ou avec l'halogénure d'alcoyle. 4) The reaction of the product of formula (I) in which R3 represents a hydrogen atom, R2 represents a C1-C5 or hydroxyalkyl radical containing from 2 to 5 atoms of carbon and W, X, Rl and the wavy line have the meaning already indicated, with the halide of formula (IV) is carried out depending on the nature of R "3, under the conditions previously described for the reaction of the amine of formula (II) with the halide of formula (III) or with the alkyl halide.

5) Pour la préparation des produits de formule (I) ~J-alcoyles, il peut être interessant dans certains cas d'opérer de façon particulière:
- pour préparer un produit de formule (I) N-mono-méthylé, on peut préparer un carbamate de l'amine du produit de formule (II) par exemple par action d'un haloformiate d'alcoyle et notamment d'ethyle, puis reduction du carbamate, par exemple à l`aide d'hydrure d'aluminium-lithium;
- pour preparer un produit de formule (I) N-mono-ethyle, on peut preparer le derive N-acetylé correspondant puis le réduire;
- pour préparer le dérivé N-diéthylé, il suffit de repeter l'operation.
Dans ces trois cas, lorsque X represente un groupe-ment -~-CH3, il est necessaire de preparer le cetal en 20, par _g_ 1 17S41~
exemple par action d'ethylène glycol, puis, après reduction, d'hydrolyser ledit cetal, par exemple a l'aide d'un acide mineral.
- Pour preparer un produit de formule ~I) N-mono-ou di-iso-propyle on peut faire reagir un produit de ~ormule (II) avec l'acetone en presence d'un reducteur tel que le cyanoboro-hydrure de sodium.
Il est bien evident que, dans le procede de l'invention, la protection des fonctions amines ne concerne pas les cas o~
ces fonctions amines sont alcoylees.
Les derives de formule (I) a l'exception de ceux pour lesquels R3 represente un radical acyl ou acyloxy presentent un caractere basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des derives de formule (I), en faisant reagir, en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les derivés obtenus par le procedé, objet de la présente invention, possedent de tres intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquab~es propriétés immunothérapeutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés stéroides 3-amino substitué de formule (1), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep~ables, a titre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient, de preference, les medicaments caracterises en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux derives stero;des 3-amino substitue repondant a la formule (I), dans laquelle X represente un groupement CH ainsi que par leurs sels d'addition avec les ~ H

~ 17~4 1 5 acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant a la formule (I), dans laquelle X represente un groupement CH~ et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent:
- le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-y~
propanamide, - le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ lH-indole 3-propanamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy-19-nor (5~)-pregnan-3~-yl~acétamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~
N-méthyl acétamide, alnsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leuremploi, par exemple, dans le traitement des maladles autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, le lupus étythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifi-ques d'un organe comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiotherapie et de la chimiotherapie anti-cancereuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut etre, par exemple, ~ 17~4 1 5 de 10 mg a 1 g par jour, par voie orale chez l'hom~e, pour le derive de l'exemple 14 utilise comme adjuvant d'antibio-therapie.
Les derives de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilises pour preparer des compositions pharma-ceutiques renfermant, a *itre de principe actif, l'un au moins desdits derives ou l'un au moins desdits sels.
A titre de medicaments, les derives répondant a la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, commepar exemple, les comprimes, simples ou dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les preparations injectab~es; elles sont preparées selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine anlmale ou vegetale, les d~rives paraffiniques, les glycols, les divers a~ents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conser-vateurs.
Les produits de depart de formule (II), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être prepares comme suit:
On fait reagir un produit de formule (V):

: ' ~o -~I'~J (v) HO ~
dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, avec un exces de bromure d'ethyl triphenylphosphonium ; et de tertbutylate de potassium pour obtenir:un produit de . formule (VI): .
, ~ , ~ (Vl) HO~
~ dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que l'on transforme, par exemple, par passage au to-sylate puis action d'azidure de sodium, ou directement par ré-action avec l'azidophosphate de diphényle en présence d'azodi-carboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine en l'azide de formule (VII):
. ~l .~J

r~ ( VI I ) N3'' dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la 9 lgnification déjà
indiquée et la configuration en (3) est inverse de celle des composés (V) et (VI), que l'on réduit, par exemple ~ l'aide d'hydrure d'alumlnium-lithium, pour obtenir une amine de formule (IIA):

~ (II~) _~,.......................................... ..

dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que - soit l'on isole, ~ . .
.

' ' ' - soit l'on réduit par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de Rhodium, de platine ou de palladium, pour obtenir un produit de formule (IIB):

dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, - soit l'on hydrate par exemple à l'aide de diborane pour obtenir un produit de formule (IIC):

~C~C~ b (IIC) dans laquelle Rl et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on soumet à
une oxydation par exemple à l'aide d'acide chromlque, pour obtenir un produit de formule (IID):

~ (IID) dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, ~; - soit l'on soumet à une cis~dihydroxylation, par exemple à l'aide d'anhydride osmique en présence de triméthyl-oxamine, après protection ou non de l'amine par un groupement facilement hydrolysable tel qu'un groupement trifluoroacétyl, pour obtenir un produit de formule (IIE):
' ~ C~

H
R

dans laquelle R represente le groupement protecteur defini ci-dessus ou un atome d'hydrogene, et Rl et le trait ondule ont la signification deja indiquee, que ou bien, lorsque R
represente un atome d'hydrogene, l'on isole, ou bien, lorsque R represente un groupement protecteur, l'on soumet a un agent de clivage dudit groupement protecteur, par exemple une hydrolyse alcaline dans le cas d'un groupement trifluoroacetyl, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on soumet a une oxydation, par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule (IIF):

,~\~ rll (IIF) ~ ,~ ~J
'..
R
dans laquelle R, Rl et le trait ondule ont la signification deja indiquee que, ou bien lorsque R represente un atome d'hydrogane, l'on isole, ou bien, lorsque R represente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on réduit, par exemple a l'aide de borohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule (IIG):

1 17~A1 5 f~l3 ~ bH ( I I G ) H ~

R

dans laquelle R, Rl et les traits ondules ont la signification dejà indiquee, que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène l'on isole ou bien lorsque R represente un groupe-ment protecteur, l'on soumet a un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue.
Des exemples de preparations de produits de formule (II) figurent ci-apres dans la partie experimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~

-propanamide (chlorhydrate et base) _.
Stade A: 2-~Ll-dimethyl ethoxy carbonylamin ~ N- ~ 20S1-20-hydroxy (5a)-~regnan-3~-y ~ ~ropanamide On dissout 1,92 g de (20S) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol et 2,27 g de tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) dans 60 cm3 de chloroforme et 12 cm3 de pyridine. On agite la solution à 0C/+5C sous atmosphere inerte et ajoute 1,14 g de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodi-imide. Au bout d'une heure 15 minutes, on ajoute a nouveau 1,15 g de chlorhydrate de l-éthyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant 50 minutes à
0C/+5C, amène à sec, reprend avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acetate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturee en chlorure de sodium puis avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et à nouveau avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sache, amène à sec, cristallise dans l'éther isopro-pylique, essore, lave ~ l'éther lsopropylique, s8che à 60C
sous pression réduite et obtient le produit attendu.
F = 171C.
Stade B: chlorhydrate et base de (2S~ 2-amino N-~(20S)-20-_______ ______ ___________________ _____________________ hydroxy (5a)-~re~nan-3~-y ~ ~ro~anamide variante 1: On met en suspension, sous atmosphère inerte, 1,55 g du produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 de nitromé-thane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10minutes, agite à 20-25C pendant 35 minutes, elimine l'excès d'acide chlorhydrique, essore, lave à l'éther éthylique, sèche à 60C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 990 mg de chlorhydrate attendu. F ~ 220C.
variante 2: On dissout sous atmosphère inerte 2,7 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 40 cm3 d'éthanol chlorhydrique (3,5N), agite pendant 8 heures, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle sèche à 60C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 2,2 g du chlorhydrate attendu.
F ~ 220C.
Préparation de la base:
On dissout 1,74 g de chlorhydrate dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à 30% d'eau, ajoute 4 cm3 de soude 2N, amène a sec, reprend par 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène a sec, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,27 g de la base attendue. F = 224C.
; En opérant selon un procédé analogue ~ celui décrit ci-dessus, on a préparë les dérivés décrits dans le tableau ci-dessous.

- ` .

(S) ~ H
\~

: N deAcide Aminé
emple Variante de départ R3 F

21 + ~cide BOC-L~ ~ -CH2-CH2-COOH(S) 220C
. remarque Glutamique NH2 (chlorhydrate) ~ .

3 1 BOC-L,Serine ~ -CH20H (S) 210C
NH2 (chlorhydrate) 4 1 B0C~I,PIl~n~l- O~CH-CH2 ~ (S) 240C
alanine NH2 (chlorhydrate) . .
: 5 1 BOC-LJhypto- O ~ -CH2 ~ (S) 1(35~e phan N11 5) For the preparation of the products of formula (I) ~ J-alcoyles, it can be interesting in some cases to operate in a particular way:
- to prepare a product of formula (I) N-mono-methylated, we can prepare a carbamate of the amine of the product of formula (II) for example by the action of a haloformate alkyl and in particular ethyl, then reduction of the carbamate, for example using aluminum lithium hydride;
- to prepare a product of formula (I) N-mono-ethyle, we can prepare the corresponding N-acetylated derivative then reduce it;
- to prepare the N-diethyl derivative, just repeat the operation.
In these three cases, when X represents a group-ment - ~ -CH3, it is necessary to prepare the cetal in 20, by _g_ 1 17S41 ~
example by the action of ethylene glycol, then, after reduction, to hydrolyze said cetal, for example using an acid mineral.
- To prepare a product of formula ~ I) N-mono-or di-iso-propyle we can react a product of ~ ormule (II) with acetone in the presence of a reducing agent such as cyanoboro-sodium hydride.
It is obvious that, in the process of the invention, the protection of amine functions does not concern cases where ~
these amine functions are alkylated.
The derivatives of formula (I) with the exception of those for which R3 represents an acyl or acyloxy radical present a basic character. Advantageously, the addition salts of the derivatives of formula (I), by reacting, in substantially stoichiometric proportions, a mineral acid or organic with said derivative of formula (I). The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.
The derivatives obtained by the process, object of the present invention, have very interesting properties pharmacological; they are particularly gifted with remarkable immunotherapeutic properties. They are in particular capable of stimulating immune reactions.
These properties are illustrated later in the Experimental part.
These properties justify the use of derivatives 3-amino substituted steroids of formula (1), as well as their pharmaceutically acceptable salts, as medicaments.
Among the drugs according to the invention, there are:
preferably, drugs characterized in that they are constituted by the new steroid derivatives; 3-amino substitutes corresponding to formula (I), in which X represents a CH group as well as by their addition salts with ~ H

~ 17 ~ 4 1 5 pharmaceutically acceptable acids.
Among these, we note in particular those responding to formula (I), in which X represents a group CH ~ and R2 represents a hydrogen atom or a radical methyl, as well as their addition salts with acids pharmaceutically acceptable.
Among these, we particularly note the derivatives whose names follow:
- 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -y ~
propanamide, - (2S) 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~ 1H-indole 3-propanamide, - 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy-19-nor (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~ acetamide, - 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~
N-methyl acetamide, as well as their addition salts with pharmaceutical acids-acceptable.
The medicaments according to the invention find their use, for example, in the treatment of autoimmune patients resulting from a deficiency in certain lymphocytes, which these are non-specific connective tissue diseases of a organ such as rheumatoid arthritis, lupus systemic erythematosus or whether it is specific diseases of an organ such as thyroiditis, pemphigus or anemia hemolytic.
The medicaments according to the invention can be thus used as an adjuvant treatment for antibiotic therapy and anti-cancer chemotherapy.
The usual dose, which varies depending on the derivative used, the subject treated and the affection in question may be, for example, ~ 17 ~ 4 1 5 from 10 mg to 1 g per day, orally in men, for the derivative of Example 14 used as an adjuvant for antibiotics therapy.
The derivatives of formula (I) and their salts addition with pharmaceutically acceptable acids can be used to prepare pharmaceutical compositions containing, with active ingredient, one at less of said derivatives or at least one of said salts.
As medicaments, the derivatives corresponding to the formula (I) and their addition salts with pharma-ceutically acceptable can be incorporated into pharmaceutical compositions for the digestive tract or parenteral.
These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and appear under pharmaceutical forms commonly used in medicine human, such as tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, preparations injectables; they are prepared according to the usual methods.
The active ingredient (s) can be incorporated therein excipients usually used in these compositions pharmaceuticals, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, vateurs.
The starting products of formula (II), when are not known, can be prepared as follows:
We react a product of formula (V):

: '~ o -~ I '~ J (v) HO ~
in which Rl and the wavy line have the meaning already indicated, with an excess of ethyl triphenylphosphonium bromide ; and potassium tertbutylate to obtain: a product of . formula (VI):.
, ~, ~ (Vl) HO ~
~ in which Rl and the wavy line have the meaning already indicated, which we transform, for example, by switching to the sylate then action of sodium azide, or directly by re-action with diphenyl azidophosphate in the presence of azodi-ethyl and triphenylphosphine carboxylate to the azide of formula (VII):
. ~ l. ~ J

r ~ (VI I) N3 '' in which Rl and the wavy line have the lgnification already indicated and the configuration in (3) is opposite to that of the compounds (V) and (VI), which are reduced, for example ~ using alumlnium-lithium hydride, to obtain an amine of formula (IIA):

~ (II ~) _ ~, .......................................... ..

in which Rl and the wavy line have the meaning already indicated, that - either we isolate, ~. .
.

'''' - either it is reduced for example by hydrogenation to presence of a catalyst based on Rhodium, platinum or palladium, to obtain a product of formula (IIB):

in which Rl and the wavy line have the meaning already indicated, - either hydrate for example using diborane to obtain a product of formula (IIC):

~ C ~ C ~ b (IIC) in which Rl and the wavy lines have the meaning already indicated, that either we isolate, or we submit to oxidation, for example using chromic acid, to obtain a product of formula (IID):

~ (IID) in which Rl and the wavy line have the meaning already indicated, ~; - either subject to a cis ~ dihydroxylation, by example using osmic anhydride in the presence of trimethyl-oxamine, whether or not the amine is protected by a group easily hydrolyzable such as a trifluoroacetyl group, to obtain a product of formula (IIE):
'' 1,1754 1 5 ~ C ~

H
R

in which R represents the defined protective group above or a hydrogen atom, and Rl and the line undulates have the meaning already indicated, that either, when R
represents a hydrogen atom, we isolate it, or else, when R represents a protective group, we submit to an agent of cleavage of said protective group, for example a alkaline hydrolysis in the case of a trifluoroacetyl group, then isolate the free amine obtained, or else subject it to a oxidation, for example using chromic acid, to obtain a product of formula (IIF):

, ~ rll (IIF) ~, ~ ~ J
'..
R
in which R, Rl and the wavy line have the meaning already indicated that either when R represents an atom of hydrogane, one isolates, or else, when R represents a protective group, subject to a cleavage agent of said protective group, then isolates the free amine obtained, or else it is reduced, for example using sodium borohydride, to obtain a product of formula (IIG):

1 17 ~ A1 5 f ~ l3 ~ bH (IIG) H ~

R

in which R, Rl and the wavy lines have the meaning already indicated, that either when R represents an atom hydrogen is isolated or when R represents a group-protective, subject to a cleavage agent of said protective group, then isolates the free amine obtained.
Examples of preparations of formula products (II) appear below in the experimental part.
The following examples illustrate the invention without however limit it.
Example 1: (2S) 2-amino N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~

-propanamide (hydrochloride and base) _.
Stage A: 2- ~ Ll-dimethyl ethoxy carbonylamin ~ N- ~ 20S1-20-hydroxy (5a) - ~ regnan-3 ~ -y ~ ~ ropanamide 1.92 g of (20S) 3 ~ -amino 5 ~ -pregnan-20-ol are dissolved and 2.27 g of tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) in 60 cm3 of chloroform and 12 cm3 of pyridine. We shake the solution at 0C / + 5C under an inert atmosphere and add 1.14 g ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi- hydrochloride imide. After an hour and 15 minutes, we add again 1.15 g ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride carbodiimide, keep stirring for 50 minutes at 0C / + 5C, brings to dryness, resumes with an aqueous solution of sodium acid carbonate, ethyl acetate extract, washing with an aqueous solution saturated with sodium chloride then with normal aqueous hydrochloric acid solution and again with a saturated aqueous chloride solution sodium, knows, brings to dryness, crystallizes in isopro- ether pylic, wrung, washed ~ lsopropyl ether, dried at 60C
under reduced pressure and obtains the expected product.
F = 171C.
Stage B: hydrochloride and base of (2S ~ 2-amino N- ~ (20S) -20-_______ ______ ___________________ _____________________ hydroxy (5a) - ~ re ~ nan-3 ~ -y ~ ~ ro ~ anamide variant 1: Suspended, under an inert atmosphere, 1.55 g of the product obtained in stage A, in 100 cm3 of nitromé

thane, bubbled hydrochloric acid for 10 minutes, stirred at 20-25C for 35 minutes, removed excess hydrochloric acid, spin dry, wash with ethyl ether, dry at 60C under reduced pressure, recrystallizes from methanol and obtains 990 mg of the expected hydrochloride. F ~ 220C.
variant 2: 2.7 g of the product are dissolved under an inert atmosphere obtained in stage A in 10 cm3 of ethanol, add 40 cm3 of ethanol hydrochloric acid (3.5N), stirred for 8 hours, brought to dryness, take up with ethyl acetate, ice, spin, wash with acetate ethylene dry at 60C under reduced pressure, recrystallizes in methanol and obtains 2.2 g of the expected hydrochloride.
F ~ 220C.
Preparation of the base:
1.74 g of hydrochloride are dissolved in 100 cm3 of tetrahydrofuran at 30% water, add 4 cm3 of 2N sodium hydroxide, bring dry, taken up in 100 cm3 of chloroform, washed with water, dried, brings to dryness, recrystallizes from ethyl acetate and obtains 1.27 g of the expected base. F = 224C.
; By operating according to a similar process ~ that described above, the derivatives described in the table were prepared below.

- `.

(S) ~ H
\ ~

: N of Amino Acid Example start variant R3 F

21 + ~ cide BOC-L ~ ~ -CH2-CH2-COOH (S) 220C
. note Glutamic NH2 (hydrochloride) ~.

3 1 BOC-L, Serine ~ -CH20H (S) 210C
NH2 (hydrochloride) 4 1 B0C ~ I, PIl ~ n ~ l- O ~ CH-CH2 ~ (S) 240C
alanine NH2 (hydrochloride) . .
: 5 1 BOC-LJhypto- O ~ -CH2 ~ (S) 1 (35 ~ e phan N11

6 2 BCC-L,Prolin~ O ~ ~ (S) 275C
~7 (chlorhydrate) 6 2 BCC-L, Prolin ~ O ~ ~ (S) 275C
~ 7 (hydrochloride)

7 CF COOH BCC-GLycyl ~ 2-NH-CO-CH2-NH2 240C
3 ~chlorhydrate Glycine (200 puis . 1252C base Remarque pour l'exemple n2:
La seconde fonction acide de l'acide L-Glutamique est bloquée sous forme~d'ester benzylique; on la libère par hydrogénation catalytique dans l'acide acétique en présence de palladium, avant le clivage du BOC.
Exemple 8: N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ 3-pyridine , 11~5415 carboxamide On dissout sous atmosphere inerte 960 mg de (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol et 813 mg d'acide nicotinique dans 30 cm3 de chloroforme et 6 cm3 de pyridine, ajoute 582 mg de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
Après 3 heures 30 minutes, sous agitation on ajoute 291 mg de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, agite pendant 16 heures, amene a sec, reprend par 30 cm3 d'eau, glace, essore, lave à l'eau, sèche à 80C sous pression reduite, recristallise dans le méthanol et obtient 92D mg du produit attendu. F = 258C.
~a~D = +14,5 + 1 (c = 1% pyridine).
Exemple 9: chlorhydrate de 2-amino N-~(20S) 17a,20-dihydroxy (5a)-pregnan 3a-yl~ acetamide En operant selon un procéde analogue à celui decrit dans l'exemple l (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de (20S) 3a-amino (5a)-pregnan 17a,20-diol, on obtient le produit attendu. F ~ 200C.
~D = ~4 + 1 (c = 1,5% Ethanol 95).
Le (20S) 3a-amino 5a-pregnan-17a,20-diol de depart peut être prépar~ comme suit:
Stade 1: (Z)_(5_L_pregn-17 (20L-en 3~-ol On ajoute 59,4 g de bromure de triphényléthylphos-phonium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, a~ite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'ethyle, lave a l'eau, seche, distille a sec, puri~ie par chromatographie sur silice (eluant: cyclohexane-acetate d'ethyle 7-3), cristallise dans le methanol, glace, essore, seche et obtient 23,1 g du produit attendu. F = 160C.

r~ 1175415 Stade 2: (Z) 3a-azido (5a)-~re~n-17(20L-ène On ajoute 1,92 g d'azodlcarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 de benzene et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite au bain de glace, ajoute en 20 minutes une solution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzene, agite encore pendant 40 minutes fi 10C, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis a l'eau, sèche et - distille à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant:
heptane puis heptane-éther éthylique 1-1), et obtient 1,67 g de cristaux du produit attendu. F = 114C après recristallisa-tion dans le méthanol.
Stade_3: (Z) 5a-Eregn 17(20L-ene-3a-amine (et chlorhydrate) On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g du (Z) 3a-azido (5a)-pregn - 17(20-ène tel qu'obtenu ci-dessus, agite en chauffant à 25-27C, ajoute en 1 heure 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore 1 heure, élimine l'excès d'hydrure par du m8thanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel de Seignette puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à
sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine attendue. F 90C.
On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7N, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression reduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de cristaux du chlorhydrate du produit attendu.
F ~ 300C.
~a~D à 1% dans pyridine, à 10~ d'eau = +38,5 + 1,5.
Stade 4: N-~(Z,5a)-~re~n 17(20)-ène 3~-yl~ trifluoroacétamide On met en suspension sous atmosph~re inerte 16,5 g du chlorhydrate obtenu au Stade 3 ci-dessus, dans 165 cm3 de chlorure de méthylene et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit a environ 5C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacetique en 5 minutes, agite 15 minutes a temperature ambiante, distille à sec sous pression reduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, seche sous pression reduite et obtient 18,1 g du cristaux. F = 204C.
Stade 5: N-f(20S) 17~,20-dihydroxy (5~)-pregnan-3~-y~ trifluo-roacetamide . .
On dissout sous atmosphere inerte 18,1 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de trimethylamine dihydrate ainsi qu'une solution de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de methylethylcetone, agite 2 heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium a 10% dans l'eau, agite 30 minutes a temperature ambiante, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille a sec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7-3), et obtient 14 g du - produit attendu; F = 172C puis 192C.
Stade 6: ~20S) 3a-amino 5~-ere~nan-17~,20 diol On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, ajoute ~ cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave ~ l'eau, sèche sous pression réduite à 40C et obtient 3 g de produit cherche.
F = 210C.
Exemple 10: chlorhydrate de 2-amino N-~20S)-20-hydroxy l9-nor (5~)-pregnan-3~-yl~ acetamide ._ En operant selon un procede analogue a celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) a partir de BOC-Glycine et de (20S) 3~-amino-19-nor (5~)-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu. F ~ 270~C avec sublimation.
~D +39~5 _ 1,5 (c=1% méthanol).

--` 11754~5 Le (20S) 3~-amino-19-nor (5~)-pxegnan-20-ol de départ peut être préparé comme suit:
En opérant selon un procéde identique à celui décrit dans l'exemple 9 (stades 1,2,3-) pour la préparation du (Z) 5~-preg-17(20)-ène-3d-amine, on a préparé à partir de la 19 Nor-épian-drostérone la (Z) 5~-19 nor-pregn 17(20)-èn-3~-amine.
; On met en suspension sous azote 156 mg de borohydrure de sodium dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à +5C une solution de 0,5 cm3 d'etherate de trifluorure de bore dans 2,5 cm3 de tetrahydrofuranne, agite 1 heure au bain de glace, ajoute 296 mg de (Z) 5~-19 nor-pregn 17(20)-èn-3~-amine en solution dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30 minutes a température ambiante, refroidit au bain de glace, ajoute lentement 2 cm3 de soude 6N, agite pendant 5 minutes a température ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique à l'eau, ajoute 4 cm3 de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée a 110 volumes, agite pendant 45 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe 30 minutes au bain-marie à
50C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de cristaux du produit attendu. F ~ 190C.
Bxemple 11: chlorhydrate de 2-amino N-fl7~-hydroxy 20-oxo 5~-pregnan-3a-yl~ acetamide En operant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one, on obtient le produit attendu. F > 300C.

f~ D = +50 + 1 (c = 1% Ethanol 95).

Le 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one de depart peut être preparee comme suit:
Par oxydation perchromique du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 9, on prepare le N-(17~-hydroxy-20-oxo-5~-pregnan-3~-yl) trifluoroacetamide (F = 178C puis 186C), que l'on traite comme indique au stade 6 de l'exemple 9 pour obtenir la 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one. F = 216C (après cristallisation dans l'eau).
Exemple 12: chlorhydrate de_2-amino N-~(20R)-20-hydroxy 5~-pregnan-3~-y~ acetamide En operant selon un procede analogue a celui decrit dans l'exemple 1 (variante 1) a partir de BOC-Glycine et du (20R) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu.
F = 210C puis 260C.
~D = +22 + 1 (c = 0,8~ pyridine a 10% d'eau).
Exemple 13: N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ carbamate d'éthyle On ajoute goutte a goutte en 10 minutes sous atmosphere inerte S g de (20S) 3a-aminO 5~-pregnan-20-ol en solution dans 500 cm3 de chlorure de methylene a 15 cm3 de chloroformiate d'athyle et 45 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes, ajoute 20 cm3 de soude N, agite encore pendant 30 mi-nutes, décante, extrait au chlorure de méthylene, lave a l'eau, seche, filtre, évapore a sec sous pression réduite, reprend à
l'éther ethylique, essore et obtient 5,7 g du produit attendu.
F ~ 198C.
~ D = +25 + 1,5 (c = 1% chlorure de méthylene).
Exem_le 14: chlorhydrate de 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy 5~-pregnan-3~-yl~ N-méthyl acetamide Par reduction du produit de l'exemple 13, on a prepare le (20S) 3~-methylamino 5~-pregnan-20-ol (F = 170C) decrit par Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 1324, que l'on a fait . ` ~175415 réagir avec le BOC-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 2) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 250C.
Exemple 15: chlorhydrate de 2(S) 2-amino N-méthyl N-~(20S)20-hydroxy-5a-pregnan-3d-ylJ p~opanamide.
On fait réagir le (205) 3a-méthylamino 5~-pregnan-20-ol avec le BOC-L-Alanine selon un procede analogue à celui décrit à l'exemple l (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F > 270C.
_ mple 16: chlorhydrate de 2(R) 2-amino N-méthyl N-~ 20S) 20-hydroxy-5~-pregnan-3~-yl~ propanamide.
~ :
On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino-5a-pregnan-20-oI
avec le BOC-L-Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 1) pour obtenir le produit attendu, i--dont on prépare le chlorhydrate. (Sublimation à environ 260C).
Exemple 17: chlorhydrate de (20S)_3a-éthylamino 5a-pregnan-20-ol On fait réagir le (20S) 3a-aminO 5a-pregnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obtenir la base du produit attendu. F = 129C apres recristal-lisation dans l'acétate d'éthyle.
Formation du chlorhydrate: on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu. F > 270C.
Exemple 18: chlorhydrate de 2-amino N-éthyl N- ~20S) 20-hydroxy 5a-pregnan 3a-yl~ acétamide.
On fait réagir la base du produit de l'exemple 17 avec la BOC-L-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 1 (variante 1), pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 230C.
Exemple 19: chlorhydrate de (20Sj 3a-~(2-hydroxyéthyl) amino?
' 5a-pregnan-20-ol.

~ l754l5 On met en suspension 7 g de ~20S) 3~-amino 5a-pregnan-20-ol et 7 g de carbonate de sodium dans 100 cm3 de dioxane anhydre, ajoute 6,6 cm3 de 2-~2-bromoéthoxy~ tétrahydropyran et porte au reflux pendant 24 heures sous atmosphère inerte.
On refroidit -à temperature ambiante, dilue a l'eau, extrait à l'éther, sèche, distille a sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol-acide acétique 85-5-10) et recueille 7,7-g d'huile jaune.
H~drolyse du groupement ~rotecteur.
____ ______ ___ ______ _________ On dissout 3 g du produit ci-de~ssus dans 30 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant l heure et 30 minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, glace pendant 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche a 40C sous pression réduite, dissout dans 350 cm3 de chlorure de méthylène à 10%
de méthanol, filtre, concentre à environ 50 cm3, ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre de moitié et essore le précipité.
On le dissout dans 100 cm3 de méthanol, filtre, concentre à
envlron 30 cm3, ajoute 70 cm3 d'ac~tate d'~thyle, concentre de moitié, essore, sèche a 40C sous pression réduite et obtient 1,65 g de base du produit attendu. F = 215C.
Formation de chlorhydrate.
___________ _______ _____ On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,6 N jusqu'à pH acide, ajoute 60 cm3 d'acétate d'ethyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 40C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F > 260C.
Exemple 20: ~-diméthylamino N-f~205) 20-hydroxy 5a-pregnan-3~-yl~ acétamide.

On opère comme indiqué austade A de l'exemple 1, en utilisant 2,552 g de (20S) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol et 3,350 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérive attendu et le dérivé 0,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le methanol, on obtient le produit attendu. F = 206C.
~a~D = +29 + 1 (c = 1~ CHC13).
- Exemple 21:
On a prepare des comprimes repondant à la formule:
- chlorhydrate de (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy S~-pregnan-3~-ylJ propanamide ........................... 20 mg;
- excipient q. s. pour un comprime termine a ........... 100 mg.
(Détail de l'excipient; lactose, amidon; talc, stearate de magnesium).
_emple 22: -On a prepare des comprimé répondant à la formule:
- chlorhydrate de 2-amino N-~(20S~-20-hydroxy 5-pregnan-3~-yl~ N-méthyl acétamide~.................... 15 mg;
- Excipient q. 6. pour un comprimé terminé à ........... 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
_ude pharmacologique 1. - Adiuvant du choc _na~hylacti~ue Principe-L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un antigène auquel l'animal était sensibilisé.
Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intra-plantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimales, les animaux temoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.

Le produit a tester est injecte par voie intra-~ 1~541 5 plantaire, melange avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalite égale ou supérieure a 50% des animaux.
Résultats: .

Produit dé l'exemple Dose par animal en mg :~ ___ 1 ~ 1 : 6 - 2 7 CF COOH BCC-GLycyl ~ 2-NH-CO-CH2-NH2 240C
3 ~ hydrochloride Wisteria (200 then . 1252C base Note for example n2:
The second acid function of L-Glutamic acid is blocked in the form of a benzyl ester; we release it by catalytic hydrogenation in acetic acid in the presence of palladium, before the cleavage of the BOC.
Example 8: N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~ 3-pyridine , 11 ~ 5415 carboxamide 960 mg of (20S) are dissolved under an inert atmosphere 3a-amino 5a-pregnan-20-ol and 813 mg of nicotinic acid in 30 cm3 of chloroform and 6 cm3 of pyridine, add 582 mg of ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
After 3 hours 30 minutes, with stirring, 291 mg of ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, stirred for 16 hours, brought to dryness, taken up in 30 cm3 of water, ice, spin, wash with water, dry at 80C under reduced pressure, recrystallizes from methanol and obtains 92D mg of the product expected. F = 258C.
~ a ~ D = +14.5 + 1 (c = 1% pyridine).
Example 9: 2-amino hydrochloride N- ~ (20S) 17a, 20-dihydroxy (5a) -pregnan 3a-yl ~ acetamide By operating according to a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 2) from BOC-Glycine and (20S) 3a-amino (5a) -pregnan 17a, 20-diol, the product is obtained expected. F ~ 200C.
~ D = ~ 4 + 1 (c = 1.5% Ethanol 95).
The starting (20S) 3a-amino 5a-pregnan-17a, 20-diol can be prepare ~ as follows:
Stage 1: (Z) _ (5_L_pregn-17 (20L-en 3 ~ -ol 59.4 g of triphenylethylphos bromide are added.
phonium to 16.1 g of potassium tert-butoxide in solution in 160 cm3 of tetrahydrofuran, a ~ ite for 30 minutes, add 23.2 g of epiandrosterone, stir for 15 hours, pour into ice water, extract with ethyl acetate, wash with water, dry, dry distill, puri ~ ie by chromatography on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 7-3), crystallizes in methanol, ice, spin, dry and obtain 23.1 g of the expected product. F = 160C.

r ~ 1175415 Stage 2: (Z) 3a-azido (5a) - ~ re ~ n-17 (20L-ene 1.92 g of ethyl azodlcarboxylate are added and 3.02 g of diphenyl azidophosphate to a solution of 1.66 g of the above product in 30 cm3 of benzene and 5 cm3 of tetrahydrofuran, stirred in an ice bath, added in 20 minutes a solution of 2.88 g of triphenylphosphine in 30 cm3 of benzene, stirred again for 40 minutes at 10C, washed with a 2N hydrochloric acid solution, then with water, dry and - dry distilled, purified by chromatography on silica (eluent:
heptane then heptane-ethyl ether 1-1), and obtains 1.67 g crystals of the expected product. F = 114C after recrystallization -tion in methanol.
Stage_3: (Z) 5a-Eregn 17 (20L-ene-3a-amine (and hydrochloride) Dissolve in 290 cm3 of tetrahydrofuran 14.5 g (Z) 3a-azido (5a) -pregn - 17 (20-ene as obtained above, stir while heating at 25-27C, add 800 mg of hydride in 1 hour aluminum-lithium, stirred for another 1 hour, removes excess hydride with m8thanol, filter, wash the filtrate with a aqueous Seignette salt solution then with a solution saturated aqueous sodium chloride, dried, distilled dry and obtained 13.1 g of crystals of the expected amine. F 90C.
The base is dissolved in 150 cm3 of ethyl acetate and 30 cm3 of methylene chloride, add 27 cm3 of acetate hydrochloric acid 1,7N, wrung, washed with ethyl acetate and dry under reduced pressure the crystals obtained and obtains 13.2 g of hydrochloride crystals of the expected product.
F ~ 300C.
~ a ~ D at 1% in pyridine, at 10 ~ water = +38.5 + 1.5.
Stage 4: N- ~ (Z, 5a) - ~ re ~ n 17 (20) -ene 3 ~ -yl ~ trifluoroacetamide 16.5 g of the suspension are suspended under an inert atmosphere.
hydrochloride obtained in Stage 3 above, in 165 cm3 of methylene chloride and 16.5 cm3 of pyridine, cooled to about 5C, introduced 16.5 cm3 of trifluoroacetic anhydride in 5 minutes, stirred for 15 minutes at room temperature, dry distills under reduced pressure, adds 200 cm3 of water, spin, wash with water, dry under reduced pressure and obtain 18.1 g of the crystals. F = 204C.
Stage 5: Nf (20S) 17 ~, 20-dihydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -y ~ trifluo-roacetamide . .
18.1 g of the product are dissolved under an inert atmosphere obtained above in 100 cm3 of methyl ethyl ketone, add 9 g of trimethylamine N-oxide dihydrate and a solution 360 mg of osmium tetroxide in 71 cm3 of methylethyl ketone, stir for 2 hours at reflux, leave to cool, add 200 cm3 10% sodium thiosulfate solution in water, stirred 30 minutes at room temperature, decant, wash with water, dry on magnesium sulphate, filter, dry distilled under pressure reduced, purifies the oil obtained by chromatography on silica (eluent: benzene-ethyl acetate 7-3), and obtains 14 g of - expected product; F = 172C then 192C.
Stage 6: ~ 20S) 3a-amino 5 ~ -ere ~ nan-17 ~, 20 diol 4 g of the product are dissolved under an inert atmosphere obtained above in 20 cm3 of methanol, add ~ cm3 of sodium hydroxide solution, stirred for 1 hour 30 minutes, added 50 cm3 water, stir for 10 minutes, spin dry, wash with water, dry under reduced pressure at 40C and obtains 3 g of sought product.
F = 210C.
Example 10: 2-amino hydrochloride N- ~ 20S) -20-hydroxy l9-nor (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~ acetamide ._ By operating according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 1) from BOC-Glycine and (20S) 3 ~ -amino-19-nor (5 ~) -pregnan-20-ol, the product is obtained expected. F ~ 270 ~ C with sublimation.
~ D + 39 ~ 5 _ 1.5 (c = 1% methanol).

--` 11754 ~ 5 The starting (20S) 3 ~ -amino-19-nor (5 ~) -pxegnan-20-ol can be prepared as follows:
By operating according to a procedure identical to that described in Example 9 (stages 1,2,3-) for the preparation of (Z) 5 ~ -preg-17 (20) -ene-3d-amine, we prepared from 19 Nor-epian-drosterone la (Z) 5 ~ -19 nor-pregn 17 (20) -èn-3 ~ -amine.
; 156 mg of borohydride are suspended under nitrogen sodium in 5 cm3 of tetrahydrofuran, add drop by drop at + 5C a solution of 0.5 cm3 of trifluoride ether of boron in 2.5 cm3 of tetrahydrofuran, stir for 1 hour in the bath of ice, add 296 mg of (Z) 5 ~ -19 nor-pregn 17 (20) -èn-3 ~ -amine dissolved in 3 cm3 of tetrahydrofuran, stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature, cooled in the bath of ice, slowly add 2 cm3 of 6N sodium hydroxide, stir for 5 minutes at room temperature, decant, extract the phase aqueous with tetrahydrofuran, washing the organic phase with water, add 4 cm3 of 5N sodium hydroxide, 2 cm3 of hydrogen peroxide to 110 volumes, stir for 45 minutes, extract with ethyl acetate, wash with water, dry and distill dry under reduced pressure. We takes up the dry extract in 10 cm3 of methanol with 5 cm3 hydrochloric acid N, heat 30 minutes in a water bath at 50C, pour into a saturated bicarbonate solution sodium, methylene chloride extract, wash with water, dry, evaporates under reduced pressure and obtains 257 mg of crystals of the expected product. F ~ 190C.
Example 11: 2-amino hydrochloride N-fl7 ~ -hydroxy 20-oxo 5 ~ -pregnan-3a-yl ~ acetamide By operating according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 2) from BOC-Glycine and 3 ~ -amino 17 ~ -hydroxy 5 ~ -pregnan-20-one, the product is obtained expected. F> 300C.

f ~ D = +50 + 1 (c = 1% Ethanol 95).

The starting 3 ~ -amino 17 ~ -hydroxy 5 ~ -pregnan-20-one can be prepared as follows:
By perchromic oxidation of the product obtained at the stage 5 of Example 9, we prepare the N- (17 ~ -hydroxy-20-oxo-5 ~ -pregnan-3 ~ -yl) trifluoroacetamide (F = 178C then 186C), that treated as indicated in step 6 of Example 9 to obtain la 3 ~ -amino 17 ~ -hydroxy 5 ~ -pregnan-20-one. F = 216C (after crystallization in water).
Example 12: 2-amino hydrochloride N- ~ (20R) -20-hydroxy 5 ~ -pregnan-3 ~ -y ~ acetamide By operating according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 1) from BOC-Glycine and (20R) 3 ~ -amino 5 ~ -pregnan-20-ol, the expected product is obtained.
F = 210C then 260C.
~ D = +22 + 1 (c = 0.8 ~ pyridine at 10% water).
Example 13: N- ~ (20S) -20-hydroxy (5 ~) -pregnan-3 ~ -yl ~ carbamate ethyl It is added drop by drop in 10 minutes under an atmosphere inert S g of (20S) 3a-aminO 5 ~ -pregnan-20-ol in solution 500 cm3 of methylene chloride to 15 cm3 of chloroformate of ethylene and 45 cm3 of methylene chloride, stirred for 30 minutes, add 20 cm3 of sodium hydroxide N, stir again for 30 minutes raw, decanted, methylene chloride extract, washed with water, dries, filters, evaporates to dryness under reduced pressure, resumes at ethyl ether, wrung and obtained 5.7 g of the expected product.
F ~ 198C.
~ D = +25 + 1.5 (c = 1% methylene chloride).
Example 14: 2-amino hydrochloride N- ~ (20S) -20-hydroxy 5 ~ -pregnan-3 ~ -yl ~ N-methyl acetamide By reducing the product of Example 13, we prepared the (20S) 3 ~ -methylamino 5 ~ -pregnan-20-ol (F = 170C) described by Vetter and Coll in Bull. Soc. (1963) 1324, which we did . `~ 175415 react with BOC-Glycine according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 2) to obtain the product expected, whose hydrochloride is prepared. F ~ 250C.
Example 15: 2 (S) 2-amino N-methyl hydrochloride N- ~ (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3d-ylJ p ~ opanamide.
We react the (205) 3a-methylamino 5 ~ -pregnan-20-ol with BOC-L-Alanine according to a process analogous to that described in example l (variant 1) to obtain the product expected, whose hydrochloride is prepared. F> 270C.
_ mple 16: 2 (R) 2-amino N-methyl N- ~ 20S hydrochloride) 20-hydroxy-5 ~ -pregnan-3 ~ -yl ~ propanamide.
~:
(20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20-oI is reacted with BOC-L-Alanine according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 1) to obtain the expected product, i--which hydrochloride is prepared. (Sublimation at around 260C).
Example 17 (20S) _3a-ethylamino 5a-pregnan- hydrochloride 20-ol We react the (20S) 3a-aminO 5a-pregnan-20-ol with ethyl iodide in the presence of sodium carbonate, to obtain the base of the expected product. F = 129C after recrystall-reading in ethyl acetate.
Formation of the hydrochloride: the hydrochloride is prepared by adding hydrochloric ethyl acetate and obtaining the expected product. F> 270C.
Example 18: 2-amino hydrochloride N-ethyl N- ~ 20S) 20-hydroxy 5a-pregnan 3a-yl ~ acetamide.
The base of the product of Example 17 is reacted with BOC-L-Glycine according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 1), to obtain the expected product, which hydrochloride is prepared. F ~ 230C.
Example 19: (20Sj 3a- ~ (2-hydroxyethyl) amino hydrochloride?
'' 5a-pregnan-20-ol.

~ l754l5 We put in suspension 7 g of ~ 20S) 3 ~ -amino 5a-pregnan-20-ol and 7 g of sodium carbonate in 100 cm3 of dioxane anhydrous, add 6.6 cm3 of 2- ~ 2-bromoethoxy ~ tetrahydropyran and refluxed for 24 hours under an inert atmosphere.
Cool to room temperature, dilute with water, extract with ether, dry, dry distill under reduced pressure, purify by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol-acetic acid 85-5-10) and collects 7.7 g of yellow oil.
H ~ drolysis of the group ~ rotector.
____ ______ ___ ______ _________ 3 g of the above product are dissolved in 30 cm3 ethanol and 15 cm3 of 2N hydrochloric acid, stirred at reflux for 1 hour and 30 minutes, cools, pours over 100 cm3 aqueous sodium bicarbonate solution, ice for 15 minutes, wring, wash with water, dry at 40C under pressure reduced, dissolved in 350 cm3 of 10% methylene chloride methanol, filter, concentrate to about 50 cm3, add 100 cm3 ethyl acetate, concentrate in half and wring out the precipitate.
It is dissolved in 100 cm3 of methanol, filtered, concentrated to about 30 cm3, add 70 cm3 of ethyl acetate, concentrate half, wring, dry at 40C under reduced pressure and obtain 1.65 g of base of the expected product. F = 215C.
Hydrochloride formation.
___________ _______ _____ 1.5 g of the above base are dissolved in 40 cm3 methanol, add a hydrochloric ethyl acetate solution 1.6 N up to acidic pH, add 60 cm3 of ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, wrung, dried at 40C under reduced pressure and obtains 1.5 g of the expected product. F> 260C.
Example 20: ~ -dimethylamino Nf ~ 205) 20-hydroxy 5a-pregnan-3 ~ -yl ~ acetamide.

We operate as indicated in point A of example 1, using 2.552 g of (20S) 3 ~ -amino 5 ~ -pregnan-20-ol and 3.350 g of N, N-dimethyl glycine hydrochloride. We obtain 4 g of crude product containing the expected drift and the derivative 0, N-disubstituted. By soda saponification in methanol, the expected product is obtained. F = 206C.
~ a ~ D = +29 + 1 (c = 1 ~ CHC13).
- Example 21:
We prepared tablets corresponding to the formula:
- (2S) 2-amino hydrochloride N- ~ (20S) -20-hydroxy S ~ -pregnan-3 ~ -ylJ propanamide ........................... 20 mg;
- excipient qs for a finished tablet at ........... 100 mg.
(Detail of excipient; lactose, starch; talc, stearate magnesium).
_ample 22: -We prepared tablets corresponding to the formula:
- 2-amino hydrochloride N- ~ (20S ~ -20-hydroxy 5-pregnan-3 ~ -yl ~ N-methyl acetamide ~ .................... 15 mg;
- Excipient q. 6. for a tablet finished at ........... 100 mg.
(Details of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
_ pharmacological study 1. - Adjuvant of shock _na ~ hylacti ~ ue Principle-Administration to animals of a capable product boosting the activity of the immune systems translates increased shock in response to administration of an antigen to which the animal was sensitized.
Male mice weighing 30 to 35 g are sensitized intra-plantar with serum albumin from beef. 8 days later they receive this antigen intra-venous. Under minimal awareness conditions, witness animals do not have a lethal shock during this last administration.

The product to be tested is injected intra-~ 1 ~ 541 5 plantar, mixed with antigen: if this product is an adjuvant, it will increase awareness and it will result in shock fatal when administered intravenously.
The dose that causes a mortality equal to or greater than 50% of the animals.
Results:.

Product of example Dose per animal in mg : ~ ___ 1 ~ 1 : 6 - 2

8 5 0,5 13 . 5 14 0,5 __ 2 - Test de rosettes aux globules rouges de mouton Principe:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activ~té des systemes immunitalres se traduit par une augmentation de leur capacité de réaction a l'injection d'un produit immunogene.
Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie intra-peritonéale avec des érythrocytes de mouton (jour 0) 7 jours plus tard (Jour 7) leur rate est prélevée et les splénocytes sont mis en contact avec des erythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les erythrocytes ont forme des rosettes.

/ -l 17541 ~
Le produit a etudier est administré per os ~ quotidiennement du jour -1 au jour 1.
- On considere comme dose immunostimulante la dose '~ de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes o~serve chez les animaux temoins.
Resultats:

~ .Produit de l'exemple Dose par animal en m~/kg ;,~ . .
1 ' 1 ..

. . 6 > 5 ¢. 8 5 s 10 5 :, . . ' . _ 3. - Etude de la toxicite aig~e On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés apras administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours.
Les résultats sont les suivants:
, Produit de l'exemple DLO en m~/Kg .

2 ~ 400 3 ~ 400 ~ 1000 7 ' ~ 400 ~3 6400o . lJ. ~ 1000 - 12 ~ 400 : 13 3 400 14 ~ 200 8 5 0.5 13. 5 14 0.5 __ 2 - Rosette test with sheep red blood cells Principle:
Administration to animals of a capable product stimulating the activity of the immune systems is reflected by an increase in their reaction capacity to the injection of an immunogenic product.
Male rats 3 months old are sensitized intraperitoneally with sheep erythrocytes (day 0) 7 days later (day 7) their spleen is removed and splenocytes are brought into contact with erythrocytes sheep: we then count the percentage of leukocytes around which the erythrocytes have formed rosettes.

/ -l 17541 ~
The product to be studied is administered orally ~ daily from day -1 to day 1.
- We consider as immunostimulating dose the dose '~ of product which multiplies approximately by 2 the percentage of rosettes used in witness animals.
Results:

~ .Product of the example Dose per animal in m ~ / kg ;, ~. .
1 '1 ..

. . 6> 5 ¢. 8 5 s 10 5 :,. . '' . _ 3. - Study of acute toxicity The lethal doses DLo of the various compounds tested after oral administration in the mouse.
DLo is called the maximum dose causing no mortality after 8 days.
The results are as follows:
, Product of the DLO example in m ~ / Kg .
1,200 2 ~ 400 3 ~ 400 ~ 1000 7 '~ 400 ~ 3 6400o . lJ. ~ 1000 - 12 ~ 400 : 13 3 400 14 ~ 200

Claims

The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of new derivatives 3-amino substituted steroids corresponding to the general formula I:
I

in which W represents a hydrogen atom or a radical hydroxyl or, together with X, represents an ethylidene radical, X represents an ethyl radical or a group or or, together with W, an ethylidene radical, the wavy lines mean that the corresponding radical is found in one either of the .alpha configurations. and .beta., R1 represents an atom of hydrogen or a methyl radical, R2 represents an atom of hydrogen or an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon or hydroxy alkyl containing from 2 to 5 carbon atoms and R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl ren-closing from 2 to 5 carbon atoms, an acyl or alkoxy- radical carbonyl containing 2 to 8 carbon atoms, or a radical derived from an .alpha.-amino acid or from a peptide comprising 2 or 3 .alpha.-amino acids, it being understood that:

- on the one hand at least one of R2 and R3 does not represent not a hydrogen atom, - on the other hand:
i) when both R1 represents a methyl radical, W and R2 represents a hydrogen atom and X represents the radical , in this case, R3 cannot represent a methyl, acyl, or a residue derived from an amino acid carboxylic, ii) when both R1 represents a methyl radical, W represents a hydrogen atom, R2 represents a radical methyl and X represents the radical , in this case, R3 does not cannot represent a methyl or acetyl radical, iii) when, at the same time, R1 represents a methyl radical, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a group whose hydroxyl is of configuration (S), and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, R3 cannot represent a methyl, acetyl or glycyl radical, iiii) when W represents a hydrogen atom, X represents a group and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, the substituents R1, R2 and R3 do not do not represent a methyl radical at the same time, iiiii) when both R2 and W represent an atom of hydrogen, R1 represents a methyl radical, X represents a group of which the hydroxyl is of configuration (R) and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, R3 does not does not represent an ethoxycarbonyl, methyl or acetyl radical, iiiiii) when both R1, R2 and R3 represent a methyl radical and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, W and X cannot together represent a radical ethylidene, and their addition salts with acids mineral or organic, characterized in that it reacts an amine of formula (II):

(II) in which the wavy line, W, X and R1 have the meaning already indicated, - either with a halide of formula (III):
Hal-R'3 (III) in which Hal represents a chlorine, bromine or of iodine, and R'3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing 2 to 8 carbon atoms, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, R3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing 2 to 8 carbon atoms, and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, product of formula (I) that it is isolated and salified if desired, - either with an .alpha.-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 .alpha.-amino acids whose amine function is protected by a group easily cleavable in particular by acid hydrolysis, then treats so as to eliminate the protective group, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, R3 represents a radical derived from a .alpha.-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 .alpha.-amino acids, and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, that is isolated and salified if desired, - either with a C1-C5 alkyl halide or hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms and of which halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, for obtain a product of formula I, in which R2 and R3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing-mant of 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, product of formula I
that either we isolate and salify if desired, or else, in the where R3 represents a hydrogen atom, we react with a halide of formula IV:
Hal-R "3 IV
in which R "3 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms or acyl or alkoxycarbonyl containing 2 with 8 carbon atoms and Hal has the meaning already indicated, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a C1-C5 alkyl or hydroxyalkyl radical containing from 2 to 5 carbon atoms, R3 represents an alkyl radical closing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, or acyl or acyloxy containing 2 to 8 carbon atoms and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, which is isolated and salified if desired, or alternatively, in the case where R3 represents an atom of hydrogen, said product of formula (I) is reacted with an .alpha.-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 acids .alpha.-amines whose amine function is protected by a group easily cleavable in particular by acid hydrolysis, then treats so as to eliminate the protective group, to obtain a product of formula (I) in which R2 represents a radical alkyl containing 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing 2 to 5 carbon atoms, R3 represents a radical derived from an .alpha.-amino acid or from a peptide comprising 2 or 3 .alpha.-amino acids and W, X, R1 and the wavy line have the meaning cation already indicated which is isolated and salified if desired with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.

2. Method according to claim 1, characterized in that the protecting group for amino groups is the terbutyloxycarbonyl radical.

3. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula II is used at the start in which X represents a group .

4. Method according to claim 1, characterized in that a derivative of formula (II.) in which X represents a group .

5. Process for the preparation of (2S) 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] propanamide, characterized by what we react the (20S) 3.alpha.-amino 5.alpha.-pregnan-20-ol with tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine in the presence of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride to form 2- [1,1-dimethyl ethoxy carbonylamino] N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] propanamide being treated then in order to eliminate the protective group either using of an alkanolic solution of hydrochloric acid or either using anhydrous hydrochloric acid by bubbling through the nitromethane, which is isolated and salified if desired with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.

6. Process for the preparation of (2S) 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] 1H-indol 3-propanamide, charac-terized by reacting the (20S) 3.alpha.-amino 5.alpha.-pregnan-20-ol with tert-butyloxycarbonyl-L-Tryptophan in the presence 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride carbodiimide, and then we treat the product like this formed using an alkanolic acid solution hydrochloric acid so as to remove the protective group, that isolate and salify if desired with mineral acids or pharmaceutically acceptable organic.

7. Process for the preparation of 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy-19-nor (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] acetamide, characterized in that we react the (20S) 3.alpha.-amino-19-nor (5.alpha.) -pregnan-20-ol with tertbutyloxycarbonyl-Glycine in presence of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopro-) hydrochloride pyl) carbodiimide, then treating the product thus formed using an alkanolic acid solution hydrochloric acid so as to remove the protective group that it is isolated and salified if desired with mineral acids or pharmaceutically acceptable organic.

8. Process for the preparation of 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] N-methyl acetamide, characterized in that we react the (20S) 3.alpha.-methylamino 5.alpha.-pregnan-20-ol with tertbutyloxycarbonyl-Glycine in the presence of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi- hydrochloride imide, and then the product thus formed is treated using anhydrous hydrochloric acid by bubbling in nitromethane so as to eliminate the protective group, that is isolated and salified if desired with acids pharmaceutically acceptable minerals or organic.

9. New 3-amino substituted steroid derivatives corresponding to general formula I:

I

in which W represents a hydrogen atom or a radical hydroxyl or, together with X, represents an ethylidene radical, X represents an ethyl radical or a group or or, together with W, an ethylidene radical, the wavy lines mean that the corresponding radical is found in one either of the .alpha configurations. and .beta., R1 represents an atom hydrogen or a methyl radical, R2 represents a hydrogen atom drogen or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxy alkyl containing 2 to 5 carbon atoms and R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing 2 with 5 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical containing 2 to 8 carbon atoms, or a derivative radical an .alpha.-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 acids .alpha.-amines, it being understood that:
- on the one hand at least one of R2 and R3 does not represent not a hydrogen atom, - on the other hand:
i) when both R1 represents a methyl radical, W and R2 represent a hydrogen atom and X represents The radical , in this case, R3 cannot represent a methyl, acyl, or a residue derived from an amino acid carboxylic, ii) when both R1 represents a methyl radical, W represents a hydrogen atom, R2 represents a radical methyl and X represents the radical , in this case, R3 does not cannot represent a methyl or acetyl radical, iii) when, at the same time, R1 represents a radical methyl, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a group whose hydroxyl is of configuration (S), and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, R3 cannot not represent a methyl, acetyl or glycyl radical, iiii) when W represents a hydrogen atom, X
represents a group and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, the substituents R1, R2 and R3 do not do not represent a methyl radical at the same time, iiiii) when both R2 and W represent an atom of hydrogen, R1 represents a methyl radical, X represents a group whose hydroxyl is of configuration (R) and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, R3 does not represent not have an ethoxycarbonyl, methyl or acetyl radical, iiiiii) when both R1, R2 and R3 represent a methyl radical and the amino radical is in position 3.alpha., in this case, W and X cannot together represent a radical ethylidene, and their addition salts with acids minerals or organic, whenever they are obtained by a method according to claim 1 or its equivalents manifest chemicals.

10. The derivatives of formula I, as defined in claim 9, each time they are obtained by a process according to claim 2 or its obvious chemical equivalents.

11. The derivatives of formula I, as defined in claim 9, each time they are obtained by a process according to claim 3 or its chemical equivalents manifestos.

12. The derivatives of formula I, as defined in claim 9, each time they are obtained by a process according to claim 4 or its chemical equivalents manifestos.

13. (2S) 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] propanamide, each time it is obtained by a process according to claim 5, or its chemical equivalents manifestos.

14. (2S) 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] 1H-indol 3-propanamide, each time it is obtained by a method according to claim 6 or its equivalents manifest chemicals.

15. 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy-19-nor (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] acetamide, whenever it is obtained by a process according to claim 7 or its obvious chemical equivalents.

16. 2-amino N - [(20S) -20-hydroxy (5.alpha.) - pregnan-3.alpha.-yl] N-methyl acetamide, each time it is obtained by a process according to claim 8 or its chemical equivalents manifestos.