NL8105260A

NL8105260A - NEW 3-AMINO SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES AND THEIR SALTS, METHOD, PREPARATION THEREOF, THE USE THEREOF AS MEDICINAL PRODUCTS AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Info

Publication number: NL8105260A
Application number: NL8105260A
Authority: NL
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-20
Publication date: 1982-06-16
Also published as: DK161093C; IT8149746A0; AU7772381A; ATA497081A; SU1327789A3; AU546100B2; DK514981A; FR2494698A1; HU184896B; BE891201A; AT389703B; CA1175415A; PT74015A; FR2494698B1; GB2087894B; IE812732L; FI77871C; KR830007716A; ES507309A0; SE8105995L

Description

Λ ί =Λ ί =

Nieuwe 3-aminogesubstitueerde steroïed-derivaten en de zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarmn, de toepassing daarvan als geneesmiddelen en preparaten, die deze verbindingen bevatten.Novel 3-amino-substituted steroid derivatives and their salts, method of preparation thereof, use thereof as drugs and preparations containing these compounds.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-amino-gesubstitueerde steroïed-derivaten, zowel als de zouten daarvan, een werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing als geneesmiddelen van deze nieuwe derivaten en preparaten, die 5 deze verbindi-ngen bevatten.The invention relates to new 3-amino-substituted steroid derivatives, as well as their salts, a process for their preparation, the use as medicaments of these new derivatives and preparations containing these compounds.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-amino-gesubstitueerde steroïed-derivaten, zowel als de additie- zouten daarvan met anorganische of organische zuren, hierdoorThe invention relates to new 3-amino-substituted steroid derivatives, as well as their addition salts with inorganic or organic acids, thereby

gekenmerkt, dat zij de algemene formule Γ bezitten, waarin Wcharacterized in that they have the general formula waarin, wherein W

10 voorstelt een waterstofatoom of een hydroxylrest of, samen met X, voorstelt een ethylideenrest, X voorstelt een ethylrest of CH» CH, I 3 I 3 een groep met de formule C of CH of, samen met W, ^ \ / \θΗ 15 een ethylideenrest, de golflijntjes aanduiden dat de overeenkomstige rest aanwezig is in de ene of de andere van de a- en β-configuraties, Rj voorstelt een waterstofatoom of een methylrest, R£ voorstelt een waterstofatoom of een alkylrest met 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstof-20 atomen en R^ voorstelt een waterstofatoom, een alkylrest met 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, een acyl- of alkoxycarbonylrest met 2-8 koolstofatomen of een rest, afgeleid van een α-aminozuur of van een peptide, bevattende twee of drie α-aminozuren, waarbij enerzijds tenmin-25 ste één van de resten R2 en R^ geen waterstofatoom voorstelt en anderzijds (i) wanneer tegelijkertijd Rj voorstelt een methylrest, W en R2 voorstellen een waterstofatoom en X voorstelt de rest met de CEL I 3 30 formule C , xn dxt geval R» nxet kan voorstellen een methyl-' \ 8105260 n s- Λ -Ιοί acylrest of een rest, afgeleid van een aminocarbonzuur, (ii) wanneer tegelijkertijd Rj voorstelt een methylrest, W voorstelt een waterstofatoom, R2 voorstelt een methylrest en X voor- CH, I 3 5 stelt de rest met de formule C , m dit geval R~ niet kan / % 3 voorstellen een 0 methyl- of acetylrest, (iii) wanneer tegelijkertijd Rj voorstelt een methylrest, R^ en ¥ voorstellen een waterstofatoom, X voorstelt een groep met de 10 CH3 formule CH , waarvan de hydroxylgroep de (S) configura- / \h tie bezit en de aminorest op de 3ot-plaats aanwezig is, in dit geval R^ niet kan voorstellen een methyl-, acetyl- of glycyl-15 rest, (iiii) wanneer W voorstelt een waterstofatoom, X voorstelt een CH0 I 3 groep met de formule CH en de aminorest aanwezig is op de10 represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical or, together with X, represents an ethylidene radical, X represents an ethyl radical or CH »CH, I 3 I 3 represents a group of the formula C or CH or, together with W, ^ \ / \ θΗ 15 an ethylidene radical, the wavy lines indicate that the corresponding radical is present in one or the other of the a and β configurations, Rj represents a hydrogen atom or a methyl radical, R £ represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical with 2-5 carbon-20 atoms and R ^ represents a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical with 2-5 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical with 2-8 carbon atoms or a radical derived from an α -amino acid or of a peptide, containing two or three α-amino acids, on the one hand at least one of the radicals R 2 and R 1 not representing a hydrogen atom and on the other (i) when R 1 simultaneously represents a methyl radical, W and R 2 represent a hydrogen atom and X v represents the residue with the CELL I 3 30 formula C, xn dxt case R nxet may represent a methyl acyl residue or a residue derived from an aminocarboxylic acid, (ii) when at the same time Rj represents a methyl radical, W represents a hydrogen atom, R2 represents a methyl radical and X represents CH, I 3 5 represents the radical of the formula C, in this case R ~ cannot /% 3 represents a 0 methyl or acetyl radical, (iii) when at the same time R 1 represents a methyl radical, R 1 and ¥ represents a hydrogen atom, X represents a group of the CH 3 formula CH, the hydroxyl group of which has the (S) configuration and the amino radical is in the 3 O-position, in this case R ^ cannot represent a methyl, acetyl or glycyl-15 radical, (iiii) when W represents a hydrogen atom, X represents a CH0 I 3 group of the formula CH and the amino residue is present on the

/ ^OH/ ^ OH

20 3a-plaats, in dit geval de substituentèn Rj, R2 en R^ niet tegelijkertijd een methylrest voorstellen, (iiiii) wanneer tegelijkertijd R3 en W een waterstofatoom voorstellen, Rj voorstelt een methylrest, X voorstelt een groep met CH0 I 33a position, in this case the substituents Rj, R2 and R ^ do not simultaneously represent a methyl radical, (iiiii) when R3 and W simultaneously represent a hydrogen atom, Rj represents a methyl radical, X represents a group with CH0 I 3

25 de formule CH , waarvan de hydroxylgroep aanwezig is in / \ OHThe formula CH, the hydroxyl group of which is present in / \ OH

de (R) configuratie en de aminorest aanwezig is op de 3a-plaats, in dit geval R^ niet voorstelt een ethoxycarbonyl-, methyl- of acetylrest, en 30 (iiiiii) wanneer tegelijkertijd Rj, R2 en R^ een methylrest voorstellen en de aminorest aanwezig is op de 3-phats, in dit geval W en X niet samen een ethylideenrest kunnen voorstellen.the (R) configuration and the amino residue is in the 3a position, in this case R ^ does not represent an ethoxycarbonyl, methyl or acetyl radical, and (iiiiii) when R 1, R 2 and R 4 simultaneously represent a methyl radical and the amino residue is present on the 3-phats, in this case W and X cannot together represent an ethylidene residue.

In de algemene formule 1 en in de onder--Staande beschrijving betekent de uitdrukking alkylrest met 1-5 35 koolstofatomen bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- of pentylrest; de uitdrukking hydroxy- 8105260 * * - 3 - alkylrest met 2-5 koolstofatomen betekent bijvoorbeeld een hy-• droxyethyl- of hydroxypropylrest; de uitdrukking acylrest met 2-8 koolstofatomen betekent bijvoorbeeld een acetyl-, propionyl-, n-butyryl-, isobutyryl-, benzoyl- of nicotinoylrest; de uit-5 drukking alkoxycarbonylrest met 2-8 koolstofatomen betekent bijvoorbeeld een methoxy-, ethoxy- of propoxycarbonylrest; de rest, afgeleid van een aminocarbonzuur, kan worden gekozen uit de groep, bestaande uit Ala, Val, Ival, Leu, lie, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg Fe, Tyr, Trp, His en Pro, Nva, 10 Nle, Hyp, Om, waarbij deze zuren in de D- of L-vorm zijn, zowel als Sar en Gly, waarbij alle bovengenoemde zuren N-gealky-leerd kunnen zijn wanneer voorstelt een rest, afgeleid van een peptide, bevattende twee of drie a-aminozuren, welke worden gekozen uit de groep, bestaande uit de bovengenoemde a-amino-15 zuren.In the general formula 1 and in the description below - the term alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms means, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radical; the term hydroxy 8105260 * * - 3 - alkyl radical with 2-5 carbon atoms means, for example, a hydroxyethyl or hydroxypropyl radical; the term acyl radical having from 2 to 8 carbon atoms means, for example, an acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, benzoyl or nicotinoyl radical; the expression alkoxycarbonyl radical with 2-8 carbon atoms means, for example, a methoxy, ethoxy or propoxycarbonyl radical; the remainder, derived from an aminocarboxylic acid, can be selected from the group consisting of Ala, Val, Ival, Leu, lie, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg Fe, Tyr, Trp, His and Pro, Nva, 10 Nle, Hyp, Om, these acids being in the D or L form, as well as Sar and Gly, all of the above acids may be N-alkylated when it represents a moiety, derived from a peptide containing two or three α-amino acids selected from the group consisting of the above α-amino-15 acids.

Zoals gebruikelijk zal worden aangenomen dat de symbolen van de α-aminocarbonzuren deze zuren voorstellen in hun D- of L-configuratie (de uitdrukking Ala betekent bijvoorbeeld alanine in de D-vorm of L-vorm).As usual, it will be assumed that the symbols of the α-aminocarboxylic acids represent these acids in their D or L configuration (for example, the term Ala means alanine in the D form or L form).

20 Tenzij een andere nomenclatuur gebruike lijk is is de in deze beschrijving gebruikte nomenclatuur de IUPAC-nomenclatuur, waarvan de regels in het bijzonder zijn gepubliceerd in Biochem. J. (1972) 126, 773-780.Unless another nomenclature is customary, the nomenclature used in this specification is the IUPAC nomenclature, the rules of which have been published in particular in Biochem. J. (1972) 126, 773-780.

De additiezouten met anorganische of 25 organische zuren kunnen bijvoorbeeld zijn de zouten, die gevormd worden met chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierezuur, propionzuur, benzoëzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, asparaginezuur, 30 alkaansulfonzuren, zoals methaan- of ethaansulfonzuren, aryl-sulfonzuren, zoals de benzeen- of paratolueensulfonzuren, en arylcarbonzuren.The addition salts with inorganic or organic acids can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, bartaric, tartaric, oxalic, glyoxylic aspartic acid, alkane sulfonic acids, such as methane or ethane sulfonic acids, aryl sulfonic acids, such as the benzene or paratoluene sulfonic acids, and aryl carboxylic acids.

Als produkten volgens de uitvinding kunnen in het Hj zonder worden genoemd de derivaten met de bovenge-35 noemde formule 1, zowel als de additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren, die hierdoor worden gekenmerkt, 8105260 - 4 - dat in de genoemde formule 1 X voorstelt een groep met de for- fbAs products according to the invention, mention can be made in Hj without the derivatives of the above-mentioned formula 1, as well as the addition salts thereof with inorganic or organic acids, which are characterized thereby, 8105260-4 - that in the said formula 1 X represents a group with the forfb

mule CHmule CH

/ ^OH/ ^ OH

5 Van deze verbindingen kunnen in het bij zonder worden genoemd de derivaten, die hierdoor worden gekenmerkt, dat in de genoemde formule 1 X voorstelt een groep met de CEL I ^ formule CH en R„ voorstelt een waterstofatoom of een / n 2Among these compounds, in particular, may be mentioned the derivatives characterized by the fact that in said formula 1 X represents a group with the CEL 1 ^ formula CH and R 1 represents a hydrogen atom or a / n 2

10 X ""OH10 X "OH

methylrest, zowel als de additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren en zeer in het bijzonder (2S)-2-amino-N-/”(20S)-20-hydroxy(5ct)-pregnan-3a-yl_7propaanamide, (2S) 2-amino-N-/~(20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a~yl_71H-indo1-3-propaanamide, 15 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy-l9-nor(5a)-pregnan-3a~yl_7aceet- amide en 2-amino-N-/** (20S)-20-hydroxy(5a)-pregnan-3a-yl_7 N-methyl-aceetamide, zowel als de zouten daarvan. In het bijzonder kunnen eveneens worden genoemd de andere dan de hierboven genoemde derivaten, die in de voorbeelden zijn beschreven.methyl residue, as well as its addition salts with inorganic or organic acids and most particularly (2S) -2-amino-N - / "(20S) -20-hydroxy (5ct) -pregnan-3a-yl_7propanamide, (2S) 2 -amino-N- / ~ (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl_71H-indo1-3-propanamide, 15 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-l9-nor ( 5a) -pregnan-3a-yl-7-acetamide and 2-amino-N - / ** (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl-7-N-methyl-acetamide, as well as their salts. Particular mention may also be made of the derivatives other than those mentioned above, which are described in the examples.

20 He uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de derivaten als gedefinieerd door de bovengenoemde formule 1, zowel als de zouten daarvan, hierdoor gekenmerkt, dat men een amine met de formule 2, waarin het golflijntje, W, X en Rj de aangegeven betekenissen bezit-25 ten, in reactie brengt, ofwel. met. een halogenide met de formule 3, waarin Hal voorstelt een chloor-, broom- of jodiumatoom en R^' voorstelt een acyl- of alkoxycarbonyl-rest met 2-8 koolstof-atomen, onder vorming van een produkt met de formule 1, waarin 30 R2 voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een acyl- of al- koxycarbonylrest met 2-8 koolstofatomen en W, X, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, welk produkt met de formule 1 men isoleert en desgewenst onderwerpt aan een zoutvorming, 35 ofwel met een α-aminozuur of een peptide, bevattende twee of drie α-aminozuren, waarvan de amine-groep is 8105260 - 5 - beschermd door een groep, die gemakkeïijk kan worden afgespïitst, in het bijzonder door zure hydrolyse, daarna een behandeling uitvoert teneinde de beschermingsgroep te verwijderen onder vorming van een produkt met de formule 1, waarin voorstelt een 5 waterstofatoom, R^ voorstelt een rest, afgeleid van een a-amino-zuur of van een peptide, bevattende twee of drie a-aminozuren, en W, X, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men isoleert en desgewenst onderwerpt aan een zoutvorming, 10 ofwel met een alkylhalogenide met 1-5 koolstofatomen of hydroxyalkylhalogenide met 2-5 koolstofatomen, waarvan het halogeen een chloor-, broom- of jodiumatoom is, onder vorming van een produkt met de formule 1, waarin R2 en R^ voorstellen een waterstofatoom of een alkylrest met 1-5 koolstof-15 atomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstof atomen en W, X,The invention also relates to a process for the preparation of the derivatives as defined by the above formula 1, as well as the salts thereof, characterized in that an amine of the formula 2, in which the wavy line, W, X and Rj, is has stated meanings, responds, or. with. a halide of the formula 3, wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and R 4 'represents an acyl or alkoxycarbonyl radical with 2-8 carbon atoms, to form a product of the formula 1, wherein 30 R2 represents a hydrogen atom, R2 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical with 2-8 carbon atoms and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, which product of the formula I is isolated and, if desired, subjected to salt formation, 35 either with an α-amino acid or a peptide, containing two or three α-amino acids, of which the amine group is 8105260-5 - protected by a group that can be easily spit-off, in particular by acid hydrolysis, then perform a treatment in order to remove the protecting group to form a product of formula 1, wherein represents a hydrogen atom, R 1 represents a radical derived from an α-amino acid or from a peptide containing two or three α-amino acids, and W , X, Rj and h The wavy line has the indicated meanings that it is isolated and, if desired, subjected to salt formation, either with an alkyl halide of 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl halide of 2 to 5 carbon atoms, the halogen of which is a chlorine, bromine or iodine atom, to form of a product of formula I, wherein R2 and R1 represent a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-5 carbon-15 atoms or a hydroxyalkyl radical with 2-5 carbon atoms and W, X,

Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, welk produkt met de formule 1 men ofwel isoleert en desgewenst onderwerpt aan een zoutvorming, ofwel, in het geval waarin R^ voorstelt een waterstofatoom, in reactie brengt· met een haloge-20 nide met de formule 4, waarin R^" voorstelt een alkylrest met 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstof-atomen of een acyl- of alkoxycarbonylrest met 2-8 koolstofatomen en Hal de aangegeven betekenis bezit, onder vorming van een produkt met de formule 1, waarin R^ voorstelt een alkylrest met 25 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstof atomen, Rg voorstelt een alkylrest met 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen of een acyl- of acyloxyrest met 2-8 koolstofatomen en W, X, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men isoleert en 30 desgewenst onderwerpt aan een zoutvorming, ofwel, in het geval waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, het genoemde produkt met de formule 1 in reactie brengt met een α-aminozuur of een peptide, bevattende twee of drie α-aminozuren, waarvan de amine-groep is beschermd door een groep, die gemakkelijk kan worden afgesplitst, 35 in het bijzonder door zure hydrolyse, daarna een behandeling uitvoert teneinde de beschermingsgroep te verwijderen onder vorming 8105260 n s.Rj and the wavy line have the indicated meanings, which product of the formula I is either isolated and, if desired, subjected to salt formation or, in the case where R 1 represents a hydrogen atom, reacts with a halide of the formula 4, wherein R 1 "represents an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical of 2-5 carbon atoms or an acyl or alkoxycarbonyl radical of 2-8 carbon atoms and Hal has the indicated meaning, to form a product of the formula 1, wherein R 1 represents an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical of 2-5 carbon atoms, Rg represents an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical of 2-5 carbon atoms or an acyl or acyloxy radical of 2- 8 carbon atoms and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, that one is isolated and, if desired, subjected to salt formation, or, in the case where R 1 represents a hydrogen atom, the said product having reacts the formula 1 with an α-amino acid or a peptide containing two or three α-amino acids, the amine group of which is protected by a group which can be readily cleaved, in particular by acid hydrolysis, then a perform treatment to remove the protecting group to form 8105260 n s.

- 6 - van een produkt met de formule 1, waarin voorstelt een alkyl-rest met 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, R^ voorstelt een rest, afgeleid van een a-amino-zuur of van een peptide, bevattende twee of drie a-aminozuren, 5 en W, X, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men isoleert en desgewenst onderwerpt aan een zoutvorming .- 6 - of a product of the formula 1, wherein an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical with 2 to 5 carbon atoms, R 1 represents a residue derived from an α-amino acid or from a peptide, containing two or three α-amino acids, 5 and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, that they are isolated and subjected to salt formation if desired.

Onder voorkeursuitvoeringsomstandigheden van de uitvinding wordt de hierboven beschreven bereidings-10 werkwijze op de hieronder aangegeven wijze uitgevoerd.Under preferred operating conditions of the invention, the above-described preparation process is carried out in the manner indicated below.

(1) De reactie van het amine met de formule 2 met het halogenide met de formule 3 wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel, in het bijzonder een alkalimetaalhydroxyde, een alkalimetaalcarbonaat (bijvoorbeeld van kalium), een alkali-15 metaalhydrogeencarbonaat, een alkalimetaalacetaat, een aard- alkalimetaalcarbonaat, een tertiair amine (bijvoorbeeld een tri-alkylamine of pyridine) of een alkalimetaalalkoholaat (bijvoorbeeld natriumethylaat).(1) The reaction of the amine of the formula 2 with the halide of the formula 3 is carried out in the presence of an acid-binding agent, in particular an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate (for example of potassium), an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal acetate , an alkaline earth metal carbonate, a tertiary amine (e.g. a trialkylamine or pyridine) or an alkali metal alcoholate (e.g. sodium ethylate).

De reactie kan bijvoorbeeld worden uitge-20 voerd in inerte oplosmiddelen of suspens iemedia., zoals dioxan, dimethylformamide, benzeen, tolueen of methyleenchloride. In het geval van de acylering kan men eveneens gebruik maken van het vrije zuur of ook van een ander functioneel derivaat dan een halogenide, zoals een zuur anhydride.The reaction can be carried out, for example, in inert solvents or suspension media, such as dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene or methylene chloride. In the case of acylation, use can also be made of the free acid or also of a functional derivative other than a halide, such as an acid anhydride.

25 In hetgeval waarin men gebruik maakt van het vrije zuur is het noodzakelijk de amidificering te bewerkstelligen met een activeermiddel, zoals een carbodiïmide. Andere technieken zijn eveneens bruikbaar, zoals die welke bijvoorbeeld zijn beschreven in ’’The Peptides", vol. 1, Academie Press 1979.In the case where the free acid is used, it is necessary to effect the amidification with an activating agent, such as a carbodiimide. Other techniques are also useful, such as those described, for example, in "The Peptides," Vol. 1, Academy Press 1979.

30 (2) De reactie van het amine met de formule 2 of van het produkt met de formule 1, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een alkyl- of hydroxyalkylrest, met het α-aminozuur of het peptide, waarvan de amino-groep is beschermd door een gemakkelijk afsplitsbare beschermingsgroep, vindt plaats in tegenwoor-35 digheid van een condensatiemiddel. Het condensatiemiddel heeft in dit geval tot doel de zuur-groep van het aminozuur te active- 8105260 * a· jr - 7 - ren.(2) The reaction of the amine of the formula 2 or of the product of the formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents an alkyl or hydroxyalkyl radical, with the α-amino acid or peptide, the amino acids of which group is protected by an easily separable protecting group, takes place in the presence of a condensing agent. The condensing agent in this case aims to activate the acid group of the amino acid 8105260 * a · yr - 7 -.

Als condensatiemiddel kan men een carbo-diïmide gebruiken met de formule A-N=C=N-B, waarin A en B voorstellen een alkylrest met 1-8 koolstofatomen, die eventueel 5 een dialkylaminorest dragen, of voorstellen een cycloalkylrest.As the condensing agent, one can use a carbodiimide of the formula A-N = C = N-B, wherein A and B represent an alkyl radical of 1-8 carbon atoms, which optionally bear a dialkylamino radical, or a cycloalkyl radical.

Als voorbeelden kunnen worden genoemd dicyclohexylcarbodiïmide of l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide, waarbij bij voorkeur dit laatste wordt gebruikt.As examples, dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide can be mentioned, the latter preferably being used.

Men kan eveneens gebruikmaken van een 10 2-cbloor-N-methylpyridiniumhalogenide, zoals het jodide.A 2-chloro-N-methylpyridinium halide such as the iodide can also be used.

Ook kan men gebruikmaken van een alkyl-chloorformiaat, zoals bijvoorbeeld methyl-, ethyl- of isobutyl-ehloorformiaat; verder kan me>n eveneens een alkylpyrofosfiet, zoals bijvoorbeeld ethylpyrofosfiet, gebruiken.It is also possible to use an alkyl chloroformate, such as, for example, methyl, ethyl or isobutyl chloroformate; in addition, it is also possible to use an alkyl pyrophosphite, such as, for example, ethyl pyrophosphite.

15 Als gemakkelijk afsplitsbare bescher- mingsgroep kan men naar keuze, al naar gelang het betreffende geval, bijvoorbeeld de benzyloxycarbonylgroep of de (Z) tert.-butyloxycarbonylgroep (BOC) gebruiken.Depending on the particular case, for example, the benzyloxycarbonyl group or the (Z) tert-butyloxycarbonyl group (BOC) can be used as the easily cleavable protecting group.

De uitvinding heeft in het bijzonder 20 betrekking op een werkwijze als hierboven beschreven, die hierdoor wordt gekenmerkt, dat de beschermingsgroep de tert.-butyl-oxycarbonylrest is.The invention particularly relates to a method as described above, characterized in that the protecting group is the tert-butyl-oxycarbonyl residue.

Teneinde de bovengenoemde gemakkelijk afsplitsbare beschermingsgroep te verwijderen gebruikt men als 25 afsplitsingsmiddel bij voorkeur een zuur, zoals chloorwater- stofzuur; men werkt bijvoorbeeld met behulp van een alkanolische oplossing van chloorwaterstofzuur of met behulp van watervrij chloorwaterstofzuur door doorborrelen in nitromethaan. Men kan eveneens zuren gebruiken zoals paratolueensulfonzuur, miere-30 zuur of trifluorazijnzuur. Ook kan men gebruikmaken van waterstof in tegenwoordigheid van palladium voor bijvoorbeeld de beschermingsgroep (Z).In order to remove the above-mentioned easily cleavable protecting group, the cleaving agent used is preferably an acid, such as hydrochloric acid; one works, for example, with an alkanolic solution of hydrochloric acid or with anhydrous hydrochloric acid by bubbling through in nitromethane. Acids such as paratoluene sulfonic acid, formic acid or trifluoroacetic acid can also be used. It is also possible to use hydrogen in the presence of palladium for, for example, the protecting group (Z).

(3) De reactie van het amine met de formule 2 met het alkyl-of hydroxyalkylhalogenide vindt plaats in tegenwoordigheid van 35 dezelfde zuurbindende middelen en oplosmiddelen als in het geval van de reactie met het halogenide met de formule 3.(3) The reaction of the amine of the formula II with the alkyl or hydroxyalkyl halide takes place in the presence of the same acid-binding agents and solvents as in the case of the reaction with the halide of the formula 3.

8105260 * * - 8 -8105260 * * - 8 -

De hydroxygroep van de hydroxyalkyl-rest wordt met voordeel geblokkeerd door een beschermingsgroep, die gemakkelijk kan worden afgesplitst, in het bijzonder door zure hydrolyse. Deze beschermingsgroep is met voordeel een tetra-5 hydropyranylrest. Deze kan worden afgesplitst onder dezelfde omstandigheden als die welke hierboven zijn aangegeven voor de beschermingsgroep van het aminozuur.The hydroxy group of the hydroxyalkyl residue is advantageously blocked by a protecting group which can be easily cleaved, in particular by acid hydrolysis. This protecting group is advantageously a tetra-5 hydropyranyl residue. It can be cleaved under the same conditions as those indicated above for the amino acid protecting group.

(4) De reactie van het produkt met de formule 1, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom, R£ voorstelt een alkylrest met 1-5 10 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen en W, X, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten met het halogenide met de formule 4 wordt al naar gelang de aard van de groep R^" uitgevoerd onder de omstandigheden, die hierboven zijn vermeld voor de reactie van het amine met de 15 formule 2 met het halogenide met de formule 3 of met het alkyl-halogenide.(4) The reaction of the product of formula I, wherein R 1 represents a hydrogen atom, R 1 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical of 2 to 5 carbon atoms and W, X, R 1 and the wavy line indicated Having meanings with the halide of the formula IV is carried out under the conditions mentioned above for the reaction of the amine of the formula 2 with the halide of the formula 3 or the alkyl halide.

(5) Voor de bereiding van de produkten met de formule 1, die N-gealkyleerd zijn, kan het in zekere gevallen van belang zijn te werken op een speciale manier: 20 Ter bereiding van een produkt met de formule 1, dat N-gemonomethyleerd is, kan men een carbamaat van het amine met het produkt met de formule 2 bereiden, bijvoorbeeld door inwerking van een alkylhalogeenformiaat en in het bijzonder een ethylhalogeenformiaat, en daarna volgende reductie van het 25 carbamaat, bijvoorbeeld met behulp van lithiumaluminiumhydride.(5) For the preparation of the products of the formula I, which are N-alkylated, it may in certain cases be important to work in a special way: For the preparation of a product of the formula 1, which is N-monomethylated It is possible to prepare a carbamate of the amine of the product of the formula II, for example, by the action of an alkyl haloformate and in particular an ethyl haloformate, and then subsequent reduction of the carbamate, for example with the aid of lithium aluminum hydride.

Ter bereiding van een produkt met de formule 1, dat N-monogeëthyleerd is, kan men het overeenkomstige N-geacetyleerde derivaat bereiden en dit vervolgens reduceren.To prepare a product of formula 1, which is N-monoethylated, the corresponding N-acetylated derivative can be prepared and then reduced.

Ter bereiding van het N-gediëthyleerde 30 derivaat is het volgende de bewerking te herhalen.To prepare the N-diethylated derivative, the following is to repeat the operation.

In deze drieQgevallen is het, wanneer X voorstelt een groep met de formule -C-CH^, noodzakelijk het 20-ketal te bereiden, bijvoorbeeld door inwerking van ethyleen-glycol en vervolgens, na de reductie, hydrolyse van dit ketal, 35 bijvoorbeeld met behulp van een anorganisch zuur.In these three cases, when X represents a group of the formula -C-CH 2, it is necessary to prepare the 20-ketal, for example by the action of ethylene glycol and then, after the reduction, hydrolysis of this ketal, for example with using an inorganic acid.

Ter bereiding van een produkt met de 8105260 - 9 - formule 1, dat N-mono- of di-geïsopropyleerd is, kan men een produkt met de formule 2 in reactie brengen met aceton in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, zoals natriumcyanoboorhydri-de.To prepare a product of formula 8105260-9 which is N-mono- or diisopropylated, a product of formula 2 can be reacted with acetone in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.

5 Het zal duidelijk zijn dat bij de werkwijze volgens de uitvinding de bescherming van de amino-groepen geen betrekking heeft op de gevallen waarin deze amino-groepen zijn gealkyleerd.It will be clear that in the method of the invention the protection of the amino groups does not concern the cases in which these amino groups are alkylated.

De derivaten met de formule 1, uitgezon-10 derd die waarin R^ voorstelt een acyl- of acyloxyrest, vertonen een basisch karakter. Men kan de additiezouten van de derivaten met de formule 1 met voordeel bereiden door in nagenoeg stoechio-metrische hoeveelheden een anorganisch of organisch zuur in reactie te brengen met het genoemde derivaat met de formule 1.The derivatives of the formula I, with the exception of those in which R 1 represents an acyl or acyloxy radical, have a basic character. The addition salts of the derivatives of the formula I can be advantageously prepared by reacting inorganic or organic acid with the said derivative of the formula 1 in substantially stoichiometric amounts.

15 De zouten kunnen worden bereid zonder de overeenkomstige basen te isoleren.The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

De derivaten volgens de uitvinding bezitten zeer belangwekkende farmacologische eigenschappen; zij vertonen in het bijzonder opmerkelijke immunotherapeutische 20 eigenschappen. Zij kunnen in het bijzonder de immuniteitsreac-ties stimuleren.The derivatives of the invention have very interesting pharmacological properties; in particular they exhibit remarkable immunotherapeutic properties. In particular, they can stimulate immunity reactions.

Deze eigenschappen zijn hieronder in het experimentele gedeelte toegelicht.These properties are explained in the experimental section below.

Deze eigenschappen rechtvaardigen de 25 toepassing van de 3-amino-gesubstitueerde steroïed-derivaten met de formule 1 zowel als van de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als geneesmiddelen.These properties justify the use of the 3-amino-substituted steroid derivatives of the formula 1 as well as their pharmaceutically acceptable salts as drugs.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op de toepassing als geneesmiddelen van de 3-amino-gesubsti-30 tueerde steroïed-derivaten, zoals gedefinieerd door de formule 1, zowel als van de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.Thus, the invention also relates to the use as medicaments of the 3-amino-substituted steroid derivatives, as defined by Formula 1, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Als geneesmiddelen volgens de uitvinding genieten de voorkeur de geneesmiddelen, die hierdoor worden ge-35 kenmerkt, dat zij bestaan uit de nieuwe 3-amino-gesubstitueerde steroïed-derivaten met de formule 1, waarin X voorstelt een groep 8105260 - 10 - fa met de formule CH , zowel als de additiezouten daarvanAs medicaments according to the invention, the medicaments characterized by them are that they consist of the new 3-amino-substituted steroid derivatives of the formula 1, wherein X represents a group 8105260-10-fa with the formula CH, as well as its addition salts

/ ‘'"''OH/ "" "" "OH

met farmaceutisch aanvaardbare zuren.with pharmaceutically acceptable acids.

Hiervan genieten, in het bijzonder de 5 voorkeur de derivaten met de formule 1, waarin X voorstelt een CH, 1 3 groep met de formule CH en voorstelt een waterstof-Of these, especially preferred are the derivatives of the formula 1, wherein X represents a CH, 1 3 group of the formula CH and represents a hydrogen

/ \ 2 / ^OH/ \ 2 / ^ OH

atoom of een methylrest, zowel als de additiezouten daarvan met 10 farmaceutisch aanvaardbare zuren.atom or a methyl radical, as well as its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Van deze laatste derivaten genieten zeer in het bijzonder de voorkeur de volgende derivaten, namelijk 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy-(5a)-pregnan-3a-yl_/propaanamide, (2S) -2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl_7 1H-15 indo1-3-propaanamide, 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy-19-nor (5a)-pregnan-3a-yl/aceet-amide en 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy (5a)—pregnan-3a-yl /-N-methyl-aceetamide, 20 zowel als de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.Of the latter derivatives, the following derivatives are particularly preferred, namely 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy- (5a) -pregnan-3a-yl / propanamide, (2S) -2-amino -N- / (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl_7 1H-15 indo1-3-propanamide, 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-19-nor (5a) -pregnan-3a-yl / acetamide and 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl / -N-methyl-acetamide, as well as their addition salts with pharmaceutical acceptable acids.

De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden toegepast voor de behandeling van autoimmuniteit-ziekten, die resulteren uit een tekort aan zekere 25 lymfocyten, waarbij het gaat om niet-specifieke ziekten van het bindweefsel van een orgaan, zoals bijvoorbeeld rheumatoïde arthritis en systemische erythemateuze lupus, of waarbij het gaat om specifieke ziekten van een orgaan, zoals thyroiditis, pemfigus of hemolytische anemie.For example, the medicaments of the invention can be used to treat autoimmune diseases resulting from a deficiency of certain lymphocytes, which are non-specific diseases of the connective tissue of an organ, such as, for example, rheumatoid arthritis and systemic erythematous lupus , or involving specific diseases of an organ, such as thyroiditis, pemfigus or hemolytic anemia.

30 De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen aldus worden gebruikt als toevoegsel-behandeling van de anti-biotherapie en de anti-kanker-chemotherapie.The medicaments according to the invention can thus be used as an additive treatment of the anti-biotherapy and the anti-cancer chemotherapy.

De gebruikelijke dosis, die varieert in afhankelijkheid van het gebruikte derivaat, het behandelde 35 individu en de aandoening in kwestie, kan bijvoorbeeld 10 mg tot 8105260 - 11 - 1 g per dag bedragen bij orale toediening aan de mens voor het derivaat van voorbeeld XIV wanneer dit wordt gebruikt als toevoegsel bij de anti-biotherapie.For example, the usual dose, which varies depending on the derivative used, the subject treated and the condition in question, may be 10 mg to 8105260 - 11 - 1 g per day when administered orally to humans for the derivative of Example XIV when this is used as an additive to anti-biotherapy.

De uitvinding heeft tenslotte betrekking 5 op farmaceutische preparaten, die tenminste ëën van de bovengenoemde derivaten of een van de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren als actief bestanddeel bevatten.The invention finally relates to pharmaceutical preparations containing at least one of the above derivatives or one of the addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids as the active ingredient.

Als geneesmiddelen kunnen de derivaten met de formule 1 en de additiezouten daarvan met farmaceutisch 10 aanvaardbare zuren worden opgenomen in farmaceutische preparaten, die bedoeld zijn voor toediening via het spijsverteringskanaal of langs parenterale weg.As drugs, the derivatives of the formula 1 and the addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids can be incorporated into pharmaceutical preparations intended for administration via the alimentary tract or by parenteral route.

Deze farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld vast of vloeibaar zijn en worden bereid in de 15 farmaceutische vormen, die gewoonlijk worden gebruikt in de menselijke geneeskunde, zoals bijvoorbeeld eenvoudige of gedrageer-de tabletten, zuigtabletten, korrels, zetpillen, en injecteer-bare preparaten; zij kunnen volgens gebruikelijke methodes worden bereid. Het actieve bestanddeel of de actieve bestanddelen 20 kunnen daarin worden opgenomen met excipiëntia, die gewoonlijk worden gebruikt in deze farmaceutische preparaten, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, waterige of niet-waterige vehikels, vetachtige stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffine-derivaten, glycolen, 25 verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgeermiddelen, en conserveermiddelen.These pharmaceutical preparations can be, for example, solid or liquid and are prepared in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or carrier tablets, lozenges, granules, suppositories, and injectable preparations; they can be prepared by conventional methods. The active ingredient or ingredients can be incorporated therein with excipients commonly used in these pharmaceutical preparations, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, and preservatives.

De uitgangsprodukten met de formule 2 kunnen, wanneer zij niet bekend zijn, op de volgende wijze worden bereid: 30 Men brengt een produkt met de formule 5, waarin Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, in reactie met een overmaat ethyltrifenylfosfoniumbromide en kalium-tert.-butylaat onder vorming van een produkt met de formule 6, waarin Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen 35 bezitten, dat men, bijvoorbeeld via de vorming van het tosylaat en daarna volgende inwerking van natriumazidide, of direct door 8105260The starting products of the formula II, if not known, can be prepared in the following manner: A product of the formula II, in which Ri and the wavy line have the indicated meanings, is reacted with an excess of ethyltriphenylphosphonium bromide and potassium tert.-butylate to form a product of the formula VI wherein Rj and the wavy line have the meanings indicated, e.g., through the formation of the tosylate and subsequent action of sodium azidide, or directly by 8105260

< V<V

- 12 - reactie met difenylazidofosfaat in tegenwoordigheid van ethyl-azodicarboxylaat en trifenylfosfine, omzet in het azide met de formule 7, waarin Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten en de configuratie op de 3-plaats is omgekeerd ten 5 opzichte van die van de verbindingen 5 en 6, dat men reduceert, bijvoorbeeld met behulp van lithiumaluminiumhydride, onder vorming van een amine met de formule 2A, waarin Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men ofwel isoleert, 10 ofwel reduceert, bijvoorbeeld door hydro- genering in tegenwoordigheid van een katalysator op basis van rhodium, platina of palladium, onder vorming van een produkt met de formule 2B, waarin Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, 15 ofwel hydrateert, bijvoorbeeld met be hulp van diboran, onder vorming van een produkt met de formule 2C, waarin Rj en de golflijntjes de aangegeven betekenissen bezitten, dat men ofwel isoleert ofwel onderwerpt aan een oxydatie, bijvoorbeeld met behulp van chroomzuur, onder vorming van een pro-20 dukt met de formule 2D, waarin R^ en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, ofwel onderwerpt aan een cis-dihydroxyle-ring, bijvoorbeeld met behulp van osminezuuranhydride in tegenwoordigheid van trimethyloxamine, al of niet na. een bescherming 25 van de amine-groep door een gemakkelijk. hydrolyseerbare groep, zoals een trifluoracetylgroep, onder vorming van een produkt met de formule 2E, waarin R voorstelt de hierboven gedefinieerde beschermingsgroep of een waterstofatoom en Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men ofwel wanneer R 30 een waterstofatoom voorstelt, isoleert, ofwel, wanneer R een beschermingsgroep voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een middel voor de afsplitsing van de genoemde beschermingsgroep, bijvoorbeeld een alkalische hydrolyse in het geval van een tri-fluoracetylgroep, en daarna het verkregen vrije amine isoleert, 35 ofwel onderwerpt aan een oxydatie, bijvoorbeeld met behulp van chroomzuur, onder vorming van een produkt. met de formule 2F, waar- 8105260 - 13 - in R, Rj en het golflijntje de aangegeven betekenissen bezitten, dat men ofwel, wanneer R een waterstofatoom voorstelt, isoleert, ofwel, wanneer R een beschermingsgroep voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een middel voor de afsplitsing van de genoemde 5 beschermingsgroep, en daarna het verkregen vrije amine isoleert, ofwel reduceert, bijvoorbeeld met behulp van natriumboorhydride, onder vorming van een produkt met de formule 2G, waarin R, Rj en de golflijntjes de aangegeven betekenissen bezitten, dat men ofwel, wanneer R een waterstofatoom voorstelt, isoleert, ofwel, 10 wanneer R een beschermingsgroep voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een middel voor de afsplitsing van de genoemde beschermingsgroep en vervolgens het verkregen vrije amine isoleert.- 12 - reaction with diphenylazidophosphate in the presence of ethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, converts to the azide of the formula 7, where Rj and the wavy line have the indicated meanings and the configuration in the 3-position is reversed from that of the compounds 5 and 6, which are reduced, for example with the aid of lithium aluminum hydride, to form an amine of the formula 2A, in which R i and the wavy line have the indicated meanings, which are either isolated, or reduced, for example by hydrogenation in presence of a rhodium, platinum or palladium catalyst, to form a product of formula 2B, wherein Rj and the wavy line have the meanings indicated, or hydrate, for example with the aid of diboran, to form a product with the formula 2C, in which Rj and the wavy lines have the indicated meanings, that one is either isolated or subjected to an oxidation, for example, using chromic acid, to form a product of the formula 2D, wherein R 1 and the wavy line have the meanings indicated, or subject to a cis-dihydroxyl ring, for example, using osmic anhydride in the presence of trimethyloxamine, whether or not after. a protection of the amine group by an easy. hydrolyzable group, such as a trifluoroacetyl group, to form a product of formula 2E, wherein R represents the protecting group defined above or a hydrogen atom and Rj and the wavy line have the indicated meanings, that either when R 30 represents a hydrogen atom is isolated, or when R represents a protecting group, subject to the action of an agent for the cleavage of said protecting group, for example an alkaline hydrolysis in the case of a trifluoroacetyl group, and then isolating the resulting free amine, or subjecting it to oxidation, for example, using chromic acid to form a product. of the formula 2F, where 8105260 - 13 - in R, Rj and the wavy line have the indicated meanings, that one either isolates when R represents a hydrogen atom or, when R represents a protecting group, subjects it to the action of an agent for the cleavage of the said protecting group, and then isolating or reducing, the resulting free amine obtained, for example with the aid of sodium borohydride, to form a product of the formula 2G, in which R, Rj and the wavy lines have the indicated meanings either, when R represents a hydrogen atom, isolates, or, when R represents a protecting group, subjecting to the action of an agent for the cleavage of said protecting group and then isolating the resulting free amine.

Voorbeelden voor de bereiding van de pro-dukten met de formule 2 zijn hieronder aangegeven in het experimen-15 tele gedeelte.Examples for the preparation of the products of formula II are indicated below in the experimental part.

De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated but not limited by the following examples.

Voorbeeld IExample I

(2S)-2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_/propaan- 20 amide (hydrochloride en base)_;_ ' _(2S) -2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl / propanamide (hydrochloride and base) _; _ '_

Trap A: 2-/ 1.l-dimethylethoxycarbonylamino_/-N-/ (20S)-20-hy-droxy-(5a)-pregnan-3a-yl_/propaanamide.Step A: 2- / 1.1-dimethylethoxycarbonylamino / -N- / (20S) -20-hydroxy- (5a) -pregnan-3a-yl / propanamide.

Men lost 1,92 g (20S) 3a-amino 5ct-pregnan-20- ol en 2,27 g tert.-butyloxycarbonyl-L-alanine (BOC-L-Alanine) op 3 3 25 in 60 cm chloroform en 12 cm pyridine. Men roert de oplossing bij 0-5°C in een inerte atmosfeer en voegt 1,14 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide-hydrochloride toe. Na 1,25 uur voegt men opnieuw 1,15 g l-ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylcarbodiimide-hydrochloride toe, zet de roering gedurende 30 50 minuten bij 0-5°C voort, dampt droog, neemt op in een wate rige natriumhydrogeencarbonaatoplossing, extraheert met ethylace-taat, wast met een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en daarna met een normale waterige chloorwaterstofzuur-oplossing en opnieuw met een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, 35 droogt, dampt droog, kristalliseert uit isopropylether, zuigt af, wast met isopropylether, droogt bij 60°G onder verminderde 81052601.92 g (20S) of 3a-amino 5ct-pregnan-20-ol and 2.27 g of tert-butyloxycarbonyl-L-alanine (BOC-L-Alanine) are dissolved in 60 cm chloroform and 12 cm pyridine. The solution is stirred at 0-5 ° C in an inert atmosphere and 1.14 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride are added. After 1.25 hours, 1.15 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) -propylcarbodiimide hydrochloride is again added, stirring is continued at 0-5 ° C for 30 minutes, evaporated to dryness, taken up in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then with a normal aqueous hydrochloric acid solution and again with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated, crystallized from isopropyl ether, filtered off , washes with isopropyl ether, dries at 60 ° G under reduced pressure 8105260

VV

4 S, - J4 - druk en verkrijgt het gewenste produkt. Smp. = 171°C.Press 4 S, - J4 - and obtain the desired product. Mp. 171 ° C.

Trap B: hydrochloride en base van (2S) 2-amino-N-/ (20S)-20- hydroxy 5a-pregnan-3a-yl /propaanamideStep B: hydrochloride and base of (2S) 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy 5a-pregnan-3a-yl / propanamide

Variant 1:Men brengt in een inerte atmosfeer 1,55 g van het in 3 .5 trap A verkregen produkt in suspensie in 100 cm nitromethaan, laat gedurende 10 minuten chloorwaterstofzuur doorborrelen, roert gedurende 35 minuten bij 20-25°C, verwijdert de overmaat chloorwaterstofzuur, zuigt af, wast met ethylether., droogt bij 60°C onder verminderde druk, herkristalliseert uit methanol en 10 verkrijgt 990 mg van het gewenste hydrochloride. Smp. ongeveer 220°C.Variant 1: 1.55 g of the product obtained in 3.5 step A is suspended in an inert atmosphere in 100 cm nitromethane, bubbled hydrochloric acid for 10 minutes, stirred at 20-25 ° C for 35 minutes, excess hydrochloric acid, suction, washing with ethyl ether, drying at 60 ° C under reduced pressure, recrystallizing from methanol to obtain 990 mg of the desired hydrochloride. Mp. about 220 ° C.

Variant 2: Men lost in een inerte atmosfeer 2,7 g van het in 3 3 trap A verkregen produkt op in 10 cm ethanol, voegt 40 cm etha-nol-chloorwaterstofzuur (3,5 N) toe, roert gedurende 8 uren, 15 dampt droog, neemt op in ethylacetaat, koelt af, zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt bij 60°C onder verminderde druk, herkristalliseert uit methanol en verkrijgt 2,2 g van het gewenste hydrochloride. Smp. ongeveer 220°C.Variant 2: In an inert atmosphere 2.7 g of the product obtained in stage 3 A are dissolved in 10 cm of ethanol, 40 cm of ethanol-hydrochloric acid (3.5 N) are added, stirred for 8 hours, 15 evaporates to dryness, takes up in ethyl acetate, cools, suction, washes with ethyl acetate, dries at 60 ° C under reduced pressure, recrystallizes from methanol to obtain 2.2 g of the desired hydrochloride. Mp. about 220 ° C.

Bereiding van de base; 20 Men lost in 1,74 g van het hydrochloride 3 op m 100 cm tetrahydrofuran, bevattende 30 % water, voegt 3 .Preparation of the base; 20 ml of tetrahydrofuran, containing 30% water, are dissolved in 1.74 g of the hydrochloride 3, and 3 is added.

4 cm 2N. natriumhydroxyde-oplossing toe, dampt droog, neemt op 3 in 100 cm chloroform, wast met water, droogt, dampt droog, herkristalliseert uit ethylacetaat en verkrijgt 1,27 g van de 25 gewenste base. Smp. = 224°C.4 cm 2N. sodium hydroxide solution, evaporates to dryness, takes up 3 in 100 cm chloroform, washes with water, dries, evaporates dry, recrystallizes from ethyl acetate to obtain 1.27 g of the desired base. Mp. 224 ° C.

Onder toepassing van een analoge werkwijze als hierboven beschreven werden de in de onderstaande tabel aangegeven derivaten bereid (zie formule 8).Using an analogous method as described above, the derivatives listed in the table below were prepared (see Formula 8).

30 8105260 - 15 - o 3^2 2 Λ ! I ! I Ts i d d d d °l|!| I a| 5| a| = j aj a>8- O Ö c ^ ^ £ ^ W w S £01 v>· w w ^ v-^ g 1 /Γλ 'c V w/ 8 ϊ - M 5- f 'cm °<n Vi jr a30 8105260 - 15 - o 3 ^ 2 2 Λ! I! I Ts i d d d d ° l |! | I a | 5 | a | = j aj a> 8- O Ö c ^ ^ £ ^ W w S £ 01 v> · ww ^ v- ^ g 1 / Γλ 'c V w / 8 ϊ - M 5- f' cm ° <n Vi jr a

53 EÖ ÏÖ W f 3-X53 EÖ ÏÖ W f 3-X

B-g B-g B-§ B-B ks 8 ^ ~i o o o o o o Λ·· / y <u S N g *| I 2 5 (D £ cj g <a 1 o öB-g B-g B-§ B-B ks 8 ^ ~ i o o o o o Λ ·· / y <u S N g * | I 2 5 (D £ cj g <a 1 o ö

•rf C3 (3 r-l -u ·Η I• rf C3 (3 r-l -u · Η I

s JJ *rl !>i & ΠΓs JJ * rl!> i & ΠΓ

C& t—I ΰ) <U M PC & t — I ΰ) <U M P

ü0 O W pti ¢) H P-< 8 i A i| A $ ? i? έ O g ,3 g a a j3pq pq pqcöffl P3 13:1 T\ 50 4J ö ü *rl ca + .m ad •rt M 5 S ~ § ~ " ~ 8 > j; > u Ό T*“l 8105260ü0 O W pti ¢) H P- <8 i A i | A $? i? έ O g, 3 g a a j3pq pq pqcöffl P3 13: 1 T \ 50 4J ö ü * rl ca + .m ad • rt M 5 S ~ § ~ "~ 8> j;> u Ό T *" l 8105260

Η B > g HΗ B> g H

ο H W H > > >ο H W H>>>

OO

> Ί - 16 -> Ί - 16 -

Opmerking bij voorbeeld II:Note for example II:

De tweede zuurgroep van L-glutaminezuur wordt geblokkeerd in de vorm van de benzylester; deze zuurgroep wordt vrijgemaakt door katalytische hydrogenering in azijnzuur in tegenwoordigheid van 5 palladium voor de afsplitsing van BOC.The second acid group of L-glutamic acid is blocked in the form of the benzyl ester; this acid group is released by catalytic hydrogenation in acetic acid in the presence of palladium for the cleavage of BOC.

Voorbeeld VIIIExample VIII

N-7 (20S)-20-hydroxy 5a*-pregnan-3ci-yW-3-pyridine-carboxaoiideN-7 (20S) -20-hydroxy 5a * -pregnan-3ci-yW-3-pyridine carboxyoid

Men lost in een inerte atmosfeer 960 mg (20S)-3a-amino-5a-pregnan-20-ol en 813 mg nicotinezuur op in 3 3 10 30 cm chloroform en 6 cm pyridine en voegt 582 mg l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiïmide-hydrochloride toe. Na 3,5 uren voegt men onder roeren 291 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide-hydrochloride toe, roert gedurende 16 uren, dampt 3 droog, neemt op in 30 cm water, koelt af, zuigt af, wast met 15 water, droogt bij 80°C onder verminderde druk, herkristalliseert uit methanol en verkrijgt 920 mg van het gewenste produkt.In an inert atmosphere, 960 mg (20S) -3a-amino-5a-pregnan-20-ol and 813 mg of nicotinic acid are dissolved in 3 3 10 30 cm chloroform and 6 cm pyridine and 582 mg l-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. After 3.5 hours, 291 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride is added with stirring, stirred for 16 hours, evaporated to dryness, taken up in 30 cm of water, cooled, filtered off, washes with water, dries at 80 ° C under reduced pressure, recrystallizes from methanol to obtain 920 mg of the desired product.

Smp. = 258°C. / α_/^ - +14,5° 1° (c = 1 % in pyridine).Mp. = 258 ° C. / α _ / ^ - + 14.5 ° 1 ° (c = 1% in pyridine).

Voorbeeld IX .Example IX.

hydrochloride van 2-amino-N-/ (20S)-17a.2Q-dihydroxy-5 -preg-20 nan-3a-yl_/aceetamidehydrochloride of 2-amino-N- / (20S) -17a. 2Q-dihydroxy-5-preg-20 nan-3a-yl / acetamide

Onder toepassing van een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 2), waarbij wordt uitgegaan van BOC-Glycine en (20S) 3a-amino-5a-pregnan-17a.20-diol, verkrijgt men het gewenste produkt. Smp. ongeveer 25 200°C. fa J - +4° + 1° (c = 1,5 % ethanol 95°).The desired product is obtained using an analogous method as described in Example I (variant 2), starting from BOC-Glycine and (20S) 3a-amino-5a-pregnan-17a.20-diol. Mp. about 200 ° C. fa J - + 4 ° + 1 ° (c = 1.5% ethanol 95 °).

(20S)-3a-amino-5a-pregnan-17oi.20-diol, dat als uitgangsmateriaal wordt gebruikt, kan op de volgende wijze worden bereid: ïiBE-Ii (Z) (5a)-pregn-17 (20)-een-3B-ol(20S) -3a-Amino-5a-pregnan-17-ol-20 diol, which is used as starting material, can be prepared in the following manner: iBE-II (Z) (5a) -pregn-17 (20) -ene -3B-ol

Men voegt 59,4 g trifenylethylfosfonium-30 bromide toe aan 16,1 g kalium-tert.-butylaat in oplossing in 160 cm tetrahydrofuran, roert gedurende 30 minuten,voegt 23,2 g epiandrosteron toe, roert gedurende 15 uren, giet uit in ijswater, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt, dampt droog, zuivert door chromatografie over silica (elueermiddel: cyclo-35 hexaan-ethylacetaat 7:3), kristalliseert uit methanol, koelt 8105260 - 17 - af, zuigt af, droogt en verkrijgt 23,1 g van het gewenste produkt. Snip. - 160°C.59.4 g of triphenylethylphosphonium-bromide are added to 16.1 g of potassium tert.-butylate in solution in 160 cm of tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes, 23.2 g of epiandrosterone are added, stirred for 15 hours, pour in ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, evaporated to dryness, purified by chromatography on silica (eluent: cyclo-35 hexane-ethyl acetate 7: 3), crystallized from methanol, cooled 8105260-17, dried, dried and obtains 23.1 g of the desired product. Snipe. - 160 ° C.

Trap 2: (Z) 3ot-azido (5cQ-pregn-17(20)-een.Step 2: (Z) 3-azido (5cQ-pregn-17 (20) -one.

Men voegt 1,92 g ethyl-azodicarboxylaat 5 en 3,02 g difenylazidofosfaat toe aan een oplossing van 1,66 g 3 3 van het bovengenoemde produkt in 30 cm benzeen en 5 cm tetra- hydrofuran, roert op een ijsbad, voegt in 20 minuten een oplos- 3 sing van 2,88 g trifenylfosfine in 30 cm benzeen toe, roert nog gedurende 40 minuten bij 10°C, wast met een 2N. chloorwater-J0 stof-zuuroplossing, daarna met water, droogt en dampt droog, zuivert door chromatografie over silica (elueermiddel: heptaan, daarna heptaan-ethylether 1:1) en verkrijgt 1,67 g kristallen van het gewenste produkt. Smp. = 114°C na herkristallisatie uit methanol.1.92 g of ethyl azodicarboxylate 5 and 3.02 g of diphenylazidophosphate are added to a solution of 1.66 g of 3 of the above product in 30 cm of benzene and 5 cm of tetrahydrofuran, stirring on an ice bath, a solution of 2.88 g of triphenylphosphine in 30 cm of benzene for 3 minutes, stirring for an additional 40 minutes at 10 ° C, washing with a 2N. chlorine water-J-acid solution, then with water, dries and evaporates to dryness, purified by chromatography on silica (eluent: heptane, then heptane-ethyl ether 1: 1) to obtain 1.67 g of crystals of the desired product. Mp. 114 ° C after recrystallization from methanol.

15 Trap 3: (Z) 5a-pregn 17(20)-een-3a-amine (en hydrochloride) 315 Step 3: (Z) 5a-pregn 17 (20) -an-3a-amine (and hydrochloride) 3

Men lost m 290 cm tetrahydrofuran 14.5 g van het hierboven verkregen (Z) 3a-azido (5a)-pregn-17(20)-een op, roert onder verwarming op 25-27°C, voegt in 1 uur 800 mg lithiumaluminiumhydride toe, roert gedurende nog 20 1 uur, verwijdert de overmaat hydride met methanol, filtreert af, wast het filtraat met een waterige oplossing van Seignette-zout en daarna met een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, droogt, dampt droog en verkrijgt 13,1 g kristallen van het gewenste amine. Smp. = 90°C.290 ml of tetrahydrofuran dissolve 14.5 g of the (Z) 3a-azido (5a) -pregn-17 (20) -ene obtained above, stir with heating at 25-27 ° C, add 800 mg of lithium aluminum hydride in 1 hour. , stirring for an additional 20 hours, removing the excess hydride with methanol, filtering off, washing the filtrate with an aqueous solution of Seignette salt and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, drying, evaporating to dryness and obtaining 13.1 g of crystals of the desired amine. Mp. = 90 ° C.

3 25 Men lost de base op in 150 cm ethylace- q taat en 30 cm3 methyleenchloride, voegt 27 cm3 ethylacetaat, 1,7N chloorwaterstofzuur toe, zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt de verkregen kristallen onder verminderde druk en verkrijgt 13,2 g kristallen van het hydrochloride van het gewenste 30 produkt. Smp. boven 300°C. / α_/β bij 1 % in pyridine, bevattende 10 % warer = +38,5° + 1,5°.The base is dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 30 ml of methylene chloride, 27 ml of ethyl acetate, 1.7N hydrochloric acid are added, the mixture is filtered off, washed with ethyl acetate, the crystals obtained are dried under reduced pressure to obtain 13.2 g. crystals of the hydrochloride of the desired product. Mp. above 300 ° C. / α_ / β at 1% in pyridine, containing 10% warer = + 38.5 ° + 1.5 °.

Trap 4:N-/ (Z,5a)-pregn 17(20)-een-3a-yl_/trifluoraceetamideStep 4: N- / (Z, 5a) -pregn 17 (20) -en-3a-yl / trifluoroacetamide

Men brengt in een inerte atmosfeer 16.5 g van het in trap 3 verkregen hydrochloride in suspensie 3 . 3 35 in 165 cm methyleenchloride en 16,5 cm pyridine, koelt af tot ongeveer 5°G, voegt 16,5 cm^ trifluorazijnzuuranhydride in 5 minu- 8105260 - 18 - ten toe, roert gedurende 15 minuten bij omgevingstemperatuur, dampt droogt onder verminderde druk, voegt 200 cm^ water toe, zuigt af, wast met water, droogt onder verminderde druk en verkrijgt 18,1 g kristallen. Smp. = 204°C.16.5 g of the hydrochloride obtained in step 3 are placed in suspension 3 in an inert atmosphere. 3 35 in 165 cm methylene chloride and 16.5 cm pyridine, cools to about 5 ° G, adds 16.5 cm trifluoroacetic anhydride in 5 min. 8105260-18, stir for 15 minutes at ambient temperature, evaporates to dryness under reduced pressure pressure, add 200 ml of water, suction, wash with water, dry under reduced pressure to obtain 18.1 g of crystals. Mp. 204 ° C.

5 Trap 5: N-/ (20S) 17a.20-dihydroxy (5a)-pregnan-3a-yl_7-'trifluoraceetamide5 Step 5: N- / (20S) 17a.20-dihydroxy (5a) -pregnan-3a-yl_7-trifluoroacetamide

Men lost in een inerte atmosfeer 18,1 g 3 van het hierboven verkregen produkt op in 100 cm methylethyl-keton, voegt 9 g gedihydrateerd trimethylamine-N-oxyde zowel als 3 10 een oplossing van 360 mg osmiumtetroxyde in 71 cm methylethyl- keton toe, roert gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling, laat 3 afkoelen, voegt 200 cm van een 10 %’s natriumthiosulfaat-oplossing in water toe, roert gedurende 30 minuten bij omgevingstemperatuur, decanteert, wast met water, droogt boven magnesium-15 sulfaat, filtreert af, dampt droog onder verminderde druk, zuivert de verkregen olie door chromatografie over silica (elueermiddel: benzeen-ethylacetaat 7:3) en verkrijgt 14 g van het gewenste produkt; smp. = 172°C, daarna 192°C.18.1 g of the product obtained above are dissolved in 100 cm of methyl ethyl ketone in an inert atmosphere, 9 g of dihydrated trimethylamine N-oxide as well as a solution of 360 mg of osmium tetroxide in 71 cm of methyl ethyl ketone are added. , stirred at reflux for 2 hours, let to cool, add 200 cm of a 10% aqueous sodium thiosulfate solution, stir for 30 minutes at ambient temperature, decant, wash with water, dry over magnesium-15 sulfate, filter off evaporates to dryness under reduced pressure, purifies the obtained oil by chromatography on silica (eluent: benzene-ethyl acetate 7: 3), to obtain 14 g of the desired product; mp. 172 ° C, then 192 ° C.

Trag 6: (20S) 3q-amino 5a-pregnan-17a.20-diol 20 Men lost in een inerte atmosfeer 4 g 3 van het hierboven verkregen produkt op m 20 cm methanol, 3 voegt 8 cm natronloog toe, roert gedurende 1,5 uur, voegt 50 3 cm water toe, roert gedurende 10 minuten, zuigt af, wast met water, droogt onder verminderde druk bij 40°C en verkrijgt 3 g 25 van het gewenste produkt.Smp. = 210°€.Trag 6: (20S) 3q-amino 5a-pregnan-17a.20-diol 20 4 g 3 of the product obtained above are dissolved in an inert atmosphere, m 20 cm methanol, 3 add 8 cm sodium hydroxide, stir for 1, 5 hours, add 50 cm 3 of water, stir for 10 minutes, suction, wash with water, dry under reduced pressure at 40 ° C and obtain 3 g of the desired product. = 210 ° €.

Voorbeeld XExample X.

hydrochloride van 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy 19-nor (5a)-pregnan-3a-yl /aceetamide.hydrochloride of 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy 19-nor (5a) -pregnan-3a-yl / acetamide.

Onder toepassing van een analoge werk- 30 wijze als beschreven in voorbeeld I (variant 1), waarbij men uitgaat van BOC-glycine en (20S) 3a-amino-19-nor(5a)-pregnan-Using an analogous method as described in Example I (variant 1), starting from BOC-glycine and (20S) 3a-amino-19-nor (5a) -pregnan-

20-ol, verkrijgt men het gewenste produkt. Smp. ongeveer 270°C20-ol, the desired product is obtained. Mp. about 270 ° C

onder sublimatie. / α_7ρ = +39,5 +_ 1,5° (c = 1 % in methanol).under sublimation. / α_7ρ = +39.5 + _ 1.5 ° (c = 1% in methanol).

(20S) 3a-amino-19-nor(5a)-pregnan-20-ol, dat als uitgangsmate-35 riaal wordt gebruikt, kan op de volgende wijze worden bereid:(20S) 3a-amino-19-nor (5a) -pregnan-20-ol, which is used as the starting material, can be prepared in the following manner:

Onder toepassing van een identieke werk- 8105260 - 19 - r wijze als beschreven in voorbeeld IX (trappen 1, 2 en 3) voor de bereiding van (Z) 5a-pregn-l7(20)-een-3a-amine uitgaande van 19-nor-epiandrosteron het (Z) 5α-19-nor-pregn-l7(20)-een-3a-amine bereid.Using an identical method as described in Example IX (steps 1, 2 and 3) for the preparation of (Z) 5a-pregn-17 (20) -a-3a-amine starting from 19 Nor-epiandrosterone prepared the (Z) 5α-19-nor-pregn-17 (20) -a-3a-amine.

5 Men brengt in een stikstofatmosfeer 156 mg natriumboorhydride in suspensie in 5 cm tetrahydrofuran, voegt druppelsgewijze bij +5°C een oplossing van 0,5 cm^ boor-trifluoride-etheraat in 2,5 cm tetrahydrofuran toe, roert gedurende 1 uur op een ijsbad, voegt 296 mg (Z)5a-19-nor-pregn-10 17(20)-een-3a-amine in oplossing in 3 cm tetrahydrofuran toe, roert gedurende 1,5 uur bij omgevingstemperatuur, koelt af op 3 een ijsbad, voegt langzaam 2 cm 6N. natriumhydroxyde-oplossing toe, roert gedurende 5 minuten bij omgevingstemperatuur, decanteert, extraheert de waterige fase met tetrahydrofuran, wast de 3 15 organische fase met water, voegt 4 cm 5N. natriumhydroxyde- 3 oplossing en 2 cm waterstofperoxyde van 110 volumina toe, roert gedurende 45 minuten, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt en dampt droog onder verminderde druk. Men neemt 3 3 het droge extract op in 10 cm methanol met 5 cm N. chloorwater-20 stofsuur, verwarmt gedurende 30 minuten op een waterbad bij 50°C, giet uit in een verzadigde natriumhydrogeencarbonaatoplossing, extraheert met methyleenchloride, wast met water droogt, dampt droog onder verminderde druk en verkrijgt 257 mg kristallen van het gewenste produkt. Smp. ongeveer 190°G.156 mg of sodium borohydride are suspended in 5 cm of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere, a solution of 0.5 ml of boron-trifluoride etherate in 2.5 cm of tetrahydrofuran is added dropwise at + 5 ° C, stirred for 1 hour ice bath, add 296 mg (Z) 5a-19-nor-pregn-10 17 (20) -an-3a-amine in solution in 3 cm tetrahydrofuran, stir for 1.5 hours at ambient temperature, cool on 3 ice bath , slowly add 2 cm 6N. sodium hydroxide solution, stir at ambient temperature for 5 minutes, decant, extract the aqueous phase with tetrahydrofuran, wash the organic phase with water, add 4 cm 5N. sodium hydroxide solution and 2 cm hydrogen peroxide of 110 volumes, stir for 45 minutes, extract with ethyl acetate, wash with water, dry and evaporate under reduced pressure. The dry extract is taken up in 10 cm of methanol with 5 cm N of chlorine-water-20 hour, warmed on a water bath at 50 ° C for 30 minutes, poured into a saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride, washed with water, dried, evaporates to dryness under reduced pressure to obtain 257 mg of crystals of the desired product. Mp. about 190 ° G.

25 Voorbeeld XIExample XI

hydrochloride van 2-amino-N-/ 17a-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-3a-yl /aceetamidehydrochloride of 2-amino-N- / 17a-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-3a-yl / acetamide

Onder toepassing van een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 2), waarbij men 30 uitgaat van BOC-Glycine en 3a-amino-l7a-hydroxy-5a-pregnan-20-on, verkrijgt men het gewenste produkt. Smp. boven 300°C. / α_7β -+50 +1° (c = I % in ethanol 95°).Using an analogous method as described in Example I (variant 2), starting with BOC-Glycine and 3a-amino-17a-hydroxy-5a-pregnan-20-one, the desired product is obtained. Mp. above 300 ° C. / α_7β - + 50 + 1 ° (c = I% in ethanol 95 °).

3a-amino-17a~hydroxy-5a-pregnan-20-on, dat gebruikt wordt als uitgangsmateriaal, kan op de volgende wijze worden bereid: 35 Door oxydatie met perchroomzuur van het produkt, verkregen in trap 5 van voorbeeld IX, bereidt men 8105260 * *· -20--3a-Amino-17a-hydroxy-5a-pregnan-20-one, which is used as starting material, can be prepared in the following manner: By oxidation with perchromic acid of the product obtained in step 5 of Example IX, 8105260 is prepared * * -20 -20--

N- (17a-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-3a-yl)trifluoraceetamide (smp.= 178°C, daarna 186°C), dat men behandelt als aangegeven in trap 6 van voorbeeld IX, waarbij 3a-amino-17a-hydroxy-5a-pregnan-20-on wordt verkregen. Smp. = 216°C (na kristallisatie uit water). 5 Voorbeeld XIIN- (17a-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-3a-yl) trifluoroacetamide (mp = 178 ° C, then 186 ° C), which is treated as indicated in step 6 of Example IX, where 3a-amino -17a-hydroxy-5a-pregnan-20-one is obtained. Mp. 216 ° C (after crystallization from water). Example XII

hydrochloride van 2-amino-N-/ (20R)-20-hydroxy-5ct-pregnan-3ct-yl_/aceetamidehydrochloride of 2-amino-N- / (20R) -20-hydroxy-5ct-pregnan-3ct-yl / acetamide

Onder toepassing van een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 1), waarbij men **·* uitgaat van BOC-glycine en (20R)-3a-amino-5a-pregnan-20-ol, verkrijgt men het gewenste produkt. Smp. = 210°C, daarna 260°C. /'a_7D = +22° + 1° (c » 0,8 % in pyridine, bevattende 10 % water).The desired product is obtained by using an analogous method as described in example I (variant 1), whereby ** is started from BOC-glycine and (20R) -3a-amino-5a-pregnan-20-ol. Mp. 210 ° C, then 260 ° C. / 'a_7D = + 22 ° + 1 ° (c »0.8% in pyridine, containing 10% water).

'Voorbeeld XIIIExample XIII

^ .Ethyl-N-/ (20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl_7carbamaat^ Ethyl-N- / (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl_7 carbamate

Men voegt druppelsgewijze in 10 minuten in een inerte atmosfeer 5 g (20S) 3a-amino-5ct-pregnan-20-ol in 3 . 3 oplossing in 500 cm methyleenchloride toe aan 15 cm ethyl- 3 chloorformiaat en 45 cm methyleenchloride, roert gedurende 3 20 30 minuten, voegt 20 cm N, natnumhydroxyde-oplossmg toe, ......5 g (20S) 3a-amino-5ct-pregnan-20-ol in 3 are added dropwise in an inert atmosphere over 10 minutes. 3 solution in 500 cm methylene chloride to 15 cm ethyl 3-chloroformate and 45 cm methylene chloride, stir for 3 20 30 minutes, add 20 cm N, sodium hydroxide solution, ......

roert nog gedurende 30 minuten, decanteert, extraheert met methyleenchloride, wast met water, droogt, filtreert af, dampt droog onder verminderde druk, neemt op in ethylether, zuigt af en verkrijgt 5,7 g van het gewenste produkt. Smp. = ongeveer 25 198°C. / a_7D = +25° + 1,5° (c = 1 % in methyleenchloride).stir for an additional 30 minutes, decanting, extracting with methylene chloride, washing with water, drying, filtering, evaporating to dryness under reduced pressure, taking up in ethyl ether, suction, to obtain 5.7 g of the desired product. Mp. about 25,198 ° C. / a_7D = + 25 ° + 1.5 ° (c = 1% in methylene chloride).

Voorbeeld XIVExample XIV

hydrochloride van 2-amino-N-/ (20S)-20~hydroxy-5a-pregnan- 3a-yl7 N-methylaceetamide __hydrochloride of 2-amino-N- / (20S) -20 ~ hydroxy-5a-pregnan-3a-yl7 N-methylacetamide __

Door reductie van het produkt van voor-30 beeld XIII bereidt men (20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20-ol (smp. = 170°C), beschreven door Vetter c.s. in Buil. Soc. (1963) 1324, dat men in reactie brengt met BOC-glycine volgens een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 2), waarbij het gewenste produkt wordt verkregen, waarvan men het 35 hydrochloride bereidt. Smp. ongeveer 250°C.By reducing the product of Example XIII, (20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20-ol (mp = 170 ° C), described by Vetter et al. In Bull, is prepared. Soc. (1963) 1324, which is reacted with BOC-glycine according to an analogous method as described in example I (variant 2), whereby the desired product is obtained, from which the hydrochloride is prepared. Mp. about 250 ° C.

8105260 - 21 -8105260 - 21 -

Voorbeeld X? hydrochloride van 2(S) 2-amino N-methyl N-/ (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_/propaanamideExample X? hydrochloride of 2 (S) 2-amino N-methyl N- / (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl / propanamide

Men brengt (20S) 3a-methylamino-5a-5 pregnan-20-ol in reactie met BOC-L-alanine volgens een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant I), waarbij men het gewenste produkt verkrijgt, waarvan men het hydrochloride bereidt. Smp. boven 270°C.(20S) 3a-Methylamino-5a-5 pregnan-20-ol is reacted with BOC-L-alanine according to an analogous method as described in Example I (variant I) to obtain the desired product, of which the hydrochloride prepares. Mp. above 270 ° C.

Voorbeeld XVIExample XVI

10 hydrochloride van 2(R) 2-amino-N-methyl-N-/ (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_/propaanamide10 hydrochloride of 2 (R) 2-amino-N-methyl-N- / (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl / propanamide

Men brengt (20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20-ol in reactie met BOC-L-alanine volgens een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 1), waarbij 15 het gewenste produkt wordt verkregen, waarvan men het hydrochloride bereidt. (Sublimatie bij ongeveer 260°C).(20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20-ol is reacted with BOC-L-alanine according to an analogous method as described in example I (variant 1), whereby the desired product is obtained, of which the hydrochloride prepares. (Sublimation at about 260 ° C).

Voorbeeld XVIIExample XVII

hydrochloride (20S) 3ct-ethylamino 5a-pregnan-20-olhydrochloride (20S) 3ct-ethylamino 5a-pregnan-20-ol

Men brengt (20S) 3a-amino-5a-pregnan-20 20-ol in reactie met ethyljodide in tegenwoordigheid van na- triumcarbonaat, waarbij men de base van het gewenste produkt verkrijgt. Smp. = 129°C na herkristallisatie uit ethylacetaat.(20S) 3a-amino-5a-pregnan-20-ol is reacted with ethyl iodide in the presence of sodium carbonate to give the base of the desired product. Mp. = 129 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

Bereiding van het hydrochloride:Preparation of the hydrochloride:

Men bereidt het hydrochbride door toevoeging van ethylacetaat-25 chloorwaterstof en verkrijgt het gewenste produkt. Smp. boven 270°C.The hydrochloride is prepared by adding ethyl acetate-hydrogen chloride and the desired product is obtained. Mp. above 270 ° C.

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

hydrochloride van 2-amino-N-ethyl-N-/ (20S) 20-hydroxy 5a-preg-nan 3ct-yl_/aceetamide 30 Men brengt de base van het produkt van voorbeeld XVII in reactie met BOC-L-glycine volgens een analoge werkwijze als beschreven in voorbeeld I (variant 1), waarbij men het gewenste produkt verkrijgt, waarvan men het hydrochloride bereidt. Smp. ongeveer 230°C.hydrochloride of 2-amino-N-ethyl-N- / (20S) 20-hydroxy 5a-preg-nan 3ct-yl / acetamide The base of the product of Example XVII is reacted with BOC-L-glycine according to a analogous method as described in example I (variant 1), whereby the desired product is obtained, from which the hydrochloride is prepared. Mp. about 230 ° C.

8105260 - 22 -8105260 - 22 -

Voorbeeld XIXExample XIX

hydrochloride van (20S) 3α-/ (2-hydroxyethy1)amino_/ 5a-pregnan- 20-ol______hydrochloride of (20S) 3α- / (2-hydroxyethy1) amino_ / 5a-pregnan-20-ol ______

Men brengt 7 g (20S) 3a-amino-5a-pregnan- 3 5 20-ol en 7 g natriumcarbonaat in suspensie in 100 cm watervrij 3 dioxan, voegt 6,6 cm 2-(2-broomethoxy)tetrahydropyran toe en verwarmt gedurende 24 uren in een inerte atmosfeer onder terug-vloeikoeling. Men koelt af tot omgevingstemperatuur, verdunt met water, extraheert met ether, droogt, dampt droog onder ver-10 minderde druk, zuivert door chromatografie over silica (elueer-middel: chloroform-methanol-azijnzuur 85:5:10) en verzamelt 7,7 g gele olie.7 g (20S) of 3a-amino-5a-pregnan-3 5 20-ol and 7 g of sodium carbonate are suspended in 100 cm of anhydrous 3 dioxane, 6.6 cm of 2- (2-bromoethoxy) tetrahydropyran are added and heated for Reflux for 24 hours in an inert atmosphere. It is cooled to ambient temperature, diluted with water, extracted with ether, dried, evaporated to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol-acetic acid 85: 5: 10) and collected 7, 7 g of yellow oil.

Hydrolyse van de beschermingsgroep.Hydrolysis of the protecting group.

Men lost 3 g van het bovengenoemde pro-• 3 3 15 dukt op m 30 cm ethanol en 15 cm 2N. chloorwaterstofzuur, roert gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling, koelt af, giet 3 uit op 100 cm waterige natriumhydrogeencarbonaat-oplossmg, koelt gedurende 15 minuten, zuigt af, wast met water, droogt 3 bij 40 C onder verminderde druk, lost op in 350 cm methyleen- 20 chloride, bevattende 10 % methanol, filtreert af, concentreert 3 3 tot ongeveer 50 cm , voegt 100 cm ethylacetaat toe, concentreert tot de helft en zuigt het precipitaat af. Men lost het op in 3 3 100 cm methanol filtreert af, concentreert tot ongeveer 30 cm , 3 voegt 70 cm ethylacetaat toe, concentreert tot de helft, zuigt 25 af, droogt bij 40°C onder verminderde druk en verkrijgt 1,65 g base van het gewenste produkt. Smp. = 215°C,3 g of the above product are dissolved in 30 cm ethanol and 15 cm 2N. hydrochloric acid, stirred at reflux for 1.5 hours, cools, pour 3 onto 100 cm aqueous sodium hydrogen carbonate solution, cool for 15 minutes, suction, washes with water, dries at 40 ° C under reduced pressure, dissolves in 350 ml of methylene chloride containing 10% methanol, filtered, concentrated to about 50 cm 3, added 100 cm of ethyl acetate, concentrated in half and suction of the precipitate. It is dissolved in 3, 100 cm @ 3 methanol, filtered, concentrated to about 30 cm, 3 added 70 cm ethyl acetate, concentrated in half, sucked off 25, dried at 40 ° C under reduced pressure to obtain 1.65 g of base of the desired product. Mp. = 215 ° C,

Bereiding van het hydrochloride.Preparation of the hydrochloride.

Men lost 1,5 g van de bovengenoemde 3 base op in 40 cm methanol, voegt een oplossing van ethylacetaat-30 1,6 N. chloorwaterstofzuur toe totdat een zure pH is verkregen, 3 voegt 60 cm ethylacetaat toe, concentreert onder verminderde druk, zuigt af, droogt bij 40°C onder verminderde druk en verkrijgt 1,5 g van het gewenste produkt. Smp. boven 260°C.1.5 g of the above 3 base are dissolved in 40 cm of methanol, a solution of ethyl acetate-1.6 N of hydrochloric acid is added until an acidic pH is obtained, 3 is added 60 cm of ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, aspirates, dries at 40 ° C under reduced pressure to obtain 1.5 g of the desired product. Mp. above 260 ° C.

Voorbeeld XXExample XX

35 α-dimethylamino N-/ (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_7-aceetamide..........35 α-dimethylamino N- / (20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_7-acetamide ..........

8105260 - 23 -8105260 - 23 -

Men gaat te werk als aangegeven in trap A van voorbeeld I onder gebruikmaking van 2,552 g (20S) 3a-amino-5a-pregnan-20-ol en 3,350 g N.N-dimethylglycine-hydrochloride. Men verkrijgt 4 g ruw produkt, bevattende bet 5 gewenste derivaat en het O.N-digesubstitueerde derivaat. Door verzeping met natriumhydroxyde-oplossing in methanol verkrijgt men het gewenste produkt. Smp. ® 206°C. / - +29 1° (c = 1 % in CHC13).Proceed as indicated in step A of Example I using 2.552 g (20S) 3a-amino-5a-pregnan-20-ol and 3,350 g N.N-dimethylglycine hydrochloride. 4 g of crude product containing the desired derivative and the O.N-disubstituted derivative are obtained. The desired product is obtained by saponification with sodium hydroxide solution in methanol. Mp. ® 206 ° C. +/- 29 ° (c = 1% in CHCl3).

Voorbeeld XXIExample XXI

10 Men bereidt tabletten met de volgende samenstelling: hydrochloride van (2S) 2-amino-N-/ (20S)-20-hydroxy-5ct-pregnan-3a-yl/propaanamide 20 mg excipiëns in een voldoende hoeveelheid voor 15 een tablet met een eindgewicht van 100 mg.Tablets of the following composition are prepared: hydrochloride of (2S) 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-5ct-pregnan-3a-yl / propanamide 20 mg excipient in an amount sufficient for one tablet with a final weight of 100 mg.

(Details met betrekking tot het excipiëns: lactose, zetmeel, talk en magnesiumstearaat).(Details related to the excipient: lactose, starch, talc and magnesium stearate).

Voorbeeld XXIIExample XXII

Men bereidt tabletten met de volgende 20 samenstelling: hydrochloride van 2-amino-N-/ (20S)-20- hydroxy-5a-pregnan-3a-yl_/N-methylaceetamide 15 mg excipiëns in een voldoende hoeveelheid voor een tablet met een eindgewicht van 100 mg 25 (Details met betrekking tot het excipiëns: lactose, zetmeel, talk en magnesiumstearaat).Tablets of the following composition are prepared: hydrochloride of 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl / N-methylacetamide 15 mg excipient in an amount sufficient for a final weight tablet of 100 mg 25 (Details regarding the excipient: lactose, starch, talc and magnesium stearate).

Farmacologisch onderzoek (1) Adjuvans van de anafylactische schok.Pharmacological study (1) Adjuvant of the anaphylactic shock.

30 Principe:30 Principle:

De toediening aan dieren van een produkt, dat de activiteit van de immuniteitssystemen kan stimuleren, komt tot uiting in een versterking van de schok als respons op de toediening van een antigeen, ten opzichte waarvan het dier was 35 gesensibiliseerd.The administration to animals of a product which can stimulate the activity of the immune systems is reflected in an amplification of shock in response to the administration of an antigen to which the animal was sensitized.

Mannetjes muizen met een gewicht van 8105260 - 24 - 30-35 g worden door toediening in de voetzolen gesensibiliseerd met runderserumalbumine. Acht dagen later ontvangen zij dit antigeen door intraveneuze toediening. Onder minimum-sensibili-seringsomstandigheden ondergaan de blanco-dieren geen dodelijke 5 schok bij deze laatste toediening.Male mice weighing 8105260 - 24 - 30-35 g are sensitized in the soles of the feet with bovine serum albumin. Eight days later, they receive this antigen by intravenous administration. Under minimum sensitization conditions, the blank animals are not mortally shocked on the latter administration.

Het te onderzoeken produkt wordt, gemengd met het antigeen, ingespoten in de voetzolen; indien dit produkt een adjuvans is zal het de sensibilisering versterken en zal een dodelijke schok optreden gedurende de toediening 10 langs intraveneuze weg.The product to be examined is mixed with the antigen and injected into the soles of the feet; if this product is an adjuvant it will enhance sensitization and a lethal shock will occur during intravenous administration.

Als actieve dosis beschouwt men de dosis, die een sterfte bij 50 % of meer van de dieren veroorzaakt.The active dose is considered to be the dose which causes death in 50% or more of the animals.

De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.The results obtained are shown in the table below.

1515

Produkt van voófbééld 'Dosis pér dier in mg I 0,5 II 41 IV 5 20 V 5 VI 2 VII 1 VIII 5 IX 1 25 X 0,5 XIII 5 XIV 0,5 (2) Proef van de rozetten op de rode bloedlichaampjes van het 30 schaap. ___Product of the previous dose of animal in mg I 0.5 II 41 IV 5 20 V 5 VI 2 VII 1 VIII 5 IX 1 25 X 0.5 XIII 5 XIV 0.5 (2) Test of rosettes on red corpuscles of the 30 sheep. ___

Principe:Principle:

De toediening aan dieren van een produkt, dat de activiteit van de immuniteitsysternen kan stimuleren, komt tot uiting in een versterking van hun reactievermogen op de 35 inspuiting van een immunogeen produkt.The administration to animals of a product which can stimulate the activity of the immunity systems is reflected in an enhancement of their responsiveness to the injection of an immunogenic product.

Mannetjes ratten met een leeftijd van 8105260 - 25 - 3 maanden worden gesensibiliseerd door intraperitoneaïe toediening van erythrocyten van het schaap (dag nul); zeven dagen later (dag 7) wordt hun milt weggenomen en worden de splenocyten in contact gebracht met de erythrocyten van het schaap; men be-5 paalt vervolgens het percentage leukocyten rond welke de erythrocyten rozetten hebben gevormd.Male rats aged 8105260-25-3 months are sensitized by intraperitoneal administration of sheep erythrocytes (day zero); seven days later (day 7), their spleen is removed and the splenocytes are contacted with the erythrocytes of the sheep; the percentage of leukocytes around which the erythrocytes have formed rosettes is then determined.

Het te onderzoeken produkt wordt dagelijks oraal toegediend van dag -1 tot dag 1.The product to be tested is administered orally daily from day -1 to day 1.

Als immunostimulerende dosis beschouwt 10 men de dosis van het produkt, die het percentage van de rozetten, waargenomen bij de blanco-dieren, met ongeveer 2 vermenigvuldigt.The immunostimulatory dose is considered to be the dose of the product, which multiplies the percentage of rosettes seen in the blank animals by about 2.

1515

Produkt van voorbeeld Dosis per dier in mg/kg I per os V 1 VI 2 20 VIII >5 X 5 XI 5 XIV 5 10 25 (3) Onderzoek op de acute toxiciteit.Product of example Dose per animal in mg / kg I per os V 1 VI 2 20 VIII> 5 X 5 XI 5 XIV 5 10 25 (3) Acute toxicity study.

Men bepaalde de letale doses LDq van de verschillende onderzochte verbindingen na orale toediening daarvan aan de muis.The lethal doses of LDq of the various compounds tested were determined after oral administration to the mouse.

De LDq is de maximale dosis, die geen 30 enkele sterfte veroorzaakt na 8 dagen.The LDq is the maximum dose, which does not cause any mortality after 8 days.

De verkregen resultaten zijn aangeg-even in onderstaande tabel.The results obtained are shown in the table below.

35 8105260 3 *> - 26 -35 8105260 3 *> - 26 -

Produkt van voorbeeld LD^ in mg/kg I 200 II 5 400 III * 400 5 IV > 400 V >1000 VI > 800 VII > 400 IX > 600 10 X > 400 XI >1000 XII >400 XIII > 400 XIV > 200 15 8105260Product of example LD ^ in mg / kg I 200 II 5 400 III * 400 5 IV> 400 V> 1000 VI> 800 VII> 400 IX> 600 10 X> 400 XI> 1000 XII> 400 XIII> 400 XIV> 200 15 8105260

Claims

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives, as well as their addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that they have the general formula 1, wherein ¥ represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical or, together with X represents an ethylidene radical, X represents an ethyl radical or a group of the formula CH. CE- I 3 I 3 C or CH or, together with W, an ethylidene residue, 10 / \ / \ 0H the wavy lines indicate that the corresponding residue is present in one or the other of the a and B configurations, Rj represents a hydrogen atom or a methyl radical, represents a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical with 2 to 5 carbon atoms and R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical with 2 to 5 carbon atoms, a acyl or alkoxy-carbonyl radical with 2-8 carbon atoms or a radical derived from an α-amino acid or from a peptide, containing two or three 20-amino acids, on the one hand at least one of the radicals R 1 and R 2 not having a hydrogen atom and on the other hand (i) when at the same time Rj represents a methyl radical, W and R25 represent a hydrogen atom and X represents the radical of the CB3 formula C in this case R- cannot represent a methyl / X or acyl radical or a radical, derived from an amino carbon acid r, 30 (ii) when at the same time Rj represents a methyl radical, W represents a hydrogen atom, R2 represents a methyl radical and X represents CH13, the radical of the formula C ^ in this case R-, cannot / \ N 0 represents a methyl or acetyl radical, (iii) when Rj simultaneously represents a methyl radical, R2 and 8105260 - 28 - W represents a hydrogen atom, X represents a group of the f> 3 formula CH, the hydroxyl group of which is present in the / \ H 5 (S) -configuration, and the amino residue is in the 3a position, in this case R1 cannot represent a methyl, acetyl or glycyl residue, (iiii) when W represents a hydrogen atom, X represents a CH, I 3 10 group of the formula CH and the amino residue is present / ^ OH in the 3 <x position, in this case the substituents R 1, R 1 and R 2 do not simultaneously represent a methyl radical, (iiiii) when simultaneously R ^ and W represent a hydrogen atom, Rj represents a methyl radical, X represents a group with CH The formula CH, the hydroxyl group of which is present in the OH (R) configuration and the amino residue is in the 3a position, in this case R ^ does not represent an ethoxycarbonyl, methyl acetyl radical, and iiiiii) when simultaneously R 1, R 1 and R 2 represent a methyl residue and the amino residue is in the 3a position, in this case W and X cannot together represent an ethylidene residue.

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives according to claim 1, as well as the addition salts thereof with inorganic or organic acids, characterized in that X represents a group of the formula CH 2 CH 2 -

30 OH

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives according to claim 2, as well as the addition salts thereof with inorganic or organic acids, characterized by CH0] 3, which X represents a group of the formula CH / 'OH 8105260 - 29 - and K.2 represents a hydrogen atom or a methyl radical. 4. (2S) 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy- (5a) -pregnan-3a-yl / propanamide, (2S) 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy- 5 (5a) -pregnan-3a-yl / 1H-indole-3-propanamide, 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy-19-nor- (5a) -pregnan-3a-yl - / - acetamide and 2-amino-N- / (20S) -20-hydroxy (5a) -pregnan-3a-yl / N-methyl acetamide, as well as the addition salts thereof with inorganic or organic acids.

5. Process for the preparation of derivatives of the formula 1, as defined in claim 1, as well as of the salts thereof, characterized in that an amine of the formula 2, in which the wavy line, W, X and Rj, is indicated meanings, reacts either with a halide of the formula III, wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and R1 'represents an acyl or alkoxycarbonyl radical with 2-8 carbon-20 atoms to form a product of the formula 1, wherein R 2 represents a hydrogen atom, R 1 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical of 2-8 carbon atoms and W, X, R 1 and the wavy line have the indicated meanings, the product of the formula 1 being isolated and subjected, if desired, to a salt formation, either with an α-amino acid or a peptide, containing two or three α-amino acids, the amine group of which is protected by a group which can be readily cleaved, in particular by acid hydrolysis, and then a treatment ng 30 to remove the protecting group, to form a product of formula 1, wherein R 2 represents a hydrogen atom, R 1 represents a radical derived from an α-amino acid or from a peptide containing two or three α- amino acids, and W, X, Rj and the wavy line have the meanings indicated, which are isolated and subjected, if desired, to salt formation, 8105260 3 t-30 - or with an alkyl halide of 1-5 carbon atoms or hydroxyalkyl halide of 2-5 carbon atoms, the halogen of which is a chlorine, bromine or iodine atom, to form a product of the formula 1, in which and ^ 5 represent a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-5 carbon atoms or hydroxyalkyl radical with 2-5 carbon atoms and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, which product of the formula I is either isolated and optionally subjected to salt formation or, in the case where R 1 represents a hydrogen atom, reacts with a halide of formula IV, wherein R 1 "represents an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or hydroxyalkyl radical of 2-5 carbon atoms or an acyl or alkoxycarbonyl radical of 2-8 carbon atoms and Hal has the indicated meaning, to form a product of formula 1, 15 wherein R 1 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl radical of 2 to 5 carbon atoms, R 1 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl radical of 2 to 5 carbon atoms or acyl or acyloxy radical of 2 -8 carbon atoms and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, that one is isolated and, if desired, subjected to salt formation, or, in the case where R represents a hydrogen atom, the said product of the formula 1 is reacted with an α-amino acid or a peptide, containing two or three ci amino acids, the amine group of which is protected by a group which can be readily cleaved, in particular by acid hydrolysis, and there after a treatment to remove the protecting group, to form a product of the formula 1, wherein R2 represents an alkyl radical of 1-5 carbon atoms or hydroxyalkyl radical of 2-5 carbon atoms, R1 represents a radical derived from a α-amic acid or of a peptide containing two or three α-amino acids, and W, X, Rj and the wavy line have the indicated meanings, that one is isolated and, if desired, subjected to salt formation.

6. Medicaments, characterized in that they consist of the new 3-amino-substituted steroid derivatives as defined by the formula 1 of claim 1, 8105260 '- 31 - as well as the addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

Medicaments, characterized in that they consist of the new 3-amino-substituted steroid derivatives, as defined in claims 2 or 3, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Medicaments, characterized in that they consist of 3-amino-substituted steroid derivatives, as defined in claim 4, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one of the drugs as defined in claims 6, 7 or 8 as the active ingredient.

10. Compounds, preparations and methods as described in the description and / or examples. 8105260