SE451456B

SE451456B - NEW 3-AMINO-SUBSTITUTED STEROIDS AND THEIR SALTS, SET FOR PREPARATION OF THEM AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Info

Publication number: SE451456B
Application number: SE8105995A
Authority: SE
Inventors: P Deraedt; V Torelli; J Benzoni
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-10-09
Publication date: 1987-10-12
Also published as: DK161093C; IT8149746A0; AU7772381A; ATA497081A; SU1327789A3; AU546100B2; DK514981A; FR2494698A1; HU184896B; BE891201A; AT389703B; CA1175415A; PT74015A; FR2494698B1; GB2087894B; IE812732L; FI77871C; NL8105260A; KR830007716A; ES507309A0

Description

15 20 25 30 35 451 456 - å andra sidan 1) när samtidigt R1 betecknar en metylgrUPP, W och R2 beteck- nar en väteatom och X betecknar gruppen CH , 3 , kan i detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp .C /\, eller en rest härledd från en aminokarboxylsyra} 2) när samtidigt R1 betecknar en metylgrupp, W betecknar en väteatom, R betecknar en metylgrupp och X betecknar ru en 2 9 PP çH3 , kan i detta fall R3 inte beteckna en metyl- eller C /ao acetylgrupp, 3) när samtidigt R1 betecknar en metylgrupp, R2 och W beteck- nar en väteatom, X betecknar en grupp ÉH3 _ CH_ , vari hydroxylgruppen har (S) konfiguration och / 'Won aminogruppen föreligger i Särställning, kan i detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp, 4) när W betecknar en väteatom, X betecknar en grupp CH3 /ånhïoﬂ detta fall substituenterna R1, R2 och R3 inte samtidigt be- och aminogruppen föreligger i 3%-ställning, kan i teckna en metylgrupp, 5) när samtidigt R2 och W betecknar en väteatom, R1 betecknar en metylgrupp, X betecknar en grupp Éﬂß CH / “non aminogruppen föreligger i 3ﬁrställning kan i detta fall R3 , vari hydroxylgruppen har (R) konfiguration och inte beteckna en metylgrupp. m 15 20 25 30 35 451 456 I den allmänna formeln I och i det följande betecknar ut- trycket alkylgrupp med 1-5 kolatomer t.ex. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylgrupp. On the other hand 1) when at the same time R1 represents a methyl group, W and R2 represent a hydrogen atom and X represents the group CH, 3, in this case R3 can not represent a methyl group .C / \, or a residue derived from an aminocarboxylic acid} 2) when at the same time R1 represents a methyl group, W represents a hydrogen atom, R represents a methyl group and X represents ru a 29 PP çH3, in this case R3 can not represent a methyl or C / ao acetyl group, 3) when at the same time R1 represents a methyl group, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a group ÉH3 - CH_, wherein the hydroxyl group has (S) configuration and / 'Won the amino group is in a special position, in this case R3 can not denote a methyl group, 4) when W represents a hydrogen atom, X denotes a group CH3 / anhio o in this case the substituents R1, R2 and R3 are not simultaneously the be- and amino group is in the 3% position, can denote a methyl group, 5) when simultaneously R 2 and W represent a hydrogen atom, R 1 represents a methyl group, X represents a gr up The ﬂ ß CH / “non amino group present in the 3 ﬁ position may in this case be R3, wherein the hydroxyl group has the (R) configuration and does not represent a methyl group. In the general formula I and in the following, the term alkyl group having 1-5 carbon atoms denotes e.g. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl group.

Uttrycket hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer betecknar t.ex. en hydroxietyl- eller hydroxipropylgrupp.The term hydroxyalkyl group having 2-5 carbon atoms denotes e.g. a hydroxyethyl or hydroxypropyl group.

Resten härledd från en aminokarboxylsyra kan väljas från den grupp, som består av Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, çln, _Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, 'Phe, Tyr, Trp, His och Pro, hva, Nle, Hyp, Orn, varvid dessa syror föreligger i D- eller L-form, samt av Sar och Gly, varvid alla de tidigare nämnda syrorna kan vara N-alkylerade, när R3 betecknar en grupp, härledd från en peptid med ZIÅ-aminerade syror, vilka väljs från den grupp, som består av delÅ-aminerade syrorna ovan.The residue derived from an aminocarboxylic acid can be selected from the group consisting of Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, çln, _Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, 'Phe, Tyr, Trp , His and Pro, hva, Nle, Hyp, Orn, wherein these acids are in D- or L-form, and of Sar and Gly, wherein all the aforementioned acids may be N-alkylated, when R3 represents a group, derived from a peptide with ZIÅ-aminated acids, which are selected from the group consisting of the partÅ-aminated acids above.

Det medges, ty det är vedertaget, att symbolerna för M-amino- -karboxylsyrorna representerar dessa syror i form av deras konfiguration D eller L (t.ex. betecknar uttrycket Ala alanin i D-form eller i L-form).It is accepted, as it is accepted, that the symbols for the M-amino-carboxylic acids represent these acids in the form of their configuration D or L (eg the term Ala denotes alanine in D-form or in L-form).

Förutom motsatt konvention är den nomenklatur, som används i föreliggande patentansökan IUPAC-nomenklaturen, vars regler är publicerade isynnerhet i Biochem. J. (1972) 126, 773-780.In addition to the opposite convention, the nomenclature used in the present patent application is the IUPAC nomenclature, the rules of which are published in particular in Biochem. J. (1972) 126, 773-780.

Additionssalterna med mineralsyrorna eller de organiska sy- rorna kan t.ex. vara de salter, som bildas med salt-, bromvä~ te-, salpeter-, svavel-, fosfor-, ättik-, myr-, propion-, bensoe-, malein-, fumar-, bârnstens-, vin-, citron-, oral-, glyoxyl-, asparagin-, alkansulfonsyrorna såsom metan- eller etansulfonsyrorna, arylsulfonsyrorna såsom bensen- eller paratoluensulfonsyrorna och arylkarboxylsyrorna.The addition salts with the mineral acids or the organic acids can e.g. be the salts formed with salt, hydrobromic, nitric, sulfur, phosphorus, vinegar, bog, propion, benzoic, maleic, fumaric, amber, wine, lemon , the oral, glyoxyl, aspartic, alkanesulfonic acids such as the methane or ethanesulfonic acids, the arylsulfonic acids such as the benzene or paratoluenesulfonic acids and the aryl carboxylic acids.

Bland produkterna enligt uppfinningen kan man isynnerhet näm- na de derivat, som har formeln I ovan, samt deras additions- salter med mineralsyror eller organiska syror kännetecknade, av att i formeln I betecknar X en grupp' 10 15 20 25 30 35 40 451' 456 H Éa CH f “won Bland dessa kan man isynnerhet nämna de derivat, som känne- tecknas av att i nämnda formel I betecknar X en grupp CH3 ¿H och R2 ßetecknar en väteatom eller en mëtylgrupp,' ./ *on samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror och isynnerhet - (2S) 2-amino-N-[Y20S)-20-hydroxi-(Sd)-pregnan-3%-yl_]-pro- panamid - (25) 2-amino-N-¿Y20S)-20-hydroxi-(Sd)-pregnan-3K-yl]-1H- -indol-3-propanamid - 2-amino-N-(1208)-20-hydroxi-19-nor(Sd)-pregnan-3ü-yl]-acet- amid - 2-amino-N-(1205)-20-hydroxi-Gm)-pregnan-3M-yl]-N-metyl- acetamid samt salter därav. Isynnerhet nämnes även de andra derivat än de, som nämnts ovan, och som beskrives i exemplen.Among the products according to the invention, mention may be made in particular of the derivatives which have the formula I above, and their addition salts with mineral acids or organic acids, characterized in that in the formula I X represents a group '10 15 20 25 30 35 40 451' 456 H Ea CH f "won Among these may be mentioned in particular the derivatives which are characterized in that in said formula I X represents a group CH3 ¿H and R2 ß represents a hydrogen atom or a methyl group, './ * on and addition salts thereof with mineral acids or organic acids and in particular - (2S) 2-amino-N- [Y 2 OS) -20-hydroxy- (Sd) -pregnan-3% -yl _] - propanamide - (25) 2-amino-N- Γ (20S) -20-hydroxy- (Sd) -pregnan-3K-yl] -1H--indole-3-propanamide-2-amino-N- (1208) -20-hydroxy-19-nor (Sd) -pregnane -3ü-yl] -acetamide - 2-amino-N- (1205) -20-hydroxy-Gm) -pregnan-3M-yl] -N-methyl-acetamide and salts thereof. In particular, the derivatives other than those mentioned above, which are described in the examples, are also mentioned.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de- rivaten, definierade med formeln I ovan, samt deras salter, vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter en amin med formeln II II vari den vågiga linjen, W, X och R1 har den redan angivna be- tydelsen, - antingen med en halogenid med formeln III Hal-R'3 III 10 15 20 25 30 35 451 456 vari Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, och R'3 betecknar en nikotinoylgrupp, för framställning av en pro- dukt med formeln I, vari R2 betecknar en väteatom, R3 beteck- nar en nikotinoylgrupp och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken produkt med formeln I man isolerar och om så önskas försaltar, - eller med enq-aminosyra eller en peptid innehållande 20\- aminerade syror, vars aminfunktion är skyddad med en grupp, som lätt kan spaltas, isynnerhet med sur hydrolys, sedan be- handlar för att eliminera skyddsgruppen för att framställa en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en väteatom, R3 betecknar en grupp, härledd från en $-aminerad syra eller en peptid innehållande 2 $-aminerade syror och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken pro- dukt man isolerar och försaltar om så önskas, - eller med en alkyl(C1-C5)halogenid eller hydroxialkylhalo- genid med 2-5 kolatomer, vari halogenen är en klor-, brom- eller jodatom, för framställning av en produkt med formeln I, vari R2 och Ra betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolato- mer, och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angiv- na betydelsen, vilken produkt med formeln I man antingen iso- lerar och försaltar om så önskas, eller, när R3 betecknar en väteatom, omsätter man den med en halogenid med formeln IV: Ha1-1v3 ' ' Iv vari R"3 betecknar en alkylgrupp med 1-S kolatomer eller hydroxialkyl med 2-5 kolatomer eller en nikotinoylgrupp, och Hal har den redan angivna betydelsen, för framställning av en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en C1-C5-al- kylgrupp eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, R3 betecknar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller hydroxial- kyl med 2-5 kolatomer eller en nikotinoylgrupp och W, X, R1 och den vågiqa linjen har den redan angivna betydelsen, 10 15 20 30 35 451 456 som man isolerar och försaltar om så önskas, eller, när R3 betecknar en väteatom, omsätter man nämnda produkt med for- meln I med en N-aminosyra eller en peptid innehållande 2<Ä- aminerade syror, vars aminfunktion är skyddad med en grupp, som lätt kan spaltas, isynnerhet med sur hydrolys, varefter man behandlar för att eliminera skyddsgruppen, för att er- hålla en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en alkyl- grupp med 1-5 kolatomer eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, R3 betecknar en grupp, härledd från en Å-aminerad syra eller från en peptid med 20š-aminerade syror, och W, X och R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken produkt man isolerar och försaltar om så önskas.The invention also relates to a preparation process for the derivatives, defined by formula I above, and their salts, which process is characterized by reacting an amine of formula II II in which the wavy line, W, X and R1 have the meaning already stated. , - either with a halide of the formula III Hal-R'3 III 10 15 20 25 30 35 451 456 wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R'3 represents a nicotinoyl group, for the preparation of a product of formula I, wherein R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a nicotinoyl group and W, X, R 1 and the wavy line have the meaning already stated, which product of formula I is isolated and, if desired, is salted, - or with an amino acid or a peptide containing 20 - aminated acids, the amine function of which is protected with a group which can be easily cleaved, in particular by acid hydrolysis, then treated to eliminate the protecting group to produce a product of formula I, wherein R 2 represents a hydrogen atom, R3 denotes is a group derived from a $ -aminated acid or a peptide containing 2 $ -aminated acids and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already indicated, which product is isolated and salted if desired, or with an alkyl (C1-C5) halide or hydroxyalkyl halide having 2-5 carbon atoms, wherein the halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, to produce a product of formula I, wherein R2 and Ra represent a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 carbon atoms, or a hydroxyalkyl group having 2-5 carbon atoms, and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already stated, which product of formula I is either isolated and salted if desired , or, when R 3 represents a hydrogen atom, it is reacted with a halide of the formula IV: Ha1-1v3 '' Iv wherein R "3 represents an alkyl group having 1-S carbon atoms or hydroxyalkyl having 2-5 carbon atoms or a nicotinoyl group, and Hal has the meaning already given, for the preparation of a product of formula I, wherein R 2 represents is a C 1 -C 5 alkyl group or a hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms, R 3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl having 2 to 5 carbon atoms or a nicotinoyl group and W, X, R 1 and the wavy line have the meaning already given, which is isolated and salted if desired, or, when R 3 represents a hydrogen atom, said product of formula I is reacted with an N-amino acid or a peptide containing 2 <Ä aminated acids, the amine function of which is protected with a group which can be easily cleaved, in particular by acid hydrolysis, after which treatment is carried out to eliminate the protecting group, to obtain a product of formula I, wherein R 2 represents an alkyl group having 1 -5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 2-5 carbon atoms, R 3 represents a group derived from an Å-aminated acid or from a peptide with 20--aminated acids, and W, X and R 1 and the wavy line have the meaning already stated, which product you isolate and salt if desired.

Vid de föredragna förfaringsbetingelserna enligt uppfinningen utföres det ovan beskrivna framställningsförfarandet såsom an- ges nedan. 1) Omsättningen mellan aminen med formeln (II) och halogeniden med formeln (III) utföres i närvaro av ett fixeringsmedel för syror, isynnerhet en alkalihydroxid, ett alkalikarbonat (t.ex. kaliumkarbonat), ett alkalibikarbonat, ett alkaliacetat, ett jordalkalikarbonat, en tertiär amin (t.ex. en trialkylamin eller pyridin) eller ett alkalialkoholat (t.ex. natriumßtylatï.Under the preferred process conditions of the invention, the above-described preparation process is carried out as indicated below. The reaction between the amine of formula (II) and the halide of formula (III) is carried out in the presence of a fixing agent for acids, in particular an alkali hydroxide, an alkali carbonate (eg potassium carbonate), an alkali metal bicarbonate, an alkali metal acetate, an alkaline earth metal carbonate, a tertiary amine (eg a trialkylamine or pyridine) or an alkali alcoholate (eg sodium methylate).

Reaktionen kan t.ex. utföras i inerta lösningsmedel eller sus- pensionsmiljöer såsom dioxan, dimetylformamid, bensen, toluen eller metylenklorid. Vid acylering kan man även använda den fria syran eller ett funktionellt derivat annat än en halo- genid, såsom en syraanhydrid. I När man använder den fria syran är det erforderligt att utfö- ra amidifieringen med ett aktiverande medel såsom en karbo- diimid. Andra förfaranden är användbara, såsom de, som t.ex. beskrives i “The Peptides", Vol. 1, Academic Press 1979. 2) Omsättningen mellan aminen med formeln II och produkten med formeln I, vari R3 betecknar en väteatom, och R2 beteck- nar en alkylgrupp eller en hydroxialkylgrupp med den d-ami- nerade syran eller peptiden, vars aminerade funktion är \J"| 10 15 20 BO 55 H0 skyddad med en skyddsgrupp, som lätt kan spaltas§ äger rum i närvaro av ett kondensationsmedel. Kondenstaíonsmedlet har i detta fall till syfte att aktivera syrafunktionen i amino- -syran.The reaction can e.g. carried out in inert solvents or suspension environments such as dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene or methylene chloride. In acylation, one can also use the free acid or a functional derivative other than a halide, such as an acid anhydride. When using the free acid, it is necessary to carry out the amidification with an activating agent such as a carbodiimide. Other methods are useful, such as those which e.g. described in "The Peptides", Vol. 1, Academic Press 1979. 2) The reaction between the amine of formula II and the product of formula I, wherein R 3 represents a hydrogen atom, and R 2 represents an alkyl group or a hydroxyalkyl group having the d-ami the acidic acid or peptide, the aminated function of which is \ J "| 10 15 20 BO 55 H0 protected with a protecting group, which can be easily decomposed§ takes place in the presence of a condensing agent. The condensing agent in this case has the purpose of activating the acid function in the amino acid.

Som kondensationsmedel kan man använda en karbodiimid med formeln: ' A~N=C=N-B vari A och B betecknar en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, och eventuellt bär en dialkylaminogrupp eller betecknar en cyklo- lqo ¶ alkylgrupp.As the condensing agent one can use a carbodiimide of the formula: 'A ~ N = C = N-B wherein A and B represent an alkyl group having 1-8 carbon atoms, and optionally bear a dialkylamino group or represent a cycloalkyl group.

Man kan t.ex. nämna dicyklohexylkarbodiimid eller 1-etyl-3- -(5-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, företrädesvis den senare.One can e.g. mention dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- - (5-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, preferably the latter.

Man kan även använda en 2-kloro-N-mety1-pyridiniumhalogenid såsom jodiden.A 2-chloro-N-methyl-pyridinium halide such as the iodide can also be used.

Man kan även använda ett alkylkloroformiat såsom t.ex. metyl-, etyl- eller isobutylkloroformiat. Man kan även använda en alkylpyrofosfit såsom t.ex. etylpyrofosfit.It is also possible to use an alkyl chloroformate such as e.g. methyl, ethyl or isobutyl chloroformate. It is also possible to use an alkyl pyrophosphite such as e.g. ethyl pyrophosphite.

Såsom skyddsgrupp, som lätt kan spaltas, kan man valfritt från fall till fall t.ex. använda bensyloxikarbonylgruppen eller (Z) t.-butyloxikarbonylgruppen (B00).As a protection group, which can be easily split, you can optionally from case to case e.g. use the benzyloxycarbonyl group or the (Z) t-butyloxycarbonyl group (B00).

Uppfinningen avser isynnerhet ett förfarande, såsom definierats tidigare, kännetecknat av att skyddsgruppen är t.-butyloxi- karbonylgruppen. ' För att eliminera den lätt spaltningsbara skyddsgruppen ovan använder man företrädesvis såsom spaltningsmedel en syra såsom saltsyra. Man arbetar t.ex. med hjälp av en alkanollösning av saltsyra eller med hjälp av vattenfri saltsyra under genom- bubbling i nitrometan. Man kan även använda syror såsom para- toluensulfonsyra, myrysra eller trifluorättiksyra. Man kan även använda väte i närvaro av palladium för t.ex. skydds- gruppen (Z). 10 15 20 25 30 35 H0 451456 ' ~ MM 3) Omsättningen mellan aminen med formeln II och alkyl- eller hydroxialkylhalogeniden utföres i närvaro av samma fixeringsmedel för syror och lösningsmedel som vid fallet av omsättning med halogeniden med formeln III.In particular, the invention relates to a process as defined earlier, characterized in that the protecting group is the t-butyloxycarbonyl group. In order to eliminate the easily cleavable protecting group above, an acid such as hydrochloric acid is preferably used as the cleavage agent. You work e.g. by means of an alkanol solution of hydrochloric acid or by means of anhydrous hydrochloric acid with bubbling in nitromethane. Acids such as paratoluenesulfonic acid, formic acid or trifluoroacetic acid can also be used. You can also use hydrogen in the presence of palladium for e.g. the protecting group (Z). 3 15 The reaction between the amine of formula II and the alkyl or hydroxyalkyl halide is carried out in the presence of the same fixing agent for acids and solvents as in the case of reaction with the halide of formula III.

Hydrokifunktionen i hydroxialkylgruppen blockeras företrädes- vis med en skyddsgrupp, som lätt kan spaltas, ísynnerhet genom sur hydrolys. Denna skyddsgrupp är företrädesvis en tetrahydropyranylgrupp. Den kan spaltas vid samma betingelser som de, som angivits ovan för skyddsgruppen för den aminerade syran. 4) Omsättningen av produkten med formeln I, vari R3 betecknar en väteatom, R2 betecknar en alkyl(C1-C5)grupp eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, med halogeni- den med formeln IV utföres beroende på egenskaperna hos R"3, vid de betingelser, som beskrivits ovan för omsättningen av aminen med formeln II med halogeniden med formeln III eller med alkylhalogeniden. 5) För framställning av de N-alkylerade produkterna med formeln I kan det i vissa fall vara intressant att arbeta på ett speciellt sätt: - för att framställa en N-monometylerad produkt med formeln (I) kan man framställa ett karbamat av aminen i produkten med formeln (II) t.ex. genom inverkan av ett alkylhaloformiat och isynnerhet etylhaloformiat, sedan reduktion av karbamatet t.ex. med hjälp av litíumaluminiumhydrid; - för att framställa en N-mono-etylerad produkt med formeln (I) kan man framställa motsvarande N-acetylerade derivat och sedan reducera det; - för att framställa det N-dietylerade derivatet räcker det att upprepa förfarandet. _ 0 I dessa tre fall, är det, när X betecknar en grupp -8-CH erforderligt att framställa ketalen i 20-ställning t.ex. 3 10 15 20 25 30 35 451 456 genom inverkan av etylenglykol, sedan, efter reduktion, hyd- rolysera nämnda ketal t.ex. med hjälp av en mineralsyra.The hydroxy function of the hydroxyalkyl group is preferably blocked with a protecting group which can be easily cleaved, in particular by acid hydrolysis. This protecting group is preferably a tetrahydropyranyl group. It can be cleaved under the same conditions as those given above for the protecting group for the aminated acid. 4) The reaction of the product of formula I, wherein R 3 represents a hydrogen atom, R 2 represents an alkyl (C 1 -C 5) group or a hydroxyalkyl group having 2-5 carbon atoms, and W, X, R 1 and the wavy line have the meaning already given, with the halide of formula IV is carried out depending on the properties of R "3, under the conditions described above for the reaction of the amine of formula II with the halide of formula III or with the alkyl halide. 5) For the preparation of the N-alkylated products with formula I it may in some cases be interesting to work in a special way: - to prepare an N-monomethylated product of formula (I) one may prepare a carbamate of the amine in the product of formula (II) e.g. of an alkyl haloformate and in particular ethyl haloformate, then reduction of the carbamate, for example with the aid of lithium aluminum hydride, - to prepare an N-monoethylated product of formula (I), one can prepare the corresponding N-acetylated derivatives and then reduce the t; to prepare the N-diethylated derivative, it is sufficient to repeat the procedure. In these three cases, when X represents a group -8-CH, it is necessary to produce the ketal in the 20-position e.g. 3 10 15 20 25 30 35 451 456 by the action of ethylene glycol, then, after reduction, hydrolyzing said ketal e.g. using a mineral acid.

- För att framställa en N-mono- eller di-isopropylerad produkt med formeln I kan man omsätta en produkt med formeln II med aceton i närvaro av ett reducerande medel såsom natriumcyano- borhydrid.To prepare an N-mono- or di-isopropylated product of formula I, a product of formula II can be reacted with acetone in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.

Det är självklart att vid förfarandet enligt uppfinningen berör inte skyddet av aminfunktionerna de fall, när aminfunktioner- na är alkylerade.It is obvious that in the process according to the invention the protection of the amine functions does not affect the cases when the amine functions are alkylated.

Derivaten med formeln I har en basisk karaktär. Man kan före- trädesvis framställa additionssalterna av derivaten med formeln I genom att omsätta, i huvudsakligen stökiometriska proportio- ner, en mineralsyra eller en organisk syra med derivatet med formeln I. Salterna kan framställas utan att de motsvarande baserna isoleras.The derivatives of formula I have a basic character. The addition salts of the derivatives of the formula I can preferably be prepared by reacting, mainly stoichiometric proportions, a mineral acid or an organic acid with the derivative of the formula I. The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

Derivaten enligt föreliggande uppfinning har mycket intressan- ta farmakologiska egenskaper. De har isynnerhet anmärknings- värda immunoterapeutiska egenskaper. De kan speciellt stimu- lera immunreaktionerna.The derivatives of the present invention have very interesting pharmacological properties. They have particularly remarkable immunotherapeutic properties. They can especially stimulate the immune reactions.

Dessa egenskaper illustreras nedan i den experimentella delen.These properties are illustrated below in the experimental part.

Dessa egenskaper berättigar användningen av de 3-amino-sub- stituerade steroidderivaten med formeln (I) samt deras farma- ceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.These properties justify the use of the 3-amino-substituted steroid derivatives of formula (I) as well as their pharmaceutically acceptable salts as medicaments.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även användning av de 3-amino-substituerade derivaten såsom de definieras med for- meln I, samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagba- ra syror såsom läkemedel.Thus, the present invention also relates to the use of the 3-amino-substituted derivatives as defined by formula I, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments.

Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes isynnerhet de lä- kemedel, som kännetecknas av att de består av de nya 3-amino- substituerade steroidderivaten med formeln I, vari X beteck- nar en grupp 10 15 20 30 35 HO 10 CH3 I //Cﬂäh samt av deras additionssalter med de farmaceutiskt OH godtagbara syrorna.Among the medicaments according to the invention are mentioned in particular the medicaments which are characterized in that they consist of the new 3-amino-substituted steroid derivatives of formula I, wherein X represents a group 10 15 20 30 35 HO 10 CH 3 I // C ﬂ äh and of their addition salts with the pharmaceutically acceptable acids.

Bland dessa nämnes isynnerhet de, som har formeln I, vari X betecknar en grupp ÉHB //CH\\oH, och H2 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.Among these are mentioned in particular those having the formula I, wherein X represents a group EHB // CH 2 OH, and H 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

Bland de senare nämnes isynnerhet derivaten med följande namn: - 2~amino-N-L_(20S)-20-hydroxi-(54)-pregnan-5d-yl_7-propan- amid, . - (zs) z-amino-u-fæos)-zo-hydroxi-Gd)-pregnan-sd-yljﬂn- indol-3-propanamid, I - 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-19-n0r-(5d)'Pregnan-3Q-yl;7- acetamid, - 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-(Sd)~pregnan-BM-yl_7-N-metyl- acetamid, samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.Among the latter, in particular, the derivatives with the following names are mentioned: - 2-amino-N-L_ (20S) -20-hydroxy- (54) -pregnan-5d-yl-7-propanamide,. - (zs) z-amino-u-pheos) -zo-hydroxy-Gd) -pregnan-sd-ylj-n-indole-3-propanamide, I-2-amino-N-β- (20S) -20-hydroxy- 19-nor- (5d) 'Pregnan-3Q-yl; 7-acetamide, 2-amino-N-β- (20S) -20-hydroxy- (Sd) -pregnan-BM-yl-7-N-methyl-acetamide , and addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

Läkemedlen enligt uppfinningen finner användning t.ex. vid behandling av autoimmuna sjukdomar som beror av en brist på vissa lymfocyter, vare sig det rör sig om sjukdomar i den ospecifika bindvåven i ett organ såsom t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus eller om det rör sig om sjuk- domar specifika för ett organ såsom thyreoidit, pemfigus eller hemolytisk anemi.The medicaments according to the invention find use e.g. in the treatment of autoimmune diseases due to a deficiency of certain lymphocytes, whether they are diseases of the non-specific connective tissue of an organ such as e.g. rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus or in the case of diseases specific to an organ such as thyroiditis, pemphigus or haemolytic anemia.

Läkemedlen enligt uppfinningen kan sålunda användas som adjuvansbehandling vid antibioterapi och vid kemisk behandling av cancer.The medicaments according to the invention can thus be used as adjuvant treatment in antibiotic therapy and in chemical treatment of cancer.

Den dagliga dosen, som varierar beroende på det använda deri- vatet, den behandlade individen och åkomman ifråga kan t.ex. vara från 10 mg till 1 g per dag vid oral administrering till människa av derivatet i exempel lä, använt som antibioterapi- adjuvans. 10 15 20 30 35 11 Uppfinningen avser slutligen farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst ett av de tidigare nämnda derivaten eller ett av dess additionssalter med farmaceutiskt godtag- bara syror såsom aktiv huvudbeståndsdel.The daily dose, which varies depending on the derivative used, the treated individual and the condition in question, may e.g. be from 10 mg to 1 g per day when administered orally to humans by the derivative of Example 1a, used as an antibiotic adjuvant. The invention finally relates to pharmaceutical compositions containing at least one of the aforementioned derivatives or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids as the main active ingredient.

Som läkemedel kan derivaten med formeln I och additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror inkorporeras i farmaceutiska kompositioner avsedda för parenteral administre- ring eller administrering via matsmältningsorganen.As medicaments, the derivatives of formula I and addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for parenteral administration or administration via the digestive tract.

Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ex. vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta an- vändes inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, injicer- bara beredningar. De framställes med de vanliga metoderna.These pharmaceutical compositions may e.g. be solids or liquids and be present in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as e.g. tablets, single or coated, gelatin capsules, granules, suppositories, injectable preparations. They are prepared by the usual methods.

Den aktiva huvudbeståndsdelen eller de aktiva huvudbestânds- delarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som van- ligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.The main active ingredient or active ingredients may be incorporated therein with excipients commonly used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fats of animal or vegetable origin , paraffin derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.

Utgångsprodukterna med formeln II, kan, när de inte är kända, framställas på följande sätt: Man omsätter en förening med formeln V: s* Ho vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, med ett överskott av etyl-trifenylfosfoniumbromid och kalium- -t.-butylat för framställning av en förening med formeln VI: 10 15 20 30 55 12 451 456 VI Hof vari H1 och den vågiga linjen har den tidigare angivna betydelsen, som man omvandlar t.ex. genom överföring till tosylatet sedan inverkan av natriumazid, eller direkt genom omsättning med difenylazidofosfat i närvaro av azodietyl- karboxylat och trifenylfosfin till azid med formeln VII: 1 VII “u vari R1 och den vågiga linjen har redan angiven betydelse, och konfigurationen i 3-ställningen är omvänd jämfört med den i föreningarna V och VI, vilken förening man reducerar t.ex. med hjälp av litiumaluminiumhydrid för framställning av en amin med formeln IIA: II af H2N vari R1 och den vågiga linjen har den redan.angivna betydelsen, som man - antingen isolerar, - eller reducerar t.ex. med hydrering i närvaro av en katalysator baserad på rodium, platina eller palladium för framställning av en produkt med formeln IIB: 10 15 20 50 35 H0 15 ÅS 1 45-6 .F H2N vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, - eller som man hydratiserar t.ex. med hjälp av diboran för framställning av en produkt med formeln IIC: FH CH vari H1 och de vågiga linjerna har den redan angivna betydelsen, Har vilken förening man antingen isolerar eller utsätter för en oxidation t.ex. med hjälp av kromsyra för framställning av en förening med formeln IID: CH3 II JF HQN vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, ~ eller som man utsätter för en cis-dihydroxylering, t.ex. med hjälp av osmiumanhydrid i närvaro av trimetyloxamin efter eventuellt skydd av aminen med en grupp, som lätt kan hydro- lyseras, såsom en trifluoroacetylgrupp, för framställning av en produkt med formeln IIE: I Hz R H~“\ 1 \0H OH II f c 10 15 20 25 30 35 451 456 ”l” vari R betecknar den skyddsgrupp, som definierats ovan, eller en väteatom, och R1 och den vågiga linjen har den redan an- givna betydelsen, som man antingen, när R betecknar en väte- atom, isolerar, eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsät- ter för ett spaltande medel för skyddsgruppen, t.ex. en alkalisk hydrolys vid fall av en trifluoracetylgrupp, varefter man isolerar den erhållna fria aminen, eller som man utsätter för en oxidation, t.ex. med hjälp av kromsyra för framställ- ning av en produkt med formeln IIF: CH OH II vari R, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna be- tydelsen, eller, när R betecknar en väteatom, isolerar man den, eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsätter man den för ett spaltande medel för skyddsgruppen, varefter man iso- lerar den erhållna fria aminen, eller reducerar man den, t.ex. med natriumborhydrid för framställning av en prodnkt med formeln IIG: CH | 3 cH nl ,_ “ha II *oH G H'\\ Nr' I R vari R, R1 och de vågiga linjerna har den redan angivna be- tydelsen, som man antingen, när R betecknar en väteatom, iso- lerar eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsätter för ett spaltande medel för skyddsgruppen, varefter man isolerar den erhållna fria aminen. i Exempel på framställningar av produkter med formeln (II) återges nedan i den experimentella delen. 10 15 20 .25 30 35 HO 15 _ Följande exempel illustrerar uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.The starting materials of formula II, when not known, can be prepared as follows: A compound of the formula V is reacted * Ho * wherein R 1 and the wavy line have the meaning already given, with an excess of ethyl triphenylphosphonium bromide and potassium - -t.-butylate for the preparation of a compound of formula VI: wherein the H1 and the wavy line have the previously indicated meaning, which is converted e.g. by conversion to the tosylate after the action of sodium azide, or directly by reaction with diphenylazidophosphate in the presence of azodiethyl carboxylate and triphenylphosphine to azide of formula VII: 1 VII is reversed compared to that in compounds V and VI, which compound is reduced e.g. by means of lithium aluminum hydride for the preparation of an amine of the formula IIA: II of H2N in which R1 and the wavy line have the already indicated meaning, which one - either isolates, - or reduces e.g. with hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium, platinum or palladium to produce a product of the formula IIB: H 2 N wherein R 1 and the wavy line have the meaning already given, - or as you hydrate e.g. by means of diborane for the production of a product of the formula IIC: FH CH wherein H1 and the wavy lines have the meaning already stated. Does any compound either isolate or be subjected to an oxidation e.g. by means of chromic acid for the preparation of a compound of the formula IID: CH3 II JF HQN wherein R1 and the wavy line have the meaning already stated, or which is subjected to a cis-dihydroxylation, e.g. by means of osmium anhydride in the presence of trimethyloxamine after possible protection of the amine with a group which can be easily hydrolysed, such as a trifluoroacetyl group, to prepare a product of the formula IIE: 1 Hz RH "1" wherein R represents the protecting group defined above or a hydrogen atom, and R 1 and the wavy line have the meaning already given, which is either, when R represents a hydrogen atom, isolates, or, when R represents a protecting group, exposes to a cleaving agent for the protecting group, e.g. an alkaline hydrolysis in the case of a trifluoroacetyl group, after which the free amine obtained is isolated, or which is subjected to an oxidation, e.g. using chromic acid to produce a product of formula IIF: CH OH II wherein R, R1 and the wavy line have the meaning already given, or, when R represents a hydrogen atom, it is isolated, or, when R denotes a protecting group, it is exposed to a cleaving agent for the protecting group, after which the free amine obtained is isolated, or it is reduced, e.g. with sodium borohydride to prepare a product of formula IIG: CH 2 IR, wherein R, R1 and the wavy lines have the meaning already indicated, which is either, when R represents a hydrogen atom, isolated or, when R denotes a protecting group, exposes a decomposing agent to the protecting group, after which the free amine obtained is isolated. Examples of preparations of products of formula (II) are given below in the experimental part. 10 15 20 .25 30 35 HO 15 _ The following examples illustrate the invention without limiting it in any way.

Exempel 1: (25) 2-amino-N-¿_(205)-20-hydroxi-5m~pregnan-Bmf -yl_7-propanamid (klorhydrat och bas) steg A; 2-¿f1,1-aimetyi-etox1-karbony1amino_7-N-¿f(2os)-2o- -hydroxi-(Sd)-pregnan-Sd-yl_7-propanamid.Example 1: (25) 2-Amino-N- (205) -20-hydroxy-5m-pregnan-Bmf -yl-7-propanamide (chlorohydrate and base) step A; 2-α-1,1-methyl-ethoxy-carbonylamino-7-N-α-β (2os) -2o-hydroxy- (Sd) -pregnane-Sd-yl-7-propanamide.

Man löser 1,92 g (203) 3d-amino-5drpregnan-20-ol och 2,27 g t.-butyloxikarbonyl-L-Alanin (BOC-L-Alanin) i 60 ml kloroform och 12 ml pyridin. Man rör om lösningen vid 0°C/+5°C under inert atmosfär och tillsätter 1,1U g 1~etyl-3-(3-dimetyl- aminopropyl)~karbodiimidklorhydrat. Efter 1 timme och 15 minuter tillsätter man på nytt 1,15 g 1-etyl-3-(3-dimetyl- aminopropyl)-karbodiimidklorhydrat, rör om under 50 minuter vid 000/+5°C, bringar till torrhet, återupptar med en vatten- lösning av surt natriumkarbonat, extraherar med etylacetat, tvättar med en mättad vattenlösning av natriumklorid, sedan med en 1N vattenlösning av saltsyra och på nytt med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkar, bringar till torrhet, kristalliserar i isopropyleter, centrifugerar, tvättar med isopropyleter, torkar vid 6000 under sänkt tryck och erhåller den önskade produkten. Smältpunkt = 171°C. I Steg B: klorhydrat och bas av (2S) 2-amino-N1[_(20S)-20- -hydroxi-5%-pregnan-Ed-yl_7-propanamid. variant 1: Man suspenderar under inert atmosfär 1,55 g av den produkt, som erhölls i steg A, i 100 ml nitrometan, bubblar igenom saltsyra under 10 minuter, rör om vid 20-2500 under 35 minuter, eliminerar överskottet av saltsyra,.centrífugerar, tvättar med etyleter, torkar vid 60°C under sänkt tryck, om- kristalliserar i metanol och erhåller 990 mg av det önskade k1ornyaretec._smä1tpunkc H 22o°c. variant 2: Man löser under inert atmosfär 2,7 av den produkt, som erhölls i steg A, i 10 ml etanol, tillsätter H0 ml (3,5N) saltsyra, rör om under 8 timmar, bringar till torrhet, åter- upptar med etylacetat, iskyler, centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar vid 60°C under sänkt tryck, omkristalli- serar i metanol och erhåller 2,2 g av det önskade klorhydratet. 10 15 20 25 30 35 HO 451 456 smälupunkt f 22o°c.1.92 g (203) of 3d-amino-5-drpregnan-20-ol and 2.27 g of t-butyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) are dissolved in 60 ml of chloroform and 12 ml of pyridine. The solution is stirred at 0 ° C / + 5 ° C under an inert atmosphere and 1.1 U g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride are added. After 1 hour and 15 minutes, add again 1.15 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride, stir for 50 minutes at 000 / + 5 ° C, bring to dryness, resume with a aqueous solution of acid sodium carbonate, extract with ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium chloride solution, then with 1N aqueous hydrochloric acid solution and again with saturated sodium chloride aqueous solution, dry, bring to dryness, crystallize in isopropyl ether, centrifuge, centrifuge isopropyl ether, dries at 6000 under reduced pressure to obtain the desired product. Melting point = 171 ° C. In Step B: chlorohydrate and base of (2S) 2-amino-N1 [(20S) -20- -hydroxy-5% -pregnan-Ed-yl] -7-propanamide. variant 1: 1.55 g of the product obtained in step A are suspended under inert atmosphere in 100 ml of nitromethane, bubbled through hydrochloric acid for 10 minutes, stirred at 20-2500 for 35 minutes, eliminating the excess hydrochloric acid. centrifuges, washes with ethyl ether, dries at 60 ° C under reduced pressure, recrystallizes from methanol to give 990 mg of the desired chloride melting point H 22 ° C. variant 2: Dissolve under an inert atmosphere 2,7 of the product obtained in step A in 10 ml of ethanol, add H0 ml (3,5N) of hydrochloric acid, stir for 8 hours, bring to dryness, resume with ethyl acetate, ice-coils, centrifuges, washes with ethyl acetate, dries at 60 ° C under reduced pressure, recrystallizes from methanol to give 2.2 g of the desired hydrochloride. 10 15 20 25 30 35 HO 451 456 melting point f 22o ° c.

Framställning av basen: 16 Man löser 1,7U g av klorhydratet i 100 ml tetrahydrofuran innehållande 30% vatten, tillsätter U ml 2N natríumhydroxid, bringar till torrhet, återupptar med 100 ml kloroform, tvät- tar med vatten, torkar, bringar till torrhet, omkristalli- serar i etylacetat och erhåller 1,27 g av den önskade basen. smäitpunkﬁ = 22u°c.Preparation of the base: 1.7 Dissolve 1.7 g of the hydrochloride in 100 ml of tetrahydrofuran containing 30% water, add U ml of 2N sodium hydroxide, bring to dryness, resume with 100 ml of chloroform, wash with water, dry, bring to dryness, recrystallizes from ethyl acetate to give 1.27 g of the desired base. melting point ﬁ = 22u ° c.

Genom att arbeta enligt ett förfarande, analogt med det, som beskrivits ovan, har man framställt de derivat, som beskrives i tabellen nedan.By operating according to a procedure analogous to that described above, the derivatives described in the table below have been prepared.

(S) ”on H \ïq@ å 5 Exempel Variant Aminerad ut- R3 Smp. nr. gângssyra 2 1 + Boc-L- o cH-cH2-cH2-cooH(s) 22o°c anmärkning glutaminsyra ÉH (klor- 2 hydrat) 3 1 soc-L-serin óáLÖH-cH2oH (s) 21o°c ' (klor- NH2 hydrat) Å 1 BOC-L-fenyl- Ö/ CH~CH - (S) ZUOOC . - 2 alanin ÉH (klor- 2 hydrat) 5 1 Boc-L-Trypso- o cH-cH2 (S) 135°C fan ﬁH (bas) 2 o ¿\ . ﬁ 6 2 Boc~L-Proiin o cH (s) ï75°c klor- å. hydraﬁ) 7 CFECOOH BOC~Glycy1- O CH2-NH-CO-CH2-NH2 2Ä0OC klor- Glycin hydrat OC 200 sedan 252 bas fx Q; 10 15 20 25 30 55 H0 17 _ ' 45-1 45,6 Anmärkning för exempel nr. 2: Den andra syrafunktionen i L-glutaminsyran är blockerad i . form av en bensylester. Den frigöras genom katalytisk hydre- ring i ättíksyra i närvaro av palladium före spaltningen av BOC.(S) ”on H \ ïq @ å 5 Example Variant Aminated out- R3 M.p. no. Tartaric acid 2 1 + Boc-L- o cH-cH2-cH2-cooH (s) 22o ° c note glutamic acid ÉH (chloro-2 hydrate) 3 1 soc-L-serine óáLÖH-cH2oH (s) 21o ° c '(chlorine - NH2 hydrate) Å 1 BOC-L-phenyl-Ö / CH ~ CH - (S) ZUOOC. - 2 alanine ÉH (chloro- 2 hydrate) 5 1 Boc-L-Trypso- o cH-cH2 (S) 135 ° C of ﬁ H (base) 2 o ¿\. ﬁ 6 2 Boc ~ L-Proiin o cH (s) ï75 ° c chlor- å. hydra ﬁ) 7 CFECOOH BOC ~ Glycy1- O CH2-NH-CO-CH2-NH2 2Ä0OC chlor- Glycine hydrate OC 200 sedan 252 base fx Q ; 10 15 20 25 30 55 H0 17 _ '45-1 45,6 Note for example no. 2: The second acid function in L-glutamic acid is blocked in. form of a benzyl ester. It is released by catalytic hydrogenation in acetic acid in the presence of palladium before the decomposition of BOC.

Exempel 8: N-¿_(20S)-20-hydroxi-Sq-pregnan-Bd-yl_7¥3-pyridin- -karboxamid.Example 8: N-N- (20S) -20-hydroxy-Sq-pregnan-Bd-yl-7-3-pyridine-carboxamide.

Man löser under inert atmosfär 960 mg av (208) 3G-amino-5a- -pregnan-20-ol och 813 mg nikotinsyra i 30 ml kloroform och 6 ml pyridin, tillsätter 582 mg 1-etyl-3-(3~dimetylaminopro- gylLfkarbodiimidklorhydrat. Efter Bå timme tillsätter man under omrörning 291 mg 1-etyl-5-(5-dimetylaminopropyl)-karbo- diimid, rör om under 16 timmar, bríngar till_torrhet, åter- upptar med 50 ml vatten, iskyler, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar vid 8000 under sänkt tryck, omkristalliserar i metanol och erhåller 920 mg av den önskade produkten. smp. = 258°c. ¿íx_7D = +1u,5° ¿ 1° (C = 1% pyriain).960 mg of (208) 3G-amino-5α--pregnan-20-ol and 813 mg of nicotinic acid in 30 ml of chloroform and 6 ml of pyridine are dissolved under an inert atmosphere, 582 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopro After 1 hour, 291 mg of 1-ethyl-5- (5-dimethylaminopropyl) -carbodiimide are added with stirring, stirring for 16 hours, bring to dryness, resume with 50 ml of water, ice-cool, centrifuge, wash with water, dries at 8000 under reduced pressure, recrystallizes from methanol to give 920 mg of the desired product, mp = 258 ° C, ¿íx_7D = + 1u, 5 ° ¿1 ° (C = 1% pyrene).

Exempel 9: 2-amino-N-¿f(20S) 17«,20-dihydroxi-5drpregnan-5%- -yl_7-acetamid-klorhydrat.Example 9: 2-Amino-N-β- (20S) 17α, 20-dihydroxy-5-pregnane-5% -yl-7-acetamide-chlorohydrate.

Genom att arbeta med ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna-(variant 2) utgående från BOC-glycin och (208) šd-amino-SM-pregnan-17d,20-diol erhåller man den önska-_ \ I de produkten. _ I smp. e'2oo°c. ¿ÉX_7b = +M° i 1° (c = 1,5% etanol 95°). (208) Ba-amino-5%-pregnan-17q,20-diolen, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: Steg 1: (Z) (SM)-pregn-17(20)-en-Bß-ol.By working with a process analogous to that described in Example 1 (variant 2) starting from BOC-glycine and (208) β-amino-SM-pregnan-17d, 20-diol, the desired the product. _ I smp. e'2oo ° c. ¿ÉX_7b = + M ° i 1 ° (c = 1.5% ethanol 95 °). (208) Ba-amino-5% -pregnan-17q, 20-diol, the starting compound, can be prepared as follows: Step 1: (Z) (SM) -pregn-17 (20) -en-Bß-ol.

Man sätter 59,4 g trifenyletylfosfoniumbromid till 16,1 g kalium-t.-butylat i lösning i 160 ml tetrahydrofuran, rör om under 30 minuter, tillsätter 23,2 g epiandrosteron, rör om under 15 minuter, häller i iskylt vatten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, torkar, destillerar till torrhet, renar genom kromatografi på kiseldioxid (e1uerings- medel: cyklohexan-etylacetat 7-3), kristalliserar i metanol, »_ 10 15 20 30 35 HO 18 451 456 ' iskyler, centrifugerar, torkar och erhåller 23,1 g av den önskade produkten. smäitpunkc = 16o°c.Add 59.4 g of triphenylethylphosphonium bromide to 16.1 g of potassium t-butylate in solution in 160 ml of tetrahydrofuran, stir for 30 minutes, add 23.2 g of epiandrosterone, stir for 15 minutes, pour into ice-cold water, extract with ethyl acetate, washes with water, dries, distills to dryness, purifies by chromatography on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 7-3), crystallizes in methanol, »_ 18 15 30 30 HO 18 451 456 'iscylates, centrifuges , dries and obtains 23.1 g of the desired product. melting point = 16 ° C.

Steg 2: (Z) Bd-azido-(5a)-pregn-17(20)-en.Step 2: (Z) Bd-azido- (5a) -pregn-17 (20) -en.

Man sätter 1,92 g azodietylkarboxylat och 3,02 g azidodifenyl- fosfat till en lösning av 1,66 g av produkten ovan i 30 ml bensen och 5 ml tetrahydrofuran, rör.om i isbad, tillsätter under 20 minuter en lösning av 2,88 g trifenylfosfin i 30 ml bensen, rör om ytterligare under H0 minuter vid 1000, tvättar med en 2N saltsyralösning, sedan med vatten, torkar och destil- lerar till torrhet, renar genom kromatografi på kiseldíoxid (elueringsmedelz heptan sedan hepten-etyleter 1-1), och er- håller 1,67 g kristaller av den önskade produkten. Smältpunkt = 11400 efter omkristallisation i metanol.1.92 g of azodiethyl carboxylate and 3.02 g of azidodiphenyl phosphate are added to a solution of 1.66 g of the above product in 30 ml of benzene and 5 ml of tetrahydrofuran, stirred in an ice bath, add a solution of 2. 88 g of triphenylphosphine in 30 ml of benzene, stir further for H0 minutes at 1000, wash with a 2N hydrochloric acid solution, then with water, dry and distill to dryness, purify by chromatography on silica (eluent heptane then heptene-ethyl ether 1-1 ), and obtains 1.67 g of crystals of the desired product. Melting point = 11400 after recrystallization from methanol.

Steg 3: (Z) 5m-pregn17(20)-en-Sd-amin (och klorhydratx Man löser i 290 ml tetrahydrofuran 1N,5 g av (Z) 5d-azido- -(5d)-pregn-17(20)-en, såsom den erhölls ovan, rör om under värmning vid 25-2700, tillsätter under 1 timme 800 mg litiumaluminiumhydrid, rör om ytterligare 1 timme, eliminerar överskottet av hydrid med metanol, filtrerar, tvättar filtratet med en vattenlösning av Seignette-salt (kalium- natriumtartrat) sedan med en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkar, destillerar till torrhet och erhåller 13,1 g kristaller av den önskade aminen. Smältpunkt = 90°C.Step 3: (Z) 5m-pregn17 (20) -en-Sd-amine (and hydrochloridex) Dissolve in 290 ml of tetrahydrofuran 1N, 5 g of (Z) 5d-azido- - (5d) -pregn-17 (20) one, as obtained above, stirring under heating at 25-2700, adding for 1 hour 800 mg of lithium aluminum hydride, stirring for another hour, eliminating the excess hydride with methanol, filtering, washing the filtrate with an aqueous solution of Seignette salt ( potassium sodium tartrate) then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dries, distills to dryness to give 13.1 g of crystals of the desired amine Melting point = 90 ° C.

Man löser basen i 150 ml etylacetat och 30 ml metylenklorid, tillsätter 27 ml 1,7N saltsurt etylacetat, centrifugerar, tvättar med etylacetat och torkar de erhållna kristallerna under sänkt tryck och erhåller 13,2 g kristaller av klor- hydratet av den önskade produkten. Smp. ) 300°C. Äföhjb vid 1% i pyridin, innehållande 10% vatten = +38,5° 1 1,5°. - Steg H: N-L_(Z,5d)-pregn-17(20)-en-3«-yl_7-trifluoroacetamid.The base is dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 30 ml of methylene chloride, 27 ml of 1.7N hydrochloric acid ethyl acetate are added, the mixture is centrifuged, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain 13.2 g of crystals of the hydrochloride of the desired product. M.p. ) 300 ° C. Dilute at 1% in pyridine, containing 10% water = + 38.5 ° 1 1.5 °. Step H: N-L_ (Z, 5d) -pregn-17 (20) -en-3-yl-7-trifluoroacetamide.

Man suspenderar under inert atmosfär 16,5 g av det klorhydrat, som erhölls i steg 3 ovan, i 165 ml metylenklorid och 16,5 ml pyridin, kyler till ca 5°C, satsar 16,5 ml trifluorättiksyra- anhydrid under 5 minuter, rör om 15 minuter vid rumstemperatur, 10 15 20 25 '\,- 30 35 H0 19* 0 451 456 destillerar till torrhet under sänkt tryck, tillsätter 200 ml vatten, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck och erhåller 18,1 g kristaller. smäicpunxt = 2ou°c. steg 5: N-¿"(2os) 17a,2o-dinydroxi-(sd)-pregnan-30ty1_7-tri- fluoroacetamid.16.5 g of the chlorohydrate obtained in step 3 above are suspended under inert atmosphere in 165 ml of methylene chloride and 16.5 ml of pyridine, cooled to about 5 ° C, 16.5 ml of trifluoroacetic anhydride are charged for 5 minutes. stir for 15 minutes at room temperature, 10 15 20 25 '\, - 30 35 H0 19 * 0 451 456 distills to dryness under reduced pressure, adds 200 ml of water, centrifuges, washes with water, dries under reduced pressure and obtains 18.1 g crystals. smäicpunxt = 2ou ° c. step 5: N-β "(2os) 17a, 20o-dinydroxy- (sd) -pregnan-30thyl-7-trifluoroacetamide.

Man löser under inert atmosfär 18,1 g av den produkt, som er- hölls ovan, i 100 ml metyletylketon, tillsätter 9 g di- hydratiserad trimetylamin-N-oxid samt en lösning av 560 mg osmiumtetroxid i 71 ml metyletylketon, rör om 2 timmar under återlopp, låter svalna, tillsätter 200 ml 10%-ig natriumtio- sulfatlösning i vatten, rör om 30 minuter vid rumstemperatur, dekanterar, tvättar med vatten, torkar över magnesiumsulfat, filtrerar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar den erhållna oljan genom kromatografi på kiseldioxid (elue- ringsmedel: bensen-etylacetat 7-3), och erhåller 1Ä g av den önskade produkten. Smältpunkt = 17200 sedan 192QC.18.1 g of the product obtained above are dissolved under inert atmosphere in 100 ml of methyl ethyl ketone, 9 g of dihydrated trimethylamine N-oxide and a solution of 560 mg of osmium tetroxide in 71 ml of methyl ethyl ketone are added, stirring for 2 hours under reflux, allow to cool, add 200 ml of 10% sodium thiosulphate solution to water, stir for 30 minutes at room temperature, decant, wash with water, dry over magnesium sulphate, filter, distill to dryness under reduced pressure, purify the resulting oil by chromatography on silica (eluent: benzene-ethyl acetate 7-3), obtaining 1 g of the desired product. Melting point = 17200 since 192 ° C.

Steg 6: (ZOS) 3%-amino-Sm-pregnan-17q,20-diol.Step 6: (ZOS) 3% -amino-Sm-pregnan-17q, 20-diol.

Man löser under inert atmosfär Ä g av den produkt, som erhölls ovan, i 20 ml metanol, tillsätter 8 ml natriumhydroxid, rör om under 1; timme, tillsätter 50 ml vatten, rör om under 10 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid MOOC och erhåller 3 g av den önskade produkten. smäitpunkt = 21o°c.Dissolve under an inert atmosphere 1 g of the product obtained above in 20 ml of methanol, add 8 ml of sodium hydroxide, stir under 1; hour, add 50 ml of water, stir for 10 minutes, centrifuge, wash with water, dry under reduced pressure at MOOC and obtain 3 g of the desired product. melting point = 21 ° C.

Exempel 10: klorhydrat av 2-amino-N-1f(20S)-20-hydroxi-19-nor- -(5a)-pregnan~}M-yl_7-acetamid.Example 10: Chlorohydrate of 2-amino-N-1- (20S) -20-hydroxy-19-nor- - (5a) -pregnane-N-yl-7-acetamide.

Genom att arbeta med ett förfarande analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), utgående från BOC-glycin och (20S) ša-amino-19-nor>(5a)-pregnan-20-ol, erhåller man den önskade produkten. Smältpunkt W 270°C med sublimering.By working with a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 1), starting from BOC-glycine and (20S) α-amino-19-nor> (5a) -pregnan-20-ol, the desired product is obtained . Melting point W 270 ° C with sublimation.

L7X_7D +39,5°_i 1,5° (c = 1% metanol). (20S) 3d-amino-19-nor-(Sd)-pregnan-20-olen, utgângsföreningen, kan erhållas på följande sätt: Genom att arbeta med ett förfarande, identiskt med det i exempel 9 beskrivna (steg 1, 2, 3) för framställning av (Z) Sd-preg-17(20)-en-šafaminen, har man utgående ifrån 10 15 20 30 35 NO 20 451 456 19-nor-epiandrosteron framställt (Z) 5dr19-nor-pregn-17(20)- -en-Sd-aminen.L7X_7D + 39.5 ° to 1.5 ° (c = 1% methanol). (20S) 3d-amino-19-nor- (Sd) -pregnan-20-olene, the starting compound, can be obtained as follows: By working with a process identical to that described in Example 9 (steps 1, 2, 3 ) for the preparation of (Z) Sd-preg-17 (20) -en-сafamine, starting from 10 15 20 30 35 NO 20 451 456 19-nor-epiandrosterone, (Z) 5dr19-nor-pregn-17 ( 20) - -en-Sd-amines.

Man suspenderar under kväve 156 mg natriumborhydrid i 5 ml tetrahydrofuran, tillsätter droppvis vid +5°C en lösning av 0,5 ml bortrifluorideterat i 2,5 ml tetrahydrofuran, rör om 1 timme i isbad, tillsätter 296 mg (Z) 5dr19-nor-pregn-17(20)- -en-Ed-amin i lösning i 3 ml tetrahydrofuran, rör om under 1 timme vid BOOC, kyler i isbad, tillsätter sakta 2 ml 6N natriumhydroxid, rör om under 5 minuter vid rumstemperatur, dekanterar, extraherar vattenfasen med tetrahydrofuran, tvät- tar den organiska fasen med vatten, tillsätter U ml 5N natrium- hydroxid, 2 ml väteperoxid innehållande 110 volymer, rör om under 45 minuter, extraherar med etylacetat,.tvättar med vatten, torkar och destillerar till torrhet under sänkt tryck.Suspend under nitrogen 156 mg of sodium borohydride in 5 ml of tetrahydrofuran, add dropwise at + 5 ° C a solution of 0.5 ml of boron trifluoride etherate in 2.5 ml of tetrahydrofuran, stir for 1 hour in an ice bath, add 296 mg of (Z) 5dr19-nor -pregn-17 (20) - -en-Ed-amine in solution in 3 ml tetrahydrofuran, stir for 1 hour at BOOC, cool in ice bath, slowly add 2 ml of 6N sodium hydroxide, stir for 5 minutes at room temperature, decant, extract the aqueous phase with tetrahydrofuran, wash the organic phase with water, add U ml 5N sodium hydroxide, 2 ml hydrogen peroxide containing 110 volumes, stir for 45 minutes, extract with ethyl acetate, wash with water, dry and distill to dryness under reduced pressure.

Man återupptar det torra extraktet i 10 ml metanol med 5 ml 1N saltsyra, värmer 50 minuter på vattenbad vid 50°C, häller i en mättad lösning av natriumbikarbonat, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, torkar, indunstar under sänkt tryck och erhåller 257 mg kristaller av den önskade produkten. Smp. °'190°C.The dry extract is resumed in 10 ml of methanol with 5 ml of 1N hydrochloric acid, heated for 50 minutes in a water bath at 50 ° C, poured into a saturated solution of sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, washed with water, dried, evaporated under reduced pressure to give 257 mg crystals of the desired product. M.p. 190 ° C.

Exempel 11: klorhydrat av 2-amino-N-¿f1Wm-hydroxiÄ20-oxo-5d- -pregnan-BM-yl_7-acetamid.Example 11: Chlorohydrate of 2-amino-N-β-hydroxy-20-oxo-5d--pregnan-BM-yl-7-acetamide.

Genom att arbeta med ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 2) utgående från BOC-glycin och Bd-amino-1Td-hydroxi-Sq-pregnan-20-on erhåller man den önska- de produkten. smp. ) 3oo°c.By working with a process analogous to that described in Example 1 (variant 2) starting from BOC-glycine and Bd-amino-1Td-hydroxy-Sq-pregnan-20-one, the desired product is obtained. m.p. ) 30 ° C.

¿Tx_7b = +50° I 1° (c = 1% etanol 95°). 3d-amino-1Wm~hydroxi-Sa-pregnan-20-onen, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: Genom perkromoxidation av den produkt, som erhölls i steg 5 i exempel 9, framställer man N-(1Wu-hydroxi-20*oxo-5m-pregnan- -Ba-yl)-trifluoroacetamid (smältpunkt = 178°C sedan 186°C), som man behandlar såsom anges i steg 6 i exempel 9 för fram- ställning av 3d-amino-17m-hydroxi-Sd-pregnan-20-on. Smält- punkt = 21600 (efter kristallisation i vatten). 10 15 20 BO 35 21 . i, 4511456 Exempel 12: klorhydrat av 2-amino-N-¿_(20R)-20-hydroxi-5M- -pregnan-3%-yl_7-acetamid.¿Tx_7b = + 50 ° I 1 ° (c = 1% ethanol 95 °). The 3d-amino-1Wm-hydroxy-Sa-pregnan-20-one, the starting compound, can be prepared as follows: By perchromoxidation of the product obtained in step 5 of Example 9, N- (1Wu-hydroxy-20 *) is prepared oxo-5m-pregnan--Ba-yl) -trifluoroacetamide (melting point = 178 ° C then 186 ° C), which is treated as given in step 6 of Example 9 to prepare 3d-amino-17m-hydroxy-Sd -pregnan-20-on. Melting point = 21600 (after crystallization in water). 10 15 20 BO 35 21. Example 12: Chlorohydrate of 2-amino-N- (20R) -20-hydroxy-5M- -pregnan-3% -yl-7-acetamide.

Genom att arbeta med ett förfarande analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1) utgående från BOC-glycin och (20R) 34-amíno-5a-pregnan-20-ol, erhåller man den önskade produkten. smältpunkt = 21o°c sedan 26o°c.By working with a process analogous to that described in Example 1 (variant 1) starting from BOC-glycine and (20R) 34-amino-5α-pregnan-20-ol, the desired product is obtained. melting point = 21 ° C then 26 ° C.

L?x_7D = +22O 1 10 (c = O,8% pyridin innehållande 10% vatten).L? X_7D = + 22O 1 10 (c = 0.8% pyridine containing 10% water).

Exempel 13: etyl-N-¿f(20S)-20-hydroxi-(5d)-pregnan-3d-yl_7- -karbamat. ' Man sätter droppvis under 10 minuter under inert atmosfär 5 g (205) Bd-amino-5d-pregnan-20-ol i lösning i 500 ml metylen- klorid innehållande 15 ml etylkloroformiat och H5 ml metylen- klorid, rör om 50 minuter, tillsätter 20 ml 1N natriumhydroxid, rör om ytterligare 50 minuter, dekanterar, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, torkar, filtrerar, in- dunstar till torrhet under sänkt tryck, återupptar i etyleter, centrifugerar och erhåller 5,7 g av den önskade produkten. smp. f 198°c. ¿7ä_7D = +25° 1 1,50 (c = 1% metylenklorid).Example 13: Ethyl N-β- (20S) -20-hydroxy- (5d) -pregnan-3d-yl-7-carbamate. 5 g (205) of Bd-amino-5d-pregnan-20-ol are added dropwise over 10 minutes under an inert atmosphere to 500 ml of methylene chloride containing 15 ml of ethyl chloroformate and H5 ml of methylene chloride, stirring for 50 minutes. add 20 ml of 1N sodium hydroxide, stir for an additional 50 minutes, decant, extract with methylene chloride, wash with water, dry, filter, evaporate to dryness under reduced pressure, recharge in ethyl ether, centrifuge and obtain 5.7 g of the desired product. . m.p. f 198 ° C. ¿7ä_7D = + 25 ° 1 1.50 (c = 1% methylene chloride).

Exempel 1ü: klorhydrat av 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-5d- -pregnan-Bd-yl_7~N-mety1-acetamid.Example 1u: Hydrochloride of 2-amino-N- (20S) -20-hydroxy-5d--pregnan-Bd-yl-7-N-methyl-acetamide.

Genom reduktion av produkten i exempel 13 har man framställt (EOS) 5a-metylamin0-Sd-pregnan-20-ol (smältpunkt = 17000), beskriven av Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 132ü, som man har omsatt med BOC-glycin enligt ett förfarande,analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 2) för framställning av den önskade produkten, av vilken man framställer klor- hyaratet. smäitpunkt ^125o°c.By reducing the product of Example 13, (EOS) 5α-methylamino-Sd-pregnan-20-ol (melting point = 17,000) has been prepared, described by Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 132ü, which has been reacted with BOC-glycine according to a process analogous to that described in Example 1 (variant 2) to produce the desired product, from which the chlorohyarate is prepared. melting point ^ 125o ° c.

Exempel 15: klorhydrat av 2(S) 2~amino-N-metyl-N-1f(20S) 20- -hydroxi-5G-pregnan-Bdryl_7-propanamid.Example 15: Chlorohydrate of 2 (S) 2-amino-N-methyl-N-1- (20S) 20-hydroxy-5G-pregnane-Bdryl-7-propanamide.

Man omsätter (20S) 3d-metylamino-Smrpregnan-20-ol med BOC-L- -Alanin enligt ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), för framställning av den önskade pro- dukten, av vilken man framställer klorhydratet. Smältpunkt ) 27o°c. 10 15 20 30 35 Ä0 451 456 22' Exempel 16: klorhydrat av 2(R) 2-amino-N-metyl-N-¿f(208) 20- -hydroxi-5d-pregnan-3d~yl_7-propanamid.(20S) 3d-methylamino-Smrpregnan-20-ol is reacted with BOC-L- -Alanin according to a procedure, analogous to that described in Example 1 (variant 1), to produce the desired product from which it is prepared. the chlorohydrate. Melting point) 27 ° C. Example 16: chlorohydrate of 2 (R) 2-amino-N-methyl-N-β (208) 20-hydroxy-5d-pregnan-3-yl-7-propanamide.

Man omsätter (208) Bdrmetylamino-5q'Dregnan-20-ol med BOC-D- -Alanin enligt ett förfarande, analogt med det, som beskrevs i exempel 1 (variant 1) för framställning av den önskade pro- dukten, av vilken man framställer klorhydratet. (Sublimering vid ca 26000).B (208) B-methylmino-5''Dregnan-20-ol is reacted with BOC-D- -Alanin according to a procedure analogous to that described in Example 1 (variant 1) to prepare the desired product, from which produces the hydrochloride. (Sublimation at about 26000).

Exempel 17: klorhydrat av (208) 3d~etylamino-5d-pregnan-20-ol.Example 17: Chlorohydrate of (208) 3d-ethylamino-5d-pregnan-20-ol.

Man omsätter (20S) 3d-amino-5mrpregnan-20-ol med etyljodid i närvaro av natriumkarbonat för framställning av basen av den önskade produkten. Smältpunkt = 12900 efter omkristallisation i etylacetat.(20S) 3d-amino-5-methylpregnan-20-ol is reacted with ethyl iodide in the presence of sodium carbonate to prepare the base of the desired product. Melting point = 12900 after recrystallization from ethyl acetate.

Framställning av klorhydratet: man framställer klorhydratet genom tillsats av saltsurt etylacetat och erhåller den önskade produkten. Smp. ) 27000.Preparation of the chlorohydrate: the chlorohydrate is prepared by adding hydrochloric acid ethyl acetate and the desired product is obtained. M.p. ) 27000.

Exempel 18: klorhydrat av 2-amino-N-etyl-N-¿_(20S)-20-hydroxi- -5d-pregnan-3drylQ7-acetamid.Example 18: Chlorohydrate of 2-amino-N-ethyl-N- (20S) -20-hydroxy-5-d-pregnan-3-drylQ7-acetamide.

Man omsätter basen av produkten i exempel 17 med BOC-L-glycin enligt ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), för framställning av den önskade produkten, av vilken man bereder klorhydratet. Smp. °'230°C.The base of the product of Example 17 is reacted with BOC-L-glycine according to a procedure, analogous to that described in Example 1 (variant 1), to produce the desired product, from which the hydrochloride is prepared. M.p. 230 ° C.

Exempel 19: klorhydrat av (20S) 30F1f(2-hydroxietyl)-amíno_7- -Sdrpregnan-20-ol.Example 19: Chlorohydrate of (20S) 30F1f (2-hydroxyethyl) -amino_7- -Sdrpregnan-20-ol.

Man suspenderar 7 g (20S) 5d-amino-Bdrpregnan-20-ol och 7 g natriumkarbonat i 100 ml vattenfri dioxan, tillsätter 6,6 ml 2-L_2-bromoetoxi_7-tetrahydropyran och återloppskokar under 24 timmar under inert atmosfär. Man kyler till rumstemperatur, späder med vatten, extraherar med eter, torkar, destíllerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldioxid (elueringsmedel: kloroform-metanol-ättiksyra 85-5- -10) och utvinner 7,7 g av en gul olja.7 g of (20S) 5d-amino-Bdrpregnan-20-ol and 7 g of sodium carbonate are suspended in 100 ml of anhydrous dioxane, 6.6 ml of 2-L-2-bromoethoxy-7-tetrahydropyran are added and refluxed for 24 hours under an inert atmosphere. It is cooled to room temperature, diluted with water, extracted with ether, dried, distilled to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-methanol-acetic acid 85-5-10) and 7.7 g of a yellow oil.

Hydrolys av skyddsgruppen.Hydrolysis of the protecting group.

Man löser 3 g av produkten ovan i 30 ml etanol och 15 ml 2N saltsyra, rör om under återlopp under lå timme, kyler, häller på 100 ml vattenlösning av natriumbikarbonat, iskyler under fi 10 15 20 30 35 40 23' 451 456 15 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar till U0°C under sänkt tryck, löser i 350 ml metylenklorid, inne- hållande 10% metanol, filtrerar, koncentrerar till ca 50 ml, tillsätter 100 ml etylacetat, koncentrerar till hälften och centrifugerar fällníngen. Man löser den i 100 ml metanol, filtrerar, koncentrerar till ca 30 ml, tillsätter 70 ml etylacetat, koncentrerar till hälften, centrifugerar, torkar vid HOOC under sänkt tryck och erhåller 1,65 g bas av den önskade produkten. Smältpunkt = 21500.Dissolve 3 g of the above product in 30 ml of ethanol and 15 ml of 2N hydrochloric acid, stir under reflux for a low hour, cool, pour on 100 ml of aqueous solution of sodium bicarbonate, ice-cool for 10 minutes. , centrifuge, wash with water, dry to 0 DEG C. under reduced pressure, dissolve in 350 ml of methylene chloride, containing 10% methanol, filter, concentrate to about 50 ml, add 100 ml of ethyl acetate, concentrate to half and centrifuge the precipitate. It is dissolved in 100 ml of methanol, filtered, concentrated to about 30 ml, 70 ml of ethyl acetate are added, concentrated in half, centrifuged, dried at HOOC under reduced pressure to give 1.65 g of base of the desired product. Melting point = 21500.

Framställning av klorhydrat.Production of chlorohydrate.

Man löser 1,5 g av basen ovan i M0 ml metanol, tillsätter en 1,6N lösning av etylacetat i saltsyra till surt pH, tillsätter 60 ml etylacetat, koncentrerar under sänkt tryck, centrifugerar, torkar vid 9000 under sänkt tryck och erhåller 1,5 g av den önskade produkten. Smältpunkt ) 26000.1.5 g of the above base are dissolved in MO ml of methanol, a 1.6N solution of ethyl acetate in hydrochloric acid to acidic pH is added, 60 ml of ethyl acetate are added, the mixture is concentrated under reduced pressure, centrifuged, dried at 9000 under reduced pressure to give 1. 5 g of the desired product. Melting point) 26000.

Exempel 20: d-dimetylamino-N-¿_(208)-20-hydroxi~5d-pregnan-3d- -yl_7-acetamid I Man arbetar såsom anges i steg A i exempel 1 genom att använda 2,552 g (208) Ed-amino-5m-pregnan-20-ol och 3,350 g klor- hydrat av N,N-dimetylglycin. Man erhåller H g rå produkt, som innehåller det önskade derivatet och det O,N-disubstítuerade derivatet. Genom förtvålning med natriumhydroxid i metanol erhåller man den önskade produkten. Smältpunkt = 206°C.Example 20: d-Dimethylamino-N- (208) -20-hydroxy-5d-pregnan-3d-yl-7-acetamide I The procedure is as in Step A of Example 1 using 2,552 g (208) of Ed. amino-5m-pregnan-20-ol and 3.350 g of chlorohydrate of N, N-dimethylglycine. A crude product is obtained which contains the desired derivative and the O, N-disubstituted derivative. By saponification with sodium hydroxide in methanol, the desired product is obtained. Melting point = 206 ° C.

[OLTD = +29° _+_ 1° (e = 1% cnclö).[OLTD = + 29 ° _ + _ 1 ° (e = 1% cnclö).

Exempel 21: Man har framställt tabletter med formeln: - klorhydrat av (28) 2 amino-N-L_(20S)-20-hydroxí~5d- -pregnan-Ed-yl_7-propanamid....................... 20 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat). “ Exempel 22: Man har framställt tabletter med formeln: - klorhydrat av 2-amino-N-¿f(20S)~20~hydroxi-5m-pregnan- 10 15 20 25 451 456 2” -Bm-y1_7-N-mety1~acetamid......................15 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magne- siumstearat).Example 21: Tablets of the formula have been prepared: - hydrochloride of (28) 2 amino-N-L_ (20S) -20-hydroxy-5d- -pregnan-Ed-yl-7-propanamide .......... ............. 20 mg - excipient qs for a tablet up to 100 mg (Examples of excipients: lactose, starch, talc, magnesium stearate). Example 22: Tablets of the formula have been prepared: - hydrochloride of 2-amino-N-β- (20S) -20-hydroxy-5m-pregnan-451 456 456 2 -Bm-γ1 -7-N-methyl ~ acetamide ...................... 15 mg - excipient qs for a tablet up to 100 mg (Examples of excipients: lactose, starch, talc, magnesium stearate).

Farmakologisk undersökning. 1. Förstärkning av den anafylaktiska chocken.Pharmacological examination. Amplification of the anaphylactic shock.

Princíg: Administrering till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig genom en ökning av chocken som svar på administreringen av ett antigen, m0ﬁ vilket djuret är sensibiliserat.Principle: Administration to animals of a product which can stimulate the activity of the immune system is manifested by an increase in shock in response to the administration of an antigen, m0 ﬁ to which the animal is sensitized.

Möss av hankön med en vikt av 30-35 g sensibiliseras genom injektion under tassen av nötserumalbumin. 8 dagar senare får de detta antigen intravenöst. Vid betingelser för minimal sensibilisering får inte kontrolldjuren dödlig chock under denna senare administrering.Male mice weighing 30-35 g are sensitized by injection under the paw of nut serum albumin. 8 days later, they receive this antigen intravenously. Under conditions of minimal sensitization, the control animals do not receive a fatal shock during this subsequent administration.

Den produkt, som skall undersökas, injiceras under tassen, blandad med antigenet. Om denna produkt är ett adjuvans kom- mer den att öka sensibiliseringen och till följd härav resultera i en dödlig chock under en intravenös administre- ring.The product to be examined is injected under the paw, mixed with the antigen. If this product is an adjuvant, it will increase sensitization and, as a result, result in a fatal shock during intravenous administration.

Den aktiva dosen är den dos, som orsakar en dödlighet hos 50% av djuren eller mer. 10 15 20 25 30 2s_ 4-5 1 Resultat: Produkt i exempel Dos per djur i mg 1 - 0,5 2 ¿ 1 1! 5 5 5 6 2 7 1 8 5 9 1 10 0,5 13 5 IU 0,5 2. Test med fårblodkroppsrosetter.The active dose is the dose that causes a mortality rate in 50% of the animals or more. 10 15 20 25 30 2s_ 4-5 1 Result: Product in example Dose per animal in mg 1 - 0.5 2 ¿1 1! 5 5 5 6 2 7 1 8 5 9 1 10 0.5 13 5 IU 0.5 2. Test with sheep blood body rosettes.

Princip: Administreringen till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig genom en ökning av deras förmåga att reagera mot en injektion av en immunogen produkt.Principle: The administration to animals of a product which can stimulate the activity of the immune system is manifested by an increase in their ability to react to an injection of an immunogenic product.

Hanråttor med en ålder av 3 månader sensibiliseras intra-peri- tonealt med fårerytrocyter (dag 0). 7 dagar senare (dag 7) tas deras mjälte ut och splenocyterna bringas i kontakt med fårerytrocyter. Man räknar därefter procenten leukocyter runt vilka erytrocyterna har bildat rosetter.Male rats 3 months of age are sensitized intraperitoneally with sheep erythrocytes (day 0). 7 days later (day 7) their spleen is removed and the splenocytes are brought into contact with sheep erythrocytes. The percentage of leukocytes around which the erythrocytes have formed rosettes is then calculated.

Den produkt, som skall undersökas, administreras per os varje dag från dag 1 till dag 7. ' Som immunostimulerande dos anser man den dos av produkten vara, som ca två gånger ökar procenten observerade rosetter hos kontrolldjuren. 26 451 456 Resultat: Produkt enligt exempel Dos per djur i mg/kg 1 per os 5 5 2 6 ) 5 8 5 10 5g 11 5 _ 10 1u 10 *- _ 3. Undersökning av den akuta toxiciteten.The product to be examined is administered orally daily from day 1 to day 7. The dose of the product considered to be the immunostimulatory dose is about twice the percentage of rosettes observed in the control animals. 26 451 456 Results: Product according to example Dose per animal in mg / kg 1 per os 5 5 2 6) 5 8 5 10 5g 11 5 _ 10 1u 10 * - _ 3. Study of the acute toxicity.

Man har utvärderat de dödliga doserna DLO för de olika under- ¿ sökta föreningarna efter oral administrering till mus. l 15 i DLO kallar man den maximala dos, som inte orsakar någon som helst dödlighet efter 8 dagar.The lethal doses of DLO for the various compounds tested after oral administration to mice have been evaluated. l 15 in DLO is called the maximum dose, which does not cause any mortality after 8 days.

Resultaten är följande: 20 Produkt enligt exempel DLO i mg/kg 1 200 2 ) hoo 3 ) H00 ( .25 u y uoo 5 ) 1000 6 ) 800 ( , 7 ) H00 9 2 600 50 10 1 hoo 11 2 1000 12 ) Ä00 13 ) 400 lä ) 200 35The results are as follows: Product according to example DLO in mg / kg 1 200 2) hoo 3) H00 (.25 uy uoo 5) 1000 6) 800 (, 7) H00 9 2 600 50 10 1 hoo 11 2 1000 12) Ä00 13) 400 lä) 200 35

Claims

5 10 15 20 25 30 35 »es-nu 27 se 451 456 Patentkrav

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives. and addition salts thereof with mineral acids or organic acids, characterized in that they have the general formula I: f, X w 'I Ra,. , \\ NJ $ \ // àš wherein w represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. X represents an ethyl group or a group CH CH. 3 3 In C \\ or CH, / \ O / 'bb ﬂ the wavy lines indicate that the corresponding group is present in one or the other of the q and / Q configurations, where R represents a hydrogen atom or a methyl group. R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl having 2 to 5 carbon atoms and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms. a nicotinoyl group or a group derived from an aminated acid or a peptide. sou has 2 d-aminated acids. wherein: - on the one hand at least one of R 1 and R 2 does not denote a hydrogen atom. - on the other hand: 1) when simultaneously R 1 represents a methyl group PP-W and R 2 represents a hydrogen atom and X represents a group CH | 3 ./° \ O. in this case R 3 may not represent a methyl group or a residue derived from an aminocarboxylic acid, 2) when at the same time R 1 represents a methyl group, W represents a hydrogen atom; R 2 represents a methyl group and X represents a group CH 1 3 _ Cšëš. in this case R3 may not represent a methyl group. / o 3) when simultaneously R1 represents a methyl group, R2 and H represent a hydrogen atom. X represents a group 912 CH. whose hydroxyl group has the (S) configuration, and the amino group is in position. in this case R3 does not represent a methyl group, 4) when W represents a hydrogen atom, X represents a group FHß CH and the amino group is in a position in this case denotes RI. R 2 and R 3 do not simultaneously represent a methyl group, 5) when simultaneously R 2 and W represent a wet atone, R 1 represents a methyl group. X represents a group CH 2 3 CH, wherein the hydroxyl group has the (R) configuration and / § the OH amino group is present in the Subposition. in this case R 3 does not represent a methyl group.

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives according to claim 1 true addition salts thereof with mineral acids or organic acids. k ä n n e t e c k n a d e by the fact that I denote the group? H CH 3 11 * - ou

Novel 3-amino-substituted steroid derivatives according to claim 2 true addition salts thereof with mineral acids or organic acids, characterized in CH g 3 CH. And R / 2 '' OH that X represents a group represents a hydrogen atom or a methyl group.

Derivatives according to claim 1 of the formula I, characterized in that they have the following names: - (ZS) 2-amino-N - [(208) -20-hydroxy- (Sa) -pregnan-Ba-yl] -propan- amide. - (28) 2-amino-N - [(205) -20-hydroxy- (Su) -pregnan-3a-yl] -1H--indole-3-propanamide. '- 2-amino-N - [(205) -20-hydroxy-19-nor- (Sw) -pregnan-3-yl-yl] -acetamide, 2-amino-N - [(205) -20 -hydroxy- (Su) -pregnan-3a-yl] -N-methyl-acetamide. and addition salts thereof with mineral acids or organic acids.

A process for the preparation of derivatives of the formula I in Claim 1 and its salts. k ä n n e t e c k n a t of reacting an amine of formula II: .VHB X II JAI / Ü / u '\ ~ H N' wherein the wavy line. W. X and R meaning. 1, it has as stated in claim 1 - either with a halide of formula III: Hal-R'3 III wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodate tone. and R '3 represents a nicotinoyl group for the preparation of a product of formula I of formula I, wherein R 2 represents a hydrogen atom. R 3 represents a nicotinoyl group. and W, X, R1 and the wavy line have the meaning already stated. which product of the formula I is isolated and salted if desired. ~ or with an asamino acid or a peptide. containing 2 Qaaminated acids. whose amine function is protected by a group. which can be readily cleaved, in particular by acid hydrolysis, then treated to eliminate the protecting group for the preparation of a product of formula I, wherein R 2 represents a hydrogen atom. R3 represents a group. derived from a laminated acid or from a peptide with 2 α-aminated acids, and H, 1, R 1 and the dashed line have the meaning already stated, which is isolated and salted if desired, - or with an alkyl-C 1 -C 5 or hydroxyalkyl halide having 2 to 5 carbon atoms. and wherein the halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, for the preparation of a product of formula I. wherein R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl having 2 to 5 carbon atoms, and W, X , RI and the wavy line have the meaning already stated. which product of the formula I is either isolated and salted if desired. or, when R 3 represents a hydrogen atom. if it is reacted with a halide of the formula IV: Hal-R "3 IV denotes an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms or a nicotinoyl group. and Hal has already stated meaning. for the preparation of a product of formula I. wherein R 2 represents an alkyl-C 1 -C 5 or hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms, R 3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms. or a nicotinoyl group. and W. X. RI and the wavy line have the meaning already stated. which compound is isolated and salted if desired. wherein R 3 is - or, when R 3 represents a hydrogen atom. said compound of formula I is reacted with an amino acid or a peptide. which 10 15 20 25 3. ~ 4-51 4-56 contains 2 aaminated acids, the amine function of which is protected by a group. which can be easily split. especially with acid hydrolysis. then treating to eliminate the protecting group for the preparation of a product of formula I. wherein R 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms. R 3 represents a group derived from a q-aminated acid or a peptide with 2 q-aminated acids. and W. X. R1 and the wavy line have the already stated meaning, which is isolated and salted if desired.

Pharmaceuticals, the novel 3-amino-substituted steroid derivatives, such as those defined in formula I in claim 1, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

7. Medicinal products, characterized in that they consist of the new 3-amino-substituted steroid derivatives. as defined in one of claims 2 or 3, and of their addition salts with the pharmaceutically acceptable acids.

8. Medicinal products, characterized in that they consist of the 3-amino-substituted steroid derivatives. as defined in claim 4 and of their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. , characterized in that they contain at least one of the main active ingredients

9. Pharmaceutical compositions. the medicines. as defined in any one of claims 6, 7 or 8.