DE2605838A1

DE2605838A1 - Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2605838A1
Application number: DE19762605838
Authority: DE
Inventors: Andre Poittevin; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-02-14
Filing date: 1976-02-13
Publication date: 1976-08-26
Also published as: CH609974A5; SE417510B; DK142284C; CA1082715A; NL7601561A; BE838488A; IL48968A; DK58476A; DD124981A5; DK142284B; AR219277A1; SE7601589L; AU1110576A; ES445148A1; IL48968A0; HU171950B; AU498142B2; LU74338A1; JPS51105056A; PT64801A

Description

Thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft neue Thiazolderivate der allgemeinen Formel I worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, Z eine aliphatische gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)n -wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette der Formel -CH = CH- oder -CH = CH-CH = CH-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentyl-Rest bedeuten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit den starken Mineralsäuren bzw.
anorganischen Säuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Alkylmonosulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Alkyldisulfonsäuren, wie Methandisulfonsäure, a,ß-Äthandisulfonsäure, Arylmonosulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, und Aryldisulfonsäuren.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze können beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze sein.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin Z eine aliphatische gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette der Formel (CH2)n wobei n' eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Noch besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, worin Z eine Kette der Formel -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH 2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-bedeutet, sowie die Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren der genannten Verbindungen der Formel I und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen gemäß der vorstehenden Formel I, worin Z eine Kette der Formel darstellt, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-sowie die Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren der genannten Verbindungen der Formel I und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Erfindung betrifft ganz besonders: die 2-Methyl-5-thiazolpropansäure bzw. -propionsäure, die 3- ( 2-Methyl-5-thiazolyl )-2-propensäure, die 2-Methyl-5-thiazolpentansäure, die 5-(2-Methyl-5-thiazolyl )-2, 4-pentadiensäure, den 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester und das Hemi-äthandisulfonat der 2-Propyl-5-thiazolpentansäure.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin Z -(CH2)n~ darstellt, ein Alkylthioamid der Formel II worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, erhält, welche man gewünschtenfalls hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, welche man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'1OH worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten; oder, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin Z -CH = CM- oder -CH = CH-CH = CM-darstellt, eine Verbindung der Formel IV worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, entweder mit Malonsäure in Gegenwart eines basischen Mittels umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Z -CH = CM-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, welche man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'1°H worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten, oder mit einem Dialkylphosphonoalkylcrotonat der Formel V umsetzt, worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Z -CH = CH-CH = CM-darstellt und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, welche man gewünschtenfalls hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, welche man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'1OM worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wie folgt durchgeführt: Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthyläther, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums.
Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, erfolgt in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd.
Die Veresterungsreaktion der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkohol der Formel R'1°H erfolgt vorzugsweise in einem sauren Medium. Die Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Malonsäure erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Kollidin.
Das basische Mittel kann eine starke Base, wie Piperidin oder Triäthylamin, sein.
Die Veresterungsreaktion der erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkohol der Formel R'1CH, worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, erfolgt in derselben Weise wie vorstehend angegeben.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V erfolgt in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-amylat, Kalium-tert.-butylat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol.
Die Hydrolysereaktion der erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, erfolgt in derselben Weise wie vorstehend angegeben.
Die Veresterungsreaktion der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in derselben Weise wie vorstehend angegeben.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Additionssalze mit starken Mineralsäuren oder organischen Säuren der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die genannten Verbindungen der Formel I eine starke Mineralsäure oder organische Säure einwirken läßt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des letztgenannten Verfahrens wird die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die genannten Verbindungen der Formel I die entsprechenden Basen einwirken läßt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des letztgenannten Verfahrens arbeitet man wie folgt: Die Base kann eine anorganische oder organische Base sein, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat.
Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung, wie beispielsweise Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton.
Erfindungsgemäß können die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, auch durch Verseifung der Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, erhalten werden.
Erfindungsgemäß können ferner die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Z -CH,-CH2-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, eine Verbindung der Formel VII erhält, worin R und R'1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welche Verbindung der Formel VII man der Hydrolyse unterwirft, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, welche Verbindung der Formel VIII man einer Decarboxylierung durch Einwirkung einer starken Säure unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das soeben beschriebene Verfahren wie folgt durchgeführt: Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel VI erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
Das verwendete organische Lösungsmittel kann Dichloräthan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Äthyläther sein.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VII erfolgt durch Einwirkung einer starken Base, die ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, sein kann.
Die starke Säure, mit deren Hilfe die Decarboxylierung der Verbindungen der Formel VIII erfolgt, kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in der Wärme in einem wäßrigen Milieu.
Erfindungsgemäß können ferner die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Z -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-darstellt, nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man zunächst eine Verbindung der Formel I, worin Z -CH = CM- bzw. -CH = CH-CH = CM-darstellt, nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die genannte Verbindung der Formel I mit ungesättigter Kette der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel I mit gesättigter Kette zu erhalten.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das soeben beschriebene Verfahren wie folgt durchgeführt: Die Reduktion der Verbindungen der Formel I, worin Z -CH = CM- oder -CH = CH-CH = CM-darstellt, erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle bzw. Kohlenstoff.
Die Reduktionsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit starken Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte antilipolytische Aktivität auf, und sie verringern die Rate bzw. den Gehalt der freien plasmatischen Fettsäuren im Blut.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z eine aliphatische gesättigte lineare Kette mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen oder eine Kette der Formel -CH = CM- oder -CK = CH-CH = CM-darstellt, sind besonders wirksam.
Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, als Arzneimittel in der Meilkunde.
Unter diesen Verbindungen, die als Arzneimittel verwendet werden können, seien insbesondere genannt die Verbindungen, bei denen in der Formel I Z eine Kette -CH2-CH2-, CH2-CH2-CEI2-CH2- ' -CH2-CH2-CM2-CH2-CH2 -CM2-, -CH = CH- oder -C1 = CH-CH = CM-darstellt, und insbesondere die 2-Methyl-5-thiazolpropansäure, die 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure, die 2-Methyl-5-thiazolpentansäure, die 5-(2-Methyl-5-thiazolyl )-2,4-pentadiensäure, der 5-(2-Propyl-5-thiazolyl )-2,4-pentadiensäureäthylester und das Hemi-äthandisulfonat der 2-Propyl-5-thiazolpentansäure.
Die so definierten Verbindungen stellen für die Humanmedizin sehr wirksame Arzneimittel dar, insbesondere für die Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie, der Koronarinsuffizienzen, der Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs und der chronischen Anginazustände.
Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise 0,1 bis 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen, oral verabreicht, betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der vorstehenden Formel I oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäuren oder organischen Säuren oder mindestens eines der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart fertiggestellt, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in der für die Humanmedizin üblichen pharmazeutischen Form vorliegen, beispielsweise als einfache Tabletten oder Dragees, Gelkügelchen, Granulate, Suppositorien, injizierbare Lösungen, die nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten enthalten, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel bzw. Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren und die Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft schließlich als neue Verbindungen die Zwischenprodukte, die für die Herstellung der vorstehenden Verbindungen der Formel I notwendig sind, nämlich: den 3-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd sowie seine Additionssalze mit den starken Mineralsäuren und organischen Säuren; die Verbindungen der Formel VI worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und die Verbindungen der Formel IX worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der vorstehenden Formel IX, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Verbindungen der Formel II können nach dem von Gilbert und Rumanowski in "C.A,", 65, 20020e beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das insbesondere als Ausgangsverbindung für die Herstellung der Verbindung des Beispiels 7 verwendete 3-Brom-4-oxo-äthylbutyrat ist ebenso wie das Verfahren zu seiner Herstellung in "Helv.Chim.Acta", 33, 503, 5 (1950) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III, worin Hal ein Bromatom darstellt, können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Einwirkung von Brom auf die Verbindungen der Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels nach der für die Herstellung des 3-Brom-4-oxo-äthylbutyrats im vorstehend genannten Artikel beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III, worin Hal ein Chloratom darstellt, können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Einwirkung von gasförmigem Chlor auf die Verbindungen der Formel worin n und R' 1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Ester der Formel können, falls sie nicht bekannt sind, durch Hydrolyse der bekannten Ester und anschließende Veresterung hergestellt werden.
Der 2-Methyl-5-thiazolcarboxaldehyd, der insbesondere als Ausgangsprodukt für die Herstellung der Verbindung gemäß Beispiel 1 verwendet wird, ist ebenso wie sein Herstellungverfahren in "C.A.", 62 (1965) 7764d und "C.A.", 48 (1954) 2045g beschrieben.
Die Verbindungen der Formel IV, die nicht beschrieben sind, können durch Oxydation der entsprechenden Alkohole mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wie beispielsweise Mangandioxyd, hergestellt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, erfolgt.
Das als Ausgangsprodukt zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 3 verwendete Diäthylphosphonoäthylcrotonat ist ebenso wie sein Merstellungverfahren in "J.Org.Chem.r', 32 (1) (1967) 177-180 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V können, falls sie nicht bekannt sind, durch Einwirkung eines Trialkylphosphits auf einen Bromcrotonsäurealkylester oder Chlorcrotonsäurealkylester nach der im vorstehend genannten Artikel beschriebenen Methode für die Herstellung des Diäthylphosphonoäthylcrotonats hergestellt werden.
Die Bromcrotonsäurealkylester können, falls sie nicht bekannt sind, nach einer Methode analog der in "C.A." 1947, 3045 beschriebenen hergestellt werden.
Die Chlorcrotonsäurealkylester können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels, wie N-Chlorsuccinimid, auf Alkylcrotonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Hal ein Bromatom darstellt, können durch Einwirkung von Brom auf die Verbindungen der Formel worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden.
Eine Ausführungsform einer solchen Herstellung wird nachstehend in den Beispielen angegeben.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Hal ein Chloratom darstellt, können durch Einwirkung von gasförmigem Chlor auf die Verbindungen der Formel worin R'1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden.
Der als Ausgangsprodukt für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 3 verwendete ,-Dicarbäthoxybutyraldehyd ist in "J.Am.Chem.Soc.'t, 70, 3470 beschrieben.
Die Ester der Formel können, falls sie nicht bekannt sind, ausgehend von einem Derivat der Malonsäure und von Acrolein nach einem Verfahren hergestellt werden analog dem vorstehend genannten Artikel für die Herstellung des r,-Dicarbäthoxybutyraldehyds.
Beispiel 1 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure 3 Man vermischt 29 g 2-Methyl-5-thiazolcarboxaldehyd, 30 cm Pyridin, 29 g Malonsäure und 30 Tropfen Pyridin, erhitzt ° 5 Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 110 C, kühlt auf 3 Raumtemperatur ab, gießt in 500 cm Wasser, stellt die Lösung mit In-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 ein, sammelt den gebildeten Niederschlag, den man absaugt und trocknet, und erhält 27,8 g kristallisierte 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propen-3 säure, die man aus 800 cm Wasser mit 10 % Äthanol umkristallisiert, wodurch man 23,8 g 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure vom F = 2040C erhält.
Analyse: C7H7N02S Berechnet: C 49,68 H 4,17 N 8,28 S 18,94 % Gefunden: 49,8 4,1 7,9 19,1 % Beispiel 2 2-Methyl-5-thiazolpropansäure bzw. -propionsäure Stufe A: a-Carbäthoxy-3-(2-methyl-5-thiazolyl)-propansäureäthylester Man vermischt 108 g aBrom-f,-dicarbäthoxybutyraldehyd, 300 cm wasserfreies Dichloräthan und 27 g Thioacetamid, er-3 hitzt 6 Stunden am Rückfluß, indem man langsam 200 cm Dichloräthan abdestillieren läßt und der Mischung dieselbe Dichloräthan-Menge zugibt, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 3 500 cm Eiswasser und eine konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung bis zum pH-Wert von 10 bis 12 hinzu, dekantiert ab, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat, filtriert,konzentriert und erhält 110 g a-Carbäthoxy-3- ( 2-methyl-5-thiazolyl )-propansäureäthylester.
Eine Probe des Produkts wird rektifiziert: Kr.0,02 mm Hg 102C Stufe B: 2-Methyl-5-thiazol-propansäure Man vermischt 110 g «-Carbäthoxy-3-(2-methyl-5-thiazolyl)-pro-3 pansäureäthylester und 250 cm einer 4n-Natriumhydroxydlösung, hält unter Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert ab, wäscht das Filtrat mit Äthylacetat, reextrahiert die organische Phase mit Wasser und vereinigt die wäßrigen Phasen, die die a-Carboxy-3-(2-methyl-5-thiazolyl )-propansäure bzw. -propionsäure enthalten. Man behandelt die erhaltene wäßrige Pha-3 se mit 100 cm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 1, erhitzt 5 Stunden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und dann unter Eiskühlung, gibt eine konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung bis zu einem pg-ert von 10 bis 12 hinzu, läßt bis zu einem p-hlert von 4 bis 5 Schwefligsäureanhydrid durchperlen, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Äthylacetat, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert zur Trockne und erhält 43 g des kristallisierten Produkts, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert und 29 g der 2-Methyl-5-thiazol-propansäure vom F- 1300C erhält.
Analyse: C7H9NO2S Berechnet: C 49,0 H 5,30 N 8,18 S 18,73 % Gefunden: 49,1 5,3 7,9 18,3 % Der als Ausgangsverbindung verwendete a-BromS -dicarbäthoxybutyraldehyd kann wie folgt hergestellt werden: 3 Man vermischt 150 g ,-Dicarbäthoxybutyraldehyd, 900 cm was-3 serfreien Äthyläther und 8,5 cm Dioxan, rührt und gibt an-³ schließend tropfenweise bei 200C 2 cm Brom hinzu, kühlt auf 3 gibt gibt anschließend tropfenweise 33,5 cm Brom hinzu, gibt anschließend eine gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzu, läßt abdekantieren, isoliert die Ätherphase, die man mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, und erhält 207 g eines braunen Öls, welches man im Vakuum rektifiziert. Man erhält 171 g a-Brom- 7,-dicarbäthoxybutyraldehyd vom 0,02 mm Mg = 1080C.
Die 2-Methyl-5-thiazol-propansäure bzw. -propionsäure kann auch ausgehend von der in Beispiel 1 erhaltenen 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure hergestellt werden.
Man arbeitet wie folgt: Man vermischt 10 g der 3-(2-Methyl-5-3 3 thiazolyl)-2-propensäure, 260 cm Äthanol, 15 cm Triäthylamin, 5 g 10%-iges Palladium-auf-Aktivkohle, hält 1 Stunde unter Wasserstoff, filtriert und wäscht das Palladium mit Äthanol, konzentriert das Filtrat und erhält 13,3 g eines farblosen Öls, welches man in 100 cm³ Wasser löst, wonach man durch die Lösung bis zum sauren pH-Wert Schwefligsäure-anhydrid durchperlen läßt. Anschließend wird mit Stickstoff überschüssiges Schwefligsäure-anhydrid verjagt, wonach die erhaltenen Kristalle mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7,1 g des kristallisierten Produkts, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 6,5 g 2-Methyl-5-thiazol-° propansäure vom F = 120 C erhält.
Analyse: C7HgN02S Berechnet: C 49,10 H 5,30 N 8,18 S 18,73 % Gefunden: 49,1 5,2 8,0 18,6 % Beispiel 3 5- ( 2-Methyl-5-thiazolyl )-2 14-pentadiensäure 3 Man vermischt 100 cm wasserfreies Tetrahydrofuran und 3 g Natriumhydrid (46%ig in Ö1), rührt die Mischung, kühlt auf OOC ab, gibt unter Beibehaltung dieser Temperatur eine Lösung 3 von 12,5 g Diäthylphosphonoäthylcrotonat in 25 cm Tetrahydro-° furan hinzu, rührt 30 Minuten, gibt bei O C 6,4 g 2-Methyl-5-3 thiazolcarboxaldehyd in 25 cm Tetrahydrofuran hinzu, fügt 3 3 250 cm Eis und 250 cm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und erhält 13 g des Rohprodukts, welches man in Äther auflöst und in Gegenwart von Florisil und dann von Aktivkohle rührt. Man filtriert, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und erhält 11 g 5-(2-Methyl-5-thiazolyl )-2,4-pentadiensäureäthylester in Form eines schwachgelben Öls.
³ Man vermischt 11 g des erhaltenen Rohprodukts mit 100 cm einer ln-Kaliumhydroxydlösung in Äthanol, rührt 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Äther, läßt Schwefligsäure-anhydrid durchperlen, saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 4,2 g 5-(2-Methyl-5-thiazolyl )-2,4-pentadiensäure vom F = 220 bis 222 C.
Analyse: CgHgN02S Berechnet: C 55,37 H 4,65 N 7,17 S 16,42 % Gefunden: 55,4 4,8 7,0 16,1 % Beispiel 4 2-Methyl-5-thiazolpentansäure Man vermischt 4,2 g der in Beispiel 3 erhaltenen 5-(2-Methyl-3 5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäure, 200 cm3 Äthanol, 2 cm Triäthylamin und 2 g 10%-iges Palladium-auf-Kohlenstoff, hält unter Rühren 2 Stunden unter Wasserstoff, filtriert, wäscht das Palladium mit Äthanol, konzentriert das Filtrat, nimmt den 3 Rückstand in 200 cm Wasser auf, wäscht mit Äther, säuert die wäßrige Phase durch Durchleiten von wasserfreiem Schwefligsäure-anhydrid an, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, konzentriert zur Trockne und erhält 4,2 g des kristallisierten Produkts, welches man aus Isopropyläther umkristallisiert. Man 3..
löst 4 g des Produkts in-60 cm Athylacetat auf, gibt tropfenweise zu dieser Lösung eine 1n-Salpetersäure-in-Äthylacetat-Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 hinzu, saugt ab und trocknet die erhaltenen Kristalle, kristallisiert aus Isopropanol um und erhält 3,4 g des Nitrats der 2-Methyl-5-thiazol-° pentansäure (F = 102 C), welches man in mit Natriumyhdroxyd versetztem Wasser auflöst, wonach man durch Durchleiten von Schwefligsäure-anhydrid ansäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert, aus Isopropyläther umkristallisiert und 2,1 g 2-Methyl-5-thiazolpentansäure vom F = 75OC erhält.
Analyse: CgH13NO2S Berechnet: C 54,25 H 6,58 N 7,03 S 16,09 % Gefunden: 54,2 6,6 6,9 16,3 % Beispiel 5 2-Methyl-5-thiazolessigsäureäthylester 3 Man vermischt 28,7 g 3-Brom-4-oxo-buttersäureäthylester, 300 cm Dichloräthan und 11,2 g Thioacetamid, erhitzt unter Rühren am Rückfluß, destilliert unter Zugabe von Dichloräthan derart, daß das Reaktions-Volumen konstant bleibt, und läßt nach 10 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen, wonach man konzentriert und den Rückstand in Äthylacetat aufnimmt. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht die wäßrige Lösung durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, konzentriert und erhält 8,3 g 2-Methyl-5-thiazolessigsäureäthylester.
IR-Spektrum (CMCl3) Ester-C=O bei 1737 cm -1 C=C und C=N bei 1535 cm Beispiel 6 2-Methyl-5-thiazolessigsäure Man vermischt 2 g 2-Methyl-5-thiazo.lessigsäureäthylester, erhalten in Beispiel 5, und eine Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd 3 in 10 cm Methanol, rührt 2 Stunden, konzentriert, nimmt mit Wasser auf, läßt Schwefligsäure-anhydrid bis zu einem sauren pg-ert durchperl en, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, konzentriert, erhält 1,7 g eines gelben Feststoffs, den man mit Aktivkohle in Methanol behandelt, und erhält 1,7 g des Rohprodukts, welches man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,4 g 2-Methyl-5-thiazolessigsäure vom F = 144 C.
Analyse: C6H7N02S Berechnet: C 45,84 H 4,48 N 8,91 S 20,39 % Gefunden: 45,6 4,5 8,6 20,6 % Beispiel 7 2-Propyl-5-thiazolessigsäureäthylester Man vermischt 20,6 g 3-Brom-4-oxo-buttersäureäthylester und 10,9 g Thiobutyramid mit 400 ml Dichloräthan und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß unter Hindurchperlen von Stickstoff und Rückführung des dehydratisierten Kondensats. Man kühlt ab, 3 rührt die Reaktionsmischung mit 45 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dekantiert ab, trocknet, dampft zur Trockne ein und reinigt den flüssigen Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/2). Man erhält 15,4 g 2-Propyl-5-thiazolessigsäureäthylester.
IR-Spektrum (CHCl3) -1 Ester-C=O bei 1737 cm C=C bei 1536 cm Beispiel 8 2-Propyl-5-thiazolessigsäure Man vermischt 2,13 g des in Beispiel 7 erhaltenen 2-Propyl-5-thiazolessigsäureäthylesters und 11 ml Methanol mit 1,1 ml Kalilauge und rührt 1 Stunde bei Normaltemperatur unter Stickstoffspülung.
Man destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser auf, gibt 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 2,1 g Natriumacetat hinzu.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur Trockne. Der kristallisierte Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 1,24 g 2-Propyl-5-thiazolessigsäure vom F = 950C.
Analyse: C8H11N02S Berechnet: C 51,87 H 5,98 N 7,56 S 17,31 % Gefunden: 52,0 6,0 7,3 17,4 % Beispiel 9 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester In derselben Weise wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 2-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd und Diäthylphosphonoäthylcrotonat, erhält man den 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester vom F = 52 0C.
Analyse: C11H13N02S Berechnet: C 62,12 H 6,82 N 5,57 S 12,76 % Gefunden: 62,3 7,1 5,5 12,8 % Der 2-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd, der zur Herstellung des 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylesters verwendet wurde, kann durch Einwirkung von Mangandioxyd auf 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol in Benzol erhalten werden.
Beispiel 10 Hemi-äthandisulfonat der 2-Propyl-5-thiazolpentansäure Man behandelt den in Beispiel 9 erhaltenen 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohle in derselben Weise wie in Beispiel 4 angegeben und verseift anschließend. Man erhält die 2-Propyl-5-thiazolpentansäure, behandelt die erhaltene Säure mit Äthandisulfonsäure und erhält das Hemi-äthandisulfonat der ° 2-Propyl-5-thiazolpentansäure vom F = 124 C.
Analyse: C12H20N05S2 Berechnet: C 44,70 H 6,25 N 4,34 S 19,84 % Gefunden: 44,9 6,2 4,3 19,8 % Beispiel 11 Pharmazeutische Formen a) Tabletten Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen: 2-Methyl-5-thiazolpropansäure . . . . . . . . . . 300 mg Excipient quantum satis für eine Tablette (Excipient: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum) b) Gelkügeichen Man stellt Gelkügelchen her, die der folgenden Formulierung entsprechen: 2-Methyl-5-thiazolpentansäure . . . . . . . . . . 300 mg Excipient für ein fertiges Gelkügelchen von . . . 350 mg (Excipient: Talkum, Magnesiumstearat, Aerosil) Pharmakologische Untersuchung 1) Bestimmunq der akuten Toxizität Die akute Toxizität wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen von 18 bis 22 g bestimmt. Die Verbindung wurde intraperitoneal als Suspension in Carboxymethylcellulose verabreicht.
Die Tiere wurden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Man bestimmte die Dosis letalis 50 (DL50) und erhielt die folgenden Ergebnisse:

Verbindung des Beispiels DL50 mg/kg

1 > 1000

2 bs 600

4 N 500

2) Bestimmung der antilipolytischen Aktivität Bestimmung der freien plasmatischen Fettsäuren Männliche Ratten des Stammes Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von 180 bis 200 g, die während 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, erhalten die Verbindung oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung werden die Tiere durch Schlagaderschnitt getötet, und man bestimmt an den entnommenen Blutproben den Gehalt an freien Fettsäuren.
Die Extraktion der freien Fettsäuren erfolgt nach der Technik von V.P Dole ("J.Clin,Invest,", 38 (1959) 1544-1554), modifiziert von D.L. Trout, H.H. Estes jr. und S.J. Friedberg ("J.Lipid.Res.", 1 (1960) 199-202).
Der von Phospholipoiden befreite plasmatische Extrakt wird kolorimetrisch nach der Methode von A. Anthonis ("J.Lipid.
Res.", 6 (1965) 307-312) analysiert bzw. bestimmt.
Man bestimmt die Dosis der Verbindungen, die unter den experimentellen Bedingungen die Rate der freien Fettsäuren bei den behandelten Tieren im Vergleich zu Vergleichstieren um 50 % verringert (DA50).
Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Verbindung des Beispiels DA50 mg/kg

1 -5

2 ~ 1,5

4 -5

Es folgt somit, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 4 eine ausgeprägte antilipolytische Aktivität aufweisen.

Claims

Patentansprüche

1~' Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, Z eine aliphatische gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette der Formel (CM2)n wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder eine aliphatische ungesättigte Kohlenwasserstoffkette der Formel -CH = CM- oder -CH = CH-CH = CM-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Z eine aliphatische gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)n,-darstellt, wobei n' eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Z eine Kette der Formel -CH,-CH2 , -CH2-CH2-CH2-CM2-' -CH2-CH2-CM2-C112-CH2-CH 2 -CH = CM- oder-CH = CIl-CH = CM-darstellt, sowie die Additionssalze der genannten Verbindungen der Formel I mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z in der Formel I eine Kette der Formel -CH2-CH2 oder -CH2-CH2-CH2-CM2-darstellt, sowie die Additionssalze der genannten Verbindungen der Formel I mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
5. 2-Methyl-5-thiazolpropansäure bzw. -propionsäure.
6. 3-(2-Methyl-5-thiazolyl )-2-propensäure.
7. 2-Methyl-5-thiazolpentansäure.
8. 5-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäure.
9. 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester.
10. Hemi-äthandisulfonat der 2-Propyl-5-thiazolpentansäure.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin Z -(CH,)ndarstellt, ein Alkylthioamid der Formel II worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel III worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, Z die vorstehende Bedeutung hat und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, eine Verbindung der Formel I erhält, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, welche man gewünschtenfalls hydrolysiert, um eine Verbindung zu erhalten, die der Formel 1 entspricht, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, die man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'1OH worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten, oder, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin Z -CH = CH- oder -CH = CH-CH = CM-darstellt, eine Verbindung der Formel IV worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, entweder mit Malonsäure in Gegenwart eines basischen Mittels umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin z -CM = CM-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, welche man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'10M behandelt, worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten, oder mit einem Dialkylphosphonoalkylcrotonat der Formel V worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Z -CH = CH-CH = CM-dar stellt und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, die man gewünschtenfalls hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, welche man gewünschtenfalls mit einem Alkohol der Formel R'1°H behandelt, worin R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, um den entsprechenden Ester der Formel I zu erhalten.
12. Verfahren zur Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die genannten Verbindungen der Formel I eine starke Mineralsäure oder organische Säure einwirken läßt.
13. Verfahren zur Herstellung der Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die genannten Verbindungen der Formel 1 die entsprechenden Basen einwirken läßt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z CH2-CH2-darstellt und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, eine Verbindung der Formel VII worin R und R'1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält, welche Verbindung der Formel VII man hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, welche Verbindung der Formel VIII man einer Decarboxylierung durch Einwirkung einer starken Säure unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Verbindung der Formel I, worin Z -CH = CM- oder -CH = CH-CH = CM-darstellt, nach dem in Anspruch 11 beschriebenen Verfahren herstellt und man anschließend die Verbindung der Formel I mit ungesättigter Kette der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel I mit gesättigter Kette zu erhalten.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäuren oder organischen Säuren oder mindestens eines der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, enthalten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel 1 Z eine Kette -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-oder-CH = CH-CH = CH-darstellt.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel I Z eine Kette -CM2-CM2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-darstellt.
19. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff die 2-Methyl-5-thiazolpropansäure ist.
20. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff die 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-Methyl-5-thiazolpentansäure ist.
22. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einer der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 8, 9 und 10 besteht.
23. 3-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd sowie seine Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren.
24. Verbindungen der Formel VI worin Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R'1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
25. Verbindungen der Formel IX worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Additionssalze mit den starken Mineralsäuren oder organischen Säuren und die Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der Verbindungen der vorstehenden Formel IX, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
26. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäuren oder organischen Säuren oder mindestens eines der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- und Aluminiumsalze der genannten Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.