DK142284B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142284B DK142284B DK58476AA DK58476A DK142284B DK 142284 B DK142284 B DK 142284B DK 58476A A DK58476A A DK 58476AA DK 58476 A DK58476 A DK 58476A DK 142284 B DK142284 B DK 142284B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142284 DANMARK (ευ int.ci.3 c- 07 • (21) Ansøgning nr. 584/76 (22) Indleveret den 13* fst). 1976 (24) Løbedag 13· feb. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskrtftet offentliggjort den 6« Okt. ' 1980
Dl REKTORATET FOR .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
14. feb. 1975a 7504627, PR 12. dec. 1975, 7558O6I, PR
(’i) ROUSSEL-UCLAF S.A., 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris, PR. .
(72) Opfinder: Andre Poittevin, 11, Allee des Tilleuls, Pare de 1'Aul= nay, 77360 ValnesT-sur-Marne, PR: Vesperto Torelli, 5, rue de la Convention, 94700 Maisons-Alfort, PR.
(74) Fuldmsegtig under sagens behandling:
Patentagentflrmaet Magnus Jensens Eftf._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiasolderivater.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I, såvel som salte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del omhandlede.
Udtrykket alkyl med 1-5 carbonatoaer kan f.eks. betegne · methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl og pentyl.
Fremstillingen af saltene omfatter såvel fremstillingen af additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer af forbindelserne.med formlen I som fremstillingen af alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte og aluminiumsalte deraf.
Additionssalte med de stærke mineralsyrer eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hy- 2 142284 drogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, alkylmonosulfonsyrer såsom methansulfonsyre, alky ld isulfonsyrer såsom methandisulfonsyre, α, β -ethandisulfonsyre, aiylmonoaulfonsyrer såsom benzensulfonsyre og aryldisulfon-syrer«
Alkali- eller jorda?kalimetalsaltene kan f.eks. tære natrium-, kalium- eller calciumsalteme.
Foretrukne betingelser for gennemførelsen af den beskrevne fremgangsmåde er følgende:
Seaktionen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen VI udføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.
Set benyttede organiske opløsningsmiddel kan være dichlor-etfaan, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller ethylether.
Beaktionen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens ti lbage svalings t empe ratur.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen VII udføres ved indvirkning af en stærk base, som kan være et alkalimetalhydroxid såsom natrium- eller kaliumhydrid.
Sen stærke syre, ved hvis hjælp decarboxyleringen af forbindelsen med formlen VIII udføres, kan f.eks. være saltsyre, svovlsyre^ eller phosphorsyre.
Eeaktionen udføres fortrinsvis i vandigt milieu og i varmen.
Forbindelserne med formlen I samt deres salte, herunder additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer samt alkali-, jordalkali- og aluminiumsalte deraf, har interessante farmakologiske egenskaber. Se bar især en udtalt antilipolytisk virkning. De formindsker blodplasmaets indhold af frie fede syrer.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen som medikamenter i terapien af ethvert af forbindelserne med formlen I samt deres additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, samt af alkali-, jordalkali-og aluminiumsaltene af forbindelserne med formlen I.
De således definerede forbindelser udgør meget nyttige medikamenter i den humane terapi, især til behandling af akut eller kronisk hyperlipemi, coronarinsufficiens, hjerteinsufficiens af atheromatøs oprindelse og kroniske anginøse tilstande .
3 142284
Den nyttige dosis, som afhænger af den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være 0,1-2,5 g pr. dag hos voksne af oral vej.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet af Gilbert og Ej. anowaki, C.A, 6£, 20 020 e.
Forbindelserne med formlen VI, hvor hal betegner et bromatom, kan fremstilles ved indvirkning af brom på forbindelserne med formlen
H
t
OsC-CHg-CHg-CH-COOR1' COOR1' hvor R1’ betegner en alkylgruppe med 1-5 earbonatomer, i et organisk opløsningsmiddel.
En udførelsesform for en sådan præparation er angivet nedenfor i eksemplerne.
Forbindelserne med formlen VI, hvor hal betegner et chloratom, kan fremstilles ved indvirkning af gasformet chlor på produkterne med formlen
H
t O-C-CHg-CHg-CH-COOR1' COOR1' 1» hvor R har samme betydning som ovenfor, idet man fortrinsvis arbejder i et organisk opløsningsmiddel.
γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd, der benyttes som udgangsprodukt ved præparationen nedenfor, er beskrevet i J.Am.
Soc. 22, 3 470.
Esterne med formlen
H
» 0=C-CH2-CH2-CH-C00R1’ COOR1' kan, når de ikke er kendte, fremstilles ud fra et derivat af malonsyre og acrolein efter en fremgangsmåde, som er analog med den, som er beskrevet i ovennævnte artikel vedrørende fremstillingen af γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd.
c U 2284 4
Eksempel 2-meth.yl-5-thiazolpropans.yre.
Trin A: C(2-meth.vl-5-thiazolyl)-methyl)-prouandisyredlethylester.
Man blander 108 g a-brom-Y,Y-dicarbethoxybutyraldehyd, 500 ml vandfrit dlchlorethan og 27 g thioacetamid, opvarmer til tilbagesvaling i 6 timer, idet man langsomt lader afdestillere ca. 200 ml dichlorethan, og idet man tilsætter blandingen samme mængde dichlorethan, hvorefter man bringer på stuetemperatur, tilsætter 500 ml iskoldt vand og en opløsning af koncentreret ammoniakvand indtil en pH-værdi på 10-12, hvorefter man dekanterer, ekstraherer med methylenchlorid og tørrer de organiske ekstrakter over magnesiumsulfat, filtrerer, inddamper og får 110 g ((2-methyl--5-thiazolyl)-methyl)-propand isyrediethylester.
En prøve af dette produkt rektificeres. Kp, 102°C/0,02 mm Hg.
Trin B; 2-methvl-5-thiazolpropansyre.
Man blander 110 g ((2-methyl-5-thiazolyl)-methyl)-propan-disyrediethylester og 250 ml af en 4 1 natriumhydroxidopløsning, holder under omrøring ved stuetemperatur i 16 timer, filtrerer, vasker filtratet med ethylacetat, ekstraherer den organiske fase med vand og fqrener de vandige faser, som indeholder ((2-methyl-5--thiazolyl)-methyl)-propandisyre. Man behandler den opnåede vandige fase med 100 ml koncentreret saltsyre indtil en pH-værdi på 1, tilbagesvaler i 5 timer, bringer på stuetemperatur, isafkøler, tilsætter en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning indtil en pH-værdi på 10-12, bobler svovldioxid igennem indtil en pH-værdi på 4-5, mætter med natriumchlorid og ekstraherer med ethylacetat, tørrer ekstrakten over magnesiumsulfat, filtrerer, inddamper til tørhed og får 43 g af det krystallinske produkt, som man omkrystalliserer af ethylacetat, hvorved man får 29 g 2-methyl-5-thiazolpropansyre med smp. 130°C.
Analyse: CyH^DOgS
beregnet: 49,0 Hfc 5,30 8,18 Sf6 18,73 fundet: 49,1 5,3 7,9 18,3
Det a-brom-Y,Y-dicarbethoxybutyraldehyd, som benyttes som udgangsprodukt ved fremstillingen af 3-methyl-5-thiazolpropansyre, kan fremstilles på følgende måde: lian blander 150 g γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd, 900 ml _ 142284 o vandfri ethylether og 8,5 ml dioxan, omrører og tilsætter derefter dråbevis ved 20°C 2 ml brom, afkøler til 5°C og tilsætter dråbevis 33,5 ml brom, tilsætter en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, lader dekantere, samler etberfasen og vasker den med vand, tørrer, filtrerer, inddamper til tørhed og får 207 g af en brun olie, som rektificeres under vakuum, Be·»· fås 171 g a-brom-y,Y~dicarbethoxy-butyraldehyd. Kp, l08°C/0,02 mm Hg.
Farmakologisk undersøgelse.
1) Bestemmelse af akut toksicitet.
Ben akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus på 18-22 g. Produktet indgives i suspension i carboxymethylcellulose ad in-traperitoneal vej.
Byrene holdes under observation i 1 uge.
Man bestemmer den dødelige dosis 50, BL,-q, °S °Pn&ede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge eksemplet DL^q mg/&£: ca. 600 2) Bestemmelse af antilipolytisk virkning.
Bestemmelse af frie fede syrer i plasma.
Hanrotter af stammen Sprague Dawley S.P.F. på 180-200 g, som har været fastende i 24 timer, modtager forbindelsen ad oral vej. 1 time efter indgiften aflives dyrene ved carotis-snit, og på de udtagne blodprøver bestemmes indholdet af frie fede syrer.
Ekstraktionen af frie fede syrer udføres ifølge W.P.
Dole (J. Clin. Invest, ^8, 1544-1554, (1959)), modificeret af D.L, Trout, H.H. Esters jr. og S.J. Friedberg (J, Lipid, Res.
1960, 1, 199-202)).
Den for phosphorlipider befriede plasmaekstrakt bestemmes kolorimetrisk ifølge A. Antonis (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312).
Man bestemmer de doser af forbindelsen, som under forsøgsbetingelserne formindsker indholdet af frie fede syrer hos de behandlede dyr med 50% i forhold til kontroldyrene (°α^0)·
Man får følgende resultater:
Forbindelse ifølge eksemplet DA^q mg/kg: ca. 1,5 142284 6
Konklusion.
Forbindelsen ifølge eksemplet viser en klar antilipoly-tisk aktivitet, 1
Claims (1)
- 7 142284 Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderi-vater med den almene formel I Cfb-C.VCOOH (I) hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II / R-C (II) \ NH2 hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en forbindelse med formlen VI hal^ CH-CH^-CH-COOR1' (Vi) / ^ s. i» H-C7 XCOOR± n 0 Ί I hvor hal betegner et chlor- eller bromatom, og R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, hvorved man får en forbindelse med formlen VII rJQ1-CHj-CH-COOR1 (VII) S ^COOR1' i* hvor R og R har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse VII man hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen VIII
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7504627A FR2300562A1 (fr) | 1975-02-14 | 1975-02-14 | Nouveau |
| FR7504627 | 1975-02-14 | ||
| FR7538061 | 1975-12-12 | ||
| FR7538061A FR2334353A1 (fr) | 1975-12-12 | 1975-12-12 | Nouveaux derives thiazoliques, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK58476A DK58476A (da) | 1976-08-15 |
| DK142284B true DK142284B (da) | 1980-10-06 |
| DK142284C DK142284C (da) | 1981-03-02 |
Family
ID=26218733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK58476AA DK142284B (da) | 1975-02-14 | 1976-02-13 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51105056A (da) |
| AR (1) | AR219277A1 (da) |
| AU (1) | AU498142B2 (da) |
| BE (1) | BE838488A (da) |
| CA (1) | CA1082715A (da) |
| CH (1) | CH609974A5 (da) |
| DD (1) | DD124981A5 (da) |
| DE (1) | DE2605838A1 (da) |
| DK (1) | DK142284B (da) |
| ES (1) | ES445148A1 (da) |
| HU (1) | HU171950B (da) |
| IL (1) | IL48968A (da) |
| LU (1) | LU74338A1 (da) |
| NL (1) | NL7601561A (da) |
| PT (1) | PT64801B (da) |
| SE (1) | SE417510B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1042362B (de) * | 1953-06-20 | 1958-10-30 | Mindener Molkerei E G M B H | Milchpasteurisieranlage |
-
1976
- 1976-02-04 IL IL48968A patent/IL48968A/xx unknown
- 1976-02-05 HU HU76RO00000874A patent/HU171950B/hu unknown
- 1976-02-11 AR AR262221A patent/AR219277A1/es active
- 1976-02-12 DD DD191209A patent/DD124981A5/xx unknown
- 1976-02-12 SE SE7601589A patent/SE417510B/xx unknown
- 1976-02-12 BE BE164262A patent/BE838488A/xx unknown
- 1976-02-12 CA CA245,873A patent/CA1082715A/fr not_active Expired
- 1976-02-12 LU LU74338A patent/LU74338A1/xx unknown
- 1976-02-13 DE DE19762605838 patent/DE2605838A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-13 AU AU11105/76A patent/AU498142B2/en not_active Expired
- 1976-02-13 JP JP51014118A patent/JPS51105056A/ja active Pending
- 1976-02-13 DK DK58476AA patent/DK142284B/da unknown
- 1976-02-13 PT PT64801A patent/PT64801B/pt unknown
- 1976-02-13 CH CH181176A patent/CH609974A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 ES ES445148A patent/ES445148A1/es not_active Expired
- 1976-02-16 NL NL7601561A patent/NL7601561A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR219277A1 (es) | 1980-08-15 |
| ES445148A1 (es) | 1977-09-16 |
| SE417510B (sv) | 1981-03-23 |
| DK58476A (da) | 1976-08-15 |
| DE2605838A1 (de) | 1976-08-26 |
| PT64801A (fr) | 1976-03-01 |
| CH609974A5 (en) | 1979-03-30 |
| AU1110576A (en) | 1977-08-18 |
| HU171950B (hu) | 1978-04-28 |
| AU498142B2 (en) | 1979-02-15 |
| NL7601561A (nl) | 1976-08-17 |
| PT64801B (fr) | 1978-02-06 |
| JPS51105056A (da) | 1976-09-17 |
| SE7601589L (sv) | 1976-08-15 |
| IL48968A0 (en) | 1976-04-30 |
| CA1082715A (fr) | 1980-07-29 |
| LU74338A1 (da) | 1976-12-31 |
| DK142284C (da) | 1981-03-02 |
| IL48968A (en) | 1978-08-31 |
| DD124981A5 (da) | 1977-03-23 |
| BE838488A (fr) | 1976-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3182213B2 (ja) | ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK144702B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)thiazolderivater | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| Elliott | 126. The stereochemistry of an oxazoline derivative of threonine. Improvement of a recent threonine synthesis | |
| DK141069B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| US2924599A (en) | Derivatives of 1:3:5-triazanaphthalene | |
| DK142284B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| Watson | Purine N-oxides. 66. Synthesis of 9-hydroxyadenine | |
| RU2461545C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона | |
| CN112062763A (zh) | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 | |
| US2959614A (en) | 2-amino-3 (beta-aminoethyoxy)-propionic acid and its dihydrochloride salt | |
| JP6580976B2 (ja) | １−ベンゾイル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| Martirosyan et al. | New method for the synthesis of 2-phenylproline and its derivatives | |
| Tian et al. | Synthesis of 18F‐labeled cyclooxygenase‐2 (COX‐2) inhibitor as a potential PET imaging agent | |
| DK142767B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| RU2697804C1 (ru) | Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов | |
| FI70574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-7(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyra | |
| SU557760A3 (ru) | Способ получени изоксазолилпенициллинов | |
| DK157025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH04120076A (ja) | ジチオールイリデン誘導体 | |
| NO154091B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylaminoimidazolin-derivater. | |
| SU1015618A1 (ru) | 11- @ -(Диазабицикло (4. @ . @ )алканил) @ -5 @ -дибензо-( @ , @ ) (1,4)диазепины,обладающие нейролиптическим действием | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола |