DK149773B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK149773B
DK149773B DK520679AA DK520679A DK149773B DK 149773 B DK149773 B DK 149773B DK 520679A A DK520679A A DK 520679AA DK 520679 A DK520679 A DK 520679A DK 149773 B DK149773 B DK 149773B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trifluoromethyl
compound
hydroxy
preparation
acid
Prior art date
Application number
DK520679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK520679A (da
DK149773C (da
Inventor
Francois Clemence
Roger Deraedt
Andre Allais
Odile Le Martret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK520679A publication Critical patent/DK520679A/da
Publication of DK149773B publication Critical patent/DK149773B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149773C publication Critical patent/DK149773C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i 149773
Opfindelsen angår en analogifreragangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-quinolincarboxylsyrederivater med den i kravets indledning angivne almene formel I'.
Forbindelserne med formlen 1' samt deres terapeutisk acceptable salte kan anvendes som lægemidler.
Blandt sådanne lægemidler kan især nævnes forbindelsen ifølge eksempel 1 samt dens additionssalte med terapeutisk acceptable syrer, lægemidlerne kan benyttes til behandling af muskelsmerter, ledsmerter eller nervesmerter, tandpine og migræne samt til behandling af reumatiske lidelser.
Forbindelserne med formlen 1' kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede forbindelser.
Bisse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Bisse præparater kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former som f,eks, uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulat, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, gelé og aerosolpræparater.
Be fremstilles efter gængse metoder. Ben aktive bestanddel lan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, laotose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Bosen varierer navnlig i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan dosen hos voksne variere mellem 20 mg og 2 g aktiv bestanddel pr. dag ad oral vej.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen 1’ er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
149773 2 I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gælder følgende: - Som funktionelt syrederivat benytter man et syre-chlorid, en lavmolekylær alkylester, et anhydrid eller et bland e t anhyd rid.
- Kondensationen af syren med formlen II eller af det funktionelle syrederivat med forbindelsen med formlen III foregår i pyridin eller i et indifferent opløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen eller ethylacetat i nærværelse af et basisk middel og fortrinsvis i nærværelse af tri-ethylamin.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har på samme tid en yderst kraftig betændelseshæmmende og smertestillende virkning, medens beslægtede forbindelser ifølge dansk patentansøgning nr. 560/77 er smertestillende, men ikke har nogen betændelseshæmmende virkning, i hvert fald ikke ved normal dosering.
De smertestillende forbindelser er ikke nødvendigvis betændelseshæmmende, og det er derfor yderst interessant at finde frem til forbindelser, som har begge aktiviteter på samme tid.
I den eksperimentelle del nedenfor er der anført forsøgsresultater vedrørende den betændelseshæmmende virkning af forbindelserne ifølge nævnte patentansøgning og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Indføringen af en trifluormethylgruppe i 2-stillingen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ansvarlig for fremkomsten af en betændelseshæmmende virkning.
Desuden forøger trifluormethylgruppen i 2-stillingen meget kraftigt den smertestillende virkning af visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, især forbindelsen ifølge eksempel 1 nedenfor, i forhold til den kendte tekniks forbindelser.
Således har forbindelsen ifølge eksempel 1 nedenfor en smertestillende virkning, som er ca. 6 gange større end virkningen af forbindelsen ifølge eksempel 4 ifølge nævnte danske patentansøgning, jf. den eksperimentelle del nedenfor.
i.
3 149773
Denne aktivitetsforskel er aldeles overraskende, og ingen har haft grund til at forestille sig, at erstatningen af 2- methylgruppen i 2-stillingen med en CF^-gruppe i forbindelsen i eksempel 4 ifølge det nævnte danske patentskrift skulle medføre en sådan forskel i aktivitet. Det var således ikke indlysende, at trifluormethylgruppen i 2-stillingen ville give de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en betændelseshæmmende virkning samt en forøgelse af den smertestillende virkning.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1« 2 «8-bis-( trif luormethy l)-4-hydroxy-N-(2-thiazol.vl )-3-aai-nolincarboxamid.
Man suspenderer 9»1 g 2,8-bis-(trifluormethyl)-4--hydroxy-3-quinolincarboxylsyrehlorid fremstillet i præparation I nedenfor i 50 ml pyridin, Til ovenstående opløsning sætter man 2,66 g 2-aminothiazol opløst i 15 ml pyridin« Man holder ved stuetemperatur natten over og afdamper pyridinet under formindsket tryk. Der fås således 15,9 g af en forbindelse, som man opløser i ethylacetat. Man ekstraherer udgangssyren med natriumbicarbonat, afdamper ethylacetatet og renser det opnåede stof ved udrivning med methylenchlorid og ved omkrystallisation af eddikesyre. Der fås således 2,57 g af den ønskede forbindelse med smp. 258°C.
Eksempel 2 8-chlor-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)- 3- quinolincarboxamid
Denne forbindelse fremstilles efter fremgangsmåden i eksempel 1. Smp. 250°C.
4 149773
Eksempel 3.
2.8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-N-(2-pyridinyl)-3-quino-linoarboxamid.
Til 13,4 g 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrechlorid i suspension i 225 ml benzen sætter man ved 8°C under omrøring og under nitrogenatmosfære 3,29 g 2-aminopyridin og 3,54 g triethylamin i opløsning i 70 ml benzen. Man lader genantage stuetemperatur og tilbagesvaler i 1 time. Man afkøler, tilsætter 300 ml vand og 750 ml ethylacetat. Man frafiltrerer det uopløselige materiale og dekanterer filtratet. Man ekstraherer de organiske faser med en natriumbicarbonatopløsning og vasker dem. Man tørrer, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 11,52 g af et stof. som man omkrystalliserer af eddikesyre. Der fås således 5,77 g af den ønskede forbindelse med smp. 236°C.
Eksempel 4.
2.7-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-]M2-thiazolyl)-3-qui-nolincarboxamid.
Til en opløsning af 18,62 g 2,7-bis-(trifluormethyl)--4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrechlorid (fremstillet i præparation 2 nedenfor) i 320 ml ethylacetat, som holdes på 7°C, sætter man under omrøring i løbet af 25 minutter en opløsning bestående af 5,37 g 2-aminothiazol, 16,27 g triethylamin og 214 ml ethylacetat. Man lader genantage stuetemperatur og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling frasuger man uopløseligt materiale, vasker filtratet med vand, tørrer, inddamper til tørhed ved 40°C under formindsket tryk og får 19,22 g af den ønskede forbindelse i form af triethyl-aminsalt. Man optager dette i 180 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, opvarmer til kogning i 3-4 minutter, afkøler og frasuger det uopløselige materiale. Filtratet bringes på en pH-værdi på 1 med 20$’s saltsyre. Man frasuger den dannede udfældning og omkrystalliserer af eddikesyre. Der fås 8,22 g af den forventede forbindelse. Smp, 270°C.
5 149773
Eksempel 5.
2-( 1; rif luormethyl) -4 -h.vd roxy-N-(2-thiazolyl )-3-auinolinoarb-oxamid.
Man opløser 2-(trifluormethyl)-4-hyd roxy-3-quinolin-carboxylsyrechlorid (fremstillet i præparation III nedenfor) i 120 ml vandfrit pyridin, tilsætter 7,75 g 2-aminothiazol og 20 ml pyridin, opvarmer til 80-85°C i 1 time og omrører 16 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed af reaktionsblandingen udriver man resten med 200 ml vand, frasuger det uopløselige materiale, vasker det, forener vaskevæskerne og filtratet, afkøler i is, syrner med koncentreret saltsyre, frasuger udfældningen, vasker med vand, tørrer og får 13,7 g af den forventede forbindelse. Smp. over 280°C,
Præparation I.
Fremstilling af 2.8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-3-quino-lincarboxylsyrechlorid.
Trin A: 2.2.2-trifluor-N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-ethan-imid ovlehlorid.
Man omrører ved 80°C i 4 timer 27,48 g phosphor-pentachlorid og 30,84 g 2,2,2-trifluor-H-(lT-(trifluormethyl)--phenyl)-acetamid. Man lader afkøle. Man renser den således opnåede forbindelse ved destillation under formindsket tryk.
Der fås således 15,2 g af den ønskede forbindelse. Kp. 85°C/ 30 mm Hg, n2^ = 1,4297.
Trin B: 2-(2.2.2-trifluor-l-( (2-trifluormeth.vl)-phenylamin)-ethyliden)-propandiayreethylester.
Man indfører under omrøring og under nitrogenstrøm 4,8 g natriumhydrid i en koncentration på 61# i 300 ml toluen og tilsætter derpå dråbevis ved stuetemperatur 20,8 g ethylmalonat opløst i 40 ml toluen. Man opvarmer reaktions 6 149773 blandingen til 90°C i 45 minutter, Man afkøler til 20°C og tilsætter 25 g af det i trin A fremstillede stof i 30 ml toluen. Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer. Man afkøler, hælder i iskold saltsyre, ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer, filtrerer og inddamper til tørhed.
Der fås 45 g af en forbindelse, som man renser ved chromato-grafi. Der fås således 28,7 g af den ønskede forbindelse, n2J = 1,4695.
Trin C: 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-5-quinolincarb-oxylsyreethylester.
Man opvarmer i ca. 1 time til 210°C 10 g af den i trin B fremstillede forbindelse i en kolbe med destillationskolonne. Man lader afkøle og får 8,75 g af den ønskede forbindelse med smp. 68°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin Di 2.8-bis-( trifluormethyl) -4-h.vdroxy-5-quinolinoarbox-ylsyre.
Man tilbagesvaler i 7 timer 61,1 g af det i trin C fremstillede stof i en opløsning af 900 ml ethanol og 300 ml 36° Bé natriumhydroxidopløsning. Man uddriver ethanolet under formindsket tryk, hælder i vand, ekstraherer med ether og vasker med vand. Man syrner den vandige fase med saltsyre.
Man isafkøler, suger fra, vasker og tørrer krystallerne.
Der fås 53,4 g af den ønskede forbindelse med smp. 188°C.
Trin E: 2.8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-3-quinolincarb-oxylsyrechlorid.
Man sætter under omrøring 9,6 ml thionylehlorid til en suspension af 8,75 g 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy--3-quinolincarboxylsyre i 285 ml benzen. Man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter. Man afdamper benzenet og overskuddet af thionylehlorid. Man optager resten 2 gange i vandfrit benzen. Man får således den ønskede forbindelse, som man umiddelbart benytter til fremstilling af de i eksemplerne beskrevne forbindelser.
7 149773
Præparation II.
Prems tilling af 2.7-bis-(trifluormeth.vl)-4-hydroxy-3--quinolincarboxylsyrechlorid.
Trin A: 2.2.2-trifluor-fl-( 3-(trifluormethyl )-phenyl)--acetamid.
Til 124,97 g trifluoreddikesyreanhydrid ved 40°C sætter man i løbet af 25 minutter 80 g m-trifluormethylanilin og omrører i 2 timer under indifferent atmosfære ved stuetemperatur. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk, optager i methylenchlorid, vasker med vand og med en vandig kaliumcarbonatopløsning og inddamper til tørhed. Der fås 121,8 g stof. Deraf omkrystalliserer man 1,5 g af petrole-umsether (kp. 60-80°C) til opnåelse af 1,38 g amid med smp, 69°C.
Trin B: 2.2.2-trifluor-N-( 3-( trif luormethyl) -phenvl) -ethan-imid oylchlorid.
Man blander grundigt 120,3 g af det ovenfor opnåede stof med 106,6 g phosphorpentaohlorid ved stuetemperatur under indifferent atmosfære, opvarmer til 80°C i 5 timer, eliminerer phosphoroxychloridet ved destillation under formindsket tryk (25°C/40 mm Hg) og får 31,44 g af den forventede forbindelse (kp. 75°C/30 mm Hg).
Trin C: 2-( 2.2.2-trif luor-l-( 3-( trif luormethyl )-phen.vlamino)--eth.vlid en) -propandis vree thvlest er.
Man vasker 0,86 g natriumhydrid i 50#'s dispersion i olie med petroleumsether (kp. 60-80°C) og suspenderer i 3,2 ml tørt dimethylformamid. Man tilsætter ved 17°C i løbet af 30 minutter under indifferent atmosfære 3,25 g ethylmalonat i 3*3 ml dimethylformamid, omrører 1 time ved 20°C og tilsætter i løbet af 30 minutter ved 18-20°C 4 g af det i forrige trin opnåede stof, idet man holder temperaturen under 23°C.
Man omrører yderligere 1 time ved stuetemperatur, hælder reaktionsblandingen i 100 ml iskoldt vand og ekstraherer med ethylether, vasker med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Efter chromatografi på silicagel af resten eluerer man med methylenchlorid og får 3,00 g renset stof.
8 149773
Analyse: °16Η15°4ΗΙ,6 = 599’291 beregnet: C$ 48,13 H$ 3,78 3,50 P$ 28,54 fundet: 48,3 3,7 3,4 28,2
Trin 3): 2.7-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-3-quinolincarboxyl-syreethylester.
Man opvarmer til 210°C 32,62 g af den opnåede forbindelse i 1 time 30 minutter under atmosfærisk tryk og derefter 15 minutter under formindsket tryk (30 mm Hg). Man afkøler, tilsætter 10 ml petroleumsether, isafkøler, suger fra og isolerer 24,5 g råprodukt (smp. 123°C), som efter omkrystallisation af isopropanol har smp. 156°C.
Trin E: 2.7-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxy-3-quinolinearb-oxylsyre.
Man blander 21,38 g af det i forrige trin opnåede stof med 300 ml ethanol og 60,5 ml natriumhydroxidopløsning, opvarmer til tilbagesvaling under omrøring i 7 timer 15 minutter og afdestillerer ethanolet ved 40°C under formindsket tryk. Man optager resten i ca. 300 ml vand, indstiller til en pH-værdi på 1 med 20$'s saltsyre, suger fra, vasker med vand og optager i 350 ml ethylether. Etherfaserne vaskes med vand, tørres, inddampes til tørhed under formindsket tryk og giver 18,65 g af den forventede forbindelse. Smp. 240°C.
Trin P: 2.7-bis-(trifluormeth.vl)-4-hydroxy-5-quinolincarbox-ylsyreohlorid.
I 535 ml vandfrit benzen suspenderer man 17,246 g 2,7-bis-(trifluorme thyl)-4-hyd roxy-3-quinolincarboxylsyre, tilsætter 31,89 g thionylchlorid og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 45 minutter. Man inddamper til tørhed ved 40°C under formindsket tryk, optager i benzen, inddamper under de samme betingelser og får 18,62 g af den forventede forbindelse. Præparation III.
2-( trif luormeth.vl) -4-hyd roxy-U-( 2-thiazolyl) -3-quinolincarb-oxylsyrechlorid.
Trin A: 2,2,2-trifluor-U-phenylaoetamid.
Idet man arbejder som i trin A i præparation II ud fra anilin, får man den ønskede forbindelse med smp. 85°C, som efter omkrystallisation af petroleumsether (kp. 60-80°C) ί49773 9 har smp. 87°C.
Trip Bt 2,2«2-trifluor-N-phenylethanimldoylchlorid.
Man opløser 72,7 g af det ovenfor opnåede stof i 770 ml methylenchlorid, tilsætter ved 20°C og under indifferent atmosfære 118 g triphenylphosphin og 44 ml earbon-tetrachlorid, og efter 6 timers tilbagesvaling uddriver man methylenchloridet ved destillation under atmosfærisk tryk, chromatograferer resten på silicagel, eluerer med methylenchlorid og isolerer 84»0 g af den forventede forbindelse.
Man renser denne ved destillation og får 56,1 g forbindelse (kp. 70°0/20 mm Hg).
Trin C; (l-phenylamino-2«2.2-trifluorethyliden)-propandisyre-ethylester.
Til 12,8 g natriumhydrid i 140 ml dimethylformamid sætter man i løbet af 20 minutter ved 20°C 52,8 g ethylmalo-nat i 40 ml dimethylformamid. Man omrører i 30 minutter, afkøler til 5°C og tilsætter 56 g af det ovenfor opnåede stof i løbet af 45 minutter. Man opretholder omrøringen i 3 timer 30 minutter, idet man lader temperaturen stige til 20°C. Man hælder reaktionsblandingen i 400 ml IN saltsyre i is, ekstraherer med ethylether, vasker med vand indtil neutralitet, tørrer, inddamper til tørhed og vasker med vand indtil neutralitet, tørrer, inddamper til tørhed og får 98,0 g af den forventede forbindelse.
Trin D; 2-trifluormethy1-4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyre-ethylester.
Man arbejder som angivet i trin D i præparation II ud fra 96,0 g af den ovenfor opnåede forbindelse og får 40,2 g af den forventede forbindelse, Smp. 192°C.
Trin E: 2-trifluormethyl-4-hydroxy-3-quinolincarboxyIsyre.
Man arbejder som angivet i trin E i præparation II ud fra 30 g af den ovenfor opnåede forbindelse og uden rensning af ether og får 26,3 g af den forventede forbindelse.
Smp. 262°C.
Trin F: 2-trifluormethyl-4-hydroxy-3-quinolinoarboxyls.vrechlorid.
Man arbejder som angivet i trin F i præparation II ud fra 12,85 g af det i trin E ovenfor opnåede stof under 149773 opvarmning til tilbagesvaling i 2 timer 30 minutter og får den forventede forbindelse.
ίο
Farmakologisk undersøgelse 1) Undersøgelse af smertestillende virkning
Undersøgelsen er baseret på den iagttagelse ifølge R. Koster m.fl. (Fed. Proc. 1959, IB, 412), at intraperi-toneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne strække- og vridningsbevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. Smertestillende midler forebygger eller formindsker dette syndrom, som kan betragtes som eksterio-riseringen af en diffus abdominal smerte. Man benytter en 1%'s eddikesyreopløsning i vand. Den dosis, som udløser dette syndrom, er under disse betingelser 0,01 ml/g eller 100 mg/kg eddikesyre.
Den undersøgte forbindelse indgives ad oral vej 30 minutter før indsprøjtningen af eddikesyre, idet musene er fastende fra dagen før forsøget.
Strækkebevægelserne iagttages og tælles for hver mus i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter indsprøjtningen af eddikesyre.
Resultaterne udtrykkes ved hjælp af DA^Q, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse på 50% i antallet af strækkebevægelser i forhold til kontroldyrene.
Resultaterne er som følger:
Forbindelsen ifølge eksempel 1 ifølge opfindelsen DA50 = O»55 mg/kg
Forbindelse ifølge eksempel 4 i patentansøgning nr. 560/77 DÅso = ^ m9/kg 2) Undersøgelse af betændelseshæmmende virkning
Den betændelseshæmmende virkning bestemmes i undersøgelsen, hvor man fremkalder arthritis på rotter ved hjælp af carragen.
Man indgiver på hanrotter på 130-150 g 0,05 ml 1%'s steril carragensuspension i vristen på en bagpote.
11 149773
Samtidig indgiver man den forbindelse, som skal undersøges, i en suspension af 0,25% carboxymethylcellulose og 0,02% "Tween" (indregistreret varemærke) ad oral vej.
Potens rumfang måles før indgiften og derpå 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer senere.
Intensiteten af betændelsen er maksimal 4-6 timer efter indsprøjtningen af carragen. Forskellen i rumfanget mellem de behandlede dyrs og kontroldyrenes poter demonstrerer den betaendelseshæmmende virkning af lægemidlet.
Man bestemmer DA,-0, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse af ødemet på 50%.
Resultater
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen DA50
Eksempel 1 4 mg/kg
Eksempel 3 20 mg/kg
Eksempel 4 5 mg/kg
Eksempel 2 20 mg/kg
Forbindelser ifølge dansk patentskrift nr. 560/77
Eksempel 4 over 50 mg/kg
Eksempel 6 over 200 mg/kg
Eksempel 9 over 20 mg/kg
Eksempel 11 over 20 mg/kg
Eksempel 12 over 20 mg/kg
Eksempel 13 over 20 mg/kg
DK520679A 1978-12-08 1979-12-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater DK149773C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7834592A FR2443467A1 (fr) 1978-12-08 1978-12-08 Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR7834592 1978-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK520679A DK520679A (da) 1980-06-09
DK149773B true DK149773B (da) 1986-09-29
DK149773C DK149773C (da) 1987-03-23

Family

ID=9215841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK520679A DK149773C (da) 1978-12-08 1979-12-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4299831A (da)
EP (2) EP0049555B1 (da)
JP (1) JPS5581878A (da)
AU (1) AU531501B2 (da)
CA (1) CA1137985A (da)
DE (1) DE2966142D1 (da)
DK (1) DK149773C (da)
ES (1) ES486671A0 (da)
FR (1) FR2443467A1 (da)
HU (1) HU182570B (da)
IE (1) IE49875B1 (da)
ZA (1) ZA796244B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2537139B2 (fr) * 1982-03-15 1985-09-20 Roussel Uclaf Nouveau derive de la n-dihydrothiazolyl 3-quinoleine carboxamide, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions le renfermant
FR2532314B1 (fr) * 1982-08-25 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2636329B2 (fr) * 1987-03-13 1990-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4966906A (en) * 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
US5028707A (en) * 1989-11-20 1991-07-02 Board Of Regents, University Of Texas 4-hydroxyquinaldic acid derivatives
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1671945A4 (en) 2003-10-10 2007-08-22 Toyo Kasei Kogyo Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING 1-ARYL-5- (TRIFLUOROMETHYL) -1H-TETRAZOLES
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044138A (en) * 1972-10-21 1977-08-23 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions containing 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives and related compounds
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) * 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5291876A (en) * 1976-01-27 1977-08-02 Roussel Uclaf Novel derivatives of 33quinolinecarboxylic acid and medicine comprising same
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0012639B1 (fr) 1983-09-07
US4299831A (en) 1981-11-10
JPS5581878A (en) 1980-06-20
EP0049555A1 (fr) 1982-04-14
FR2443467A1 (fr) 1980-07-04
ES8103045A1 (es) 1981-02-16
EP0012639A2 (fr) 1980-06-25
EP0049555B1 (fr) 1984-02-22
FR2443467B1 (da) 1981-08-14
ZA796244B (en) 1980-11-26
JPS6330914B2 (da) 1988-06-21
DK520679A (da) 1980-06-09
DK149773C (da) 1987-03-23
AU531501B2 (en) 1983-08-25
ES486671A0 (es) 1981-02-16
HU182570B (en) 1984-02-28
CA1137985A (fr) 1982-12-21
AU5358579A (en) 1980-06-12
DE2966142D1 (en) 1983-10-13
IE792367L (en) 1980-06-08
IE49875B1 (en) 1986-01-08
EP0012639A3 (en) 1980-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149773B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater
DE2705446C2 (da)
DK159264B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser
FR2695126A1 (fr) Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
JPS59148759A (ja) 新規なω−メルカプトプロパンアミドおよびその同族体の誘導体，該誘導体の製造方法，その，薬剤としての用途，該薬剤を含む組成物並びに取得される新規な中間体
NO134115B (da)
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
JPS6033823B2 (ja) サリチルアニリド誘導体及びその製造方法
JPS58219161A (ja) １，３−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−２ｈ−インド−ル−２−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
CH648827A5 (fr) Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur preparation et medicaments consistant de ou comprenant ces composes.
DE3320102C2 (da)
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
DK167394B1 (da) 4-phenylpropylindolforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende dem
DK163662B (da) N-chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser
CN102234284B (zh) 含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途
EP1844775A1 (en) Therapeutic agent for herpes progenitalis
DK144822B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hoejredrejende 7-brom-6-chlor-3-(3-(3-hydroxy-2-peperidyl)-acetonyl)-4-3h-quinazolinon eller dets additionssalte med syrer
NO132930B (da)
DK142767B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol.
FI70574C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-7(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyra
DK145182B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoylphenyleddikesyrepiperazinylethylestere eller additionssalte deraf med syrer
JPH06505992A (ja) 抗−ｈｉｖ剤としてのライサート化合物
JPH0694456B2 (ja) １’ω―メルカプトプロパンアミド及びその塩、その製造方法並びにそれを含有する薬剤
DK142359B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed