NO884497L - Dideoksycytidin-derivater. - Google Patents
Dideoksycytidin-derivater.Info
- Publication number
- NO884497L NO884497L NO88884497A NO884497A NO884497L NO 884497 L NO884497 L NO 884497L NO 88884497 A NO88884497 A NO 88884497A NO 884497 A NO884497 A NO 884497A NO 884497 L NO884497 L NO 884497L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxycytidine
- didehydro
- cytidine
- methylene
- dideoxy
- Prior art date
Links
- -1 n-pentadecyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 21
- OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 18
- ZSDHJVYNLVMDBK-GXSJLCMTSA-N n'-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound O=C1N=C(N=CN(C)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 ZSDHJVYNLVMDBK-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- HKDAFUPPEOXZKF-JOYOIKCWSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]butanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 HKDAFUPPEOXZKF-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 5
- LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N [(2s,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)CC1 LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 4
- OTQXWAOJVNLBHP-NZQKXSOJSA-N [(2s,5r)-5-[2-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl 2-phenylacetate Chemical compound C1=CN([C@@H]2O[C@H](COC(=O)CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(=O)N=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OTQXWAOJVNLBHP-NZQKXSOJSA-N 0.000 claims description 4
- DSVLRWNHWTXQIA-GXTWGEPZSA-N [(2s,5r)-5-[4-(2-methylpropanoylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C(C)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(=O)C(C)C)CC1 DSVLRWNHWTXQIA-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- STCUDLHDTFFXLC-CMPLNLGQSA-N [(2s,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methyl acetate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](COC(C)=O)O1 STCUDLHDTFFXLC-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DQKYHMYIQTYMQB-XJKSGUPXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 DQKYHMYIQTYMQB-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 3
- ZFDZWMCMWRPWDU-WCBMZHEXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 ZFDZWMCMWRPWDU-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 3
- YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 3
- PQTVYTMWPWNAQH-XUZZJYLKSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 PQTVYTMWPWNAQH-XUZZJYLKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KWIJGLUWHTWEJE-JOYOIKCWSA-N N-[1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]butanamide Chemical compound C(CCC)(=O)NC1=NC(N([C@H]2C=C[C@@H](CO)O2)C=C1)=O KWIJGLUWHTWEJE-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical group 0.000 claims description 2
- TVADEAKTBRDRPV-NZQKXSOJSA-N [(2s,5r)-5-[2-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pyrimidin-1-yl]-2,5-dihydrofuran-2-yl]methyl 2-phenylacetate Chemical compound C1=CN([C@H]2C=C[C@@H](COC(=O)CC=3C=CC=CC=3)O2)C(=O)N=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 TVADEAKTBRDRPV-NZQKXSOJSA-N 0.000 claims description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- ATWRHZIQCNPLPR-WCBMZHEXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 ATWRHZIQCNPLPR-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- PXKQTZQZCJHBQL-GXTWGEPZSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound C1=C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 PXKQTZQZCJHBQL-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 2
- RHPWXXVXHHLMAP-GXSJLCMTSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C(C)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 RHPWXXVXHHLMAP-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 2
- YRWXHDZZXYPUKU-JYFHCDHNSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]octadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 YRWXHDZZXYPUKU-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- QJPQFZQLJJOHRH-GZMMTYOYSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 QJPQFZQLJJOHRH-GZMMTYOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 2
- SWRPLUDUVYGDTH-GZMMTYOYSA-N N-[1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound C(CC)(=O)NC1=NC(N([C@H]2C=C[C@@H](CO)O2)C=C1)=O SWRPLUDUVYGDTH-GZMMTYOYSA-N 0.000 claims 1
- CLRLQMPXTGJHKA-GXSJLCMTSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C(C)C)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 CLRLQMPXTGJHKA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 1
- WNVJMHDHCZJFAD-XJKSGUPXSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 WNVJMHDHCZJFAD-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims 1
- DMDRNUKLEFZACL-XUZZJYLKSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 DMDRNUKLEFZACL-XUZZJYLKSA-N 0.000 claims 1
- KHITWKJYBNMLKF-JYFHCDHNSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]octadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 KHITWKJYBNMLKF-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QMYTXCUSWCFXLY-UHFFFAOYSA-N methanol;triethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].OC.CC[NH+](CC)CC QMYTXCUSWCFXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical class ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dideoksycytidinderivater. Disse forbindelser utviser større stabilitet og lipofilisitet enn kjente nukleosidderivater og er mer effek-tive i å trenge igjennom blod-hjernebarrieren.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også nye mellomprodukter som er benyttet i syntesen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte dideoksycytidinderivater.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en metode for å fore-bygge eller behandle en retroviral infeksjon, spesielt AIDS (HIV), hos et individ ved å administrere en virusinakti-verende effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til individet.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHClOR<1>eller N=CH-NR<2>R<3>;R,R<1>,R2 ogR<3>er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl fritt valgt substituert med halogen, C1_4-alkyl eller C^_4-alkoksy).
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori den prikkede linje er fjernet. Også foretrukket er forbindelser med formel I hvori B er OC(0)R og R er metyl, etyl, propyl, isopropyl, N-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I er de hvori C er NHCtOR<1>og R<1>er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I hvori B er OH, slik som N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av dideoksycytidinanaloger ifølge oppfinnelsen.
Spesielt omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHCfOR<1>eller N=CH-NR<2>R<3>; R,R<1>,R2 ogR<3>er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, aryloksyalkyl eller aryl som omfatter å reagere (a) en forbindelse med formel hvori den prikkede linje er fritt valgt og C er NH2eller N=CH-NR<2>R<3>, med et anhydrid med formel (RC0)2O eller et halid med formel RCOX hvori R har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; eller (b) en forbindelse med formel II, hvori C er NH2, med en forbindelse med formel
hvori R^ er lavere alkyl ogR<2>ogR<3>har den ovenfor angitte betydning og, hvis ønsket, å hydrogenere den prikkede bind-ingen som er til stede i en oppnådd forbindelse med formel I, og/eller selektivt hydrolysere en estergruppe B eller en acylamido- eller en Schiff-basegruppe C i en forbindelse med formel I som oppnådd.
Eksempler på anhydrider med formel (RCO^O er aromatiske anhydrider slik som benzoanhydrid; aralkanoiske anhydrider slik som fenyleddiksyreanhydrid og alkanoiske anhydrider slik som eddiksyre, propionsyre, 2-metylpropionsyre, butansyre, palmitinsyre og stearinsyreanhydrid. Eksempler på halider med formel RCOX er aromatiske syrehalider slik som benzoylklorid, aralkanoylhalider slik som fenylacetylklorid og alkanoylhalider slik som acetylklorid.- Fortrinnsvis reageres en forbindelse med formel II med et anhydrid med formel (RCO^O. Hvis ønsket kan reaksjonen av en forbindelse med formel II med et anhydrid (RCO)20 eller et halid RCOX utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. en organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin eller trimetylamin. Hvis påkrevd kan et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, være til stede. Alternativt kan basen, f.eks. pyridin, benyttes som et løsningsmiddel. Hvis utgangsforbindelsen med formel II er benyttet, hvori C er NH2, oppnås en forbindelse med formel I hvori B er -OICOJR1-og C er -NH(C0)r<1>; dvs. acylering inntreffer på både 5'- hydroksygruppen og aminogruppen. Hvis acyleringen utføres i et alkoholisk løsningsmiddel, slik som etanol, vil bare -NH2~gruppen acyleres og på denne måten gi forbindelser med formel I hvori B er OH og C er -NHtCOjR<1>. Forbindelser med formel I, hvori B er -0(CO)R og C er NH2, kan oppnås ved å hydrolysere en forbindelse med formel I hvori B er -0(CO)R og C er -NH-CH2~NR<2>R<3>. Den sistnevnte forbindelse kan videre fremstilles ved å reagere 2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin eller 2',3'-dideoksycytidin (dvs. en forbindelse med formel II hvori C er NH2) med en forbindelse med formel (R<4>0)2CHNR<2>,R<3>, f.eks. N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.
Forbindelser med formel I hvori den prikkede linje er til stede, kan hydrogeneres ved kjente metoder, f.eks. ved katalytisk hyrogenering, ved å benytte edelmetallkatalysator for å gi tilsvarende forbindelser med formel I hvori den prikkede linje er fjernet.
Omtrentlig ekvivalente mengder av 5'-hydroksyesterderivatene og N-amidderivatene oppnås når 5'-hydroksyesteren, N-amid-forbindelsen, behandles med ammoniakk-vann-metanol eller metanol-vann-trietylamin.
Som fastslått over utviser forbindelsene av foreliggende oppfinnelse større stabilitet og lipofilisitet enn kjente nukleotidderivater. Tabell I under fremsetter de beregnede fordelingstall for valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen, som videre indikerer forbindelsens lipofilisitet. Stabiliteten av valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen i metanol/vann eller menneskeblodplasma ble testet som fremsatt under.
Følgende forbindelser ble testet for stabilitet i menneskeplasma.
HPLC-forhoIdene som var nødvendig for å undersøke prøvene, dvs. en revers fase C-18-kolonne ved å benytte et løsnings-middelsystem med varierende forhold av metanol:0,0001 M natriumfosfat justert til pH 6,8, ble først bestemt.
UV maks for hver prøve og topputslagstabiliteten på hver prøve i metanol:vann ble deretter bestemt. Etter at dette var avsluttet ble stabiliteten i blodplasma studert.
Menneskeplasma ble benyttet i eksperimentet og innsamlet fra en pasient og holdt frossent inntil bruk.
HPLC-utstyret som ble benyttet i denne utprøvingen var et gradientsystem, bestående av en Model 1601 Gradient Master, en Constametric I pumpe og Constametric III pumpe. En LDC-Spectrometer III-detektor og en Waters 712B Wisp auto-injektor ble benyttet. De tidlige forskningsforsøkene ble utført med en Hewlett-Packard 1040A Diode-Array Detector. En ODS-3 RAI II, 5u, 15 cm med 4,0 mm ID-kolonne (WHATMANN, Clifton, N.J.) ble benyttet til alle prøvene. Løsnings-middelsystemet bestod av metanol:0,001 M Na^PC^(pH 6,8) i følgende forhold: lb, 2b - 50:50;
la, 2a - 43:57;
lc, 2c - 50:50.
Hver forbindelse ble innveid i et 15 ml konisk testrør og løst i DMSO for å lage en standardoppløsning på 10 mg/ml. Prøvene for standardkurven ble fremstilt ved å fortynne DMSO standardoppløsningen med den mobile fase som følger:
Eksperimentprøvene ble fortynnet (0,07 ml-7 ml) med plasma, og 0,4 ml prøver ble tatt ut, filtrert (0,22 u, Gelman) ved de angitte tider (0, 0,5, 1, 2, 4 og 24 timer).
Dataene fra kromatogrammene ble samlet ved å benytte et Nelson 3000 datasystem. Topphøydene fra kalibrerings-standardene for hver forbindelse ble beregnet og plottet mot de kjente konsentrasjoner. En lineær minste kvadraters (uvurdert) kurve ble beregnet og alle prøvekonsentrasjonene ble tilbakeberegnet fra denne kurve. Resultatene er summert i tabellene II-VIII.
Valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i den HIV-cytopatisk effekthemmende undersøkelse som beskrevet i publikasjonen til Mitsuya et al., Science, vol. 226, s. 172-174 (1984).
Resultatene er summert i figurene 1-5. De svarte søylene representerer overlevde målceller som er behandlet med forbindelsen når HTLV-III er tilsatt. De lysere fargede søyler representerer overlevde målceller behandlet med forbindelsen i fravær av virus.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hvilken som helst passende rute innbefattet oralt eller intravenøst. Dosering kan også planlegges for forskjellige dager. Dosering kan også planlegges forskjellig eller i kombinasjon med andre anti-virusterapeutiske stoffer innbefattet, men ikke begrenset til, 3'-azido-3-dideoksytymidin
(AZT).
Når det er en mulighet for at formel I-forbindelser kan administreres alene, er det fordelaktig å presentere dem som en farmasøytisk formulering. Formuleringene ifølge oppfinnelsen omfatter minst én forbindelse med formel I sammen med en eller flere akseptable bærere derav og fritt valgt andre terapeutiske midler.
Formuleringer av foreliggende oppfinnelse passende for oral administrasjon kan benyttes som atskilte enheter, slik som kapsler eller tabletter, hvor hver inneholder en på forhånd bestemt mengde forbindelse med formel I; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann væskeemulsjon eller en vann-i-olje væskeemulsjon. Formel I-forbindelsen kan også presenteres som en pille eller pasta.
Formuleringer som er passende for intravenøs administrering innbefatter vandige eller ikke-vandige isotoniske, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formu-leringen isotonisk med blodet til den tiltenkte pasient; en vandig og ikke-vandig steril suspensjon som kan innbefatte suspenderende midler og fortykningsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vil ytterligere beskrives i sammen-heng med følgende eksempler som er fremsatt bare for å illu-strere. I følgende eksempler er alle temperaturer i grader Celsius.
Eksempel 1
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml eddiksyreanhydrid og 1,0 ml pyridin ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med 1 ml tetrahydrofuran ved 0°, deretter rekrystallisert fra 20 ml varm tetrahydrofuran for å gi N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p.
>350°; [a]<25>+ 15,8° (c 0,33, DMSO).
D
Eksempel 2
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2', 3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med propionsyreanhydrid i pyridin, ble N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat erholdt.
Eksempel 3
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin ble behandlet med 2-metylpropionsyreanhydrid i pyridin, ble N-(2-metylpropanoyl)-21,3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-51 -(2-metylpropanoat) erholdt.
Eksempel 4
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med butansyreanhydrid i pyridin, ble N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat erholdt.
Eksempel 5
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitin syreanhydrid i pyridin, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrocytidin-5'-palmitoat erholdt.
Eksempel 6
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2', 3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i pyridin, ble N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 7
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2<1>,3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i pyridin, ble N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 8
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i pyridin, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 9
En oppløsning av 8,00 g N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat i 500 ml 1:1 metanol-tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,10 g 10 % palladium på karbon-katalysator ved 1 atmosfære i hydrogen. Oppløsningen ble filtrert gjennom en 1/4" pute bestående av diatomisk jord og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 600 ml varm acetonitril, filtrert og konsentrert til 200 ml for å fremkalle krystallisering. Blandingen ble avkjølt til 0°C i 1 time og filtrert. I to deler ble totalt 6,50 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 210-211°;[a]25 + 92°(c 0,49, CH3OH), erholdt.
Eksempel 10
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N'-propanoy1-2',3'-dideoksycytidin-5 '-propanoat erholdt.
Eksempel 11
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-(2-metyl-propanoyl)-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) erholdt.
Eksempel 12
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-butanoat erholdt.
Eksempel 13
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-propanoat erholdt.
Eksempel 14
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 ' -stearat erholdt.
Eksempel 15
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 ' -benzoat erholdt.
Eksempel 16
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-(fenyl-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenyl-acetat) ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-(fenylace-tyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 17
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml eddiksyreanhydrid og 1,0 ml tørr pyridin ble rørt ved 25° i 3 timer. Den homogene blanding ble deretter fortynnet i 5 ml metanol og rørt ved 25° i 0,5 time. Blandingen ble dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra 1,0 ml acetonitril for å erholde 0,024 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 210-211°;[a]25 + 91° (c 0,50, CHoOH).
D
Eksempel 18
En blanding av 10,0 g (0,047 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 25,0 g (0,192 mol) propionsyreanhydrid og 50 ml tørr pyridin ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Den homogene opp-løsning ble deretter dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 100 ml etylacetat, filtrert gjennom en 2 timer. Blandingen ble quenchet med noen få isbiter, og røringen ble opprettholdt i 10 min. Blandingen ble fortynnet i 75 ml metylenklorid. Denne oppløsning ble vasket med to 25 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det vandige sjikt ble tilbakeekstrahert med 25 ml metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vann-fritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra en minimal mengde varm metanol for å gi 0,058 g N-palmi-toyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitat, sm.p. 86-89°; [a]<25>+ 44° (c 0,48, CH3OH).
Eksempel 22
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 20, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearoylklorid i pyridin, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 23
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 21, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i pyridin, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 24
Ved en analog fremgangsmåte til eksemplene 20 og 21, når 2<1>,3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenylacetylklorid eller fenyleddiksyreanhydrid i pyridin, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 25
En blanding av 21,1 g (0,100 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 30,0 g (0,29 mol) eddiksyreanhydrid og 1,0 1 absolutt etanol ble rørt ved 70-75° i 1 time. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble 1/8" pute bestående av diatomisk jord og dampet inn til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med fire 100 ml porsjoner heksan og tørket for å gi 8,8 g N-propanoyl-23'-dideoksycytidin-5'-propionat, sm.p. 110-112°; ta]<25>+ 83° (c 0,59, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 19
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 30,0 g (0,190 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 60 ml tørr pyridin ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Den homogene oppløsning ble dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 300 ml varm eter, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble løst i 150 ml varm eter, og 150 ml heksan ble tilsatt. Under avkjøling til romtemperatur ble en tykk gel dannet. Gelen ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum for å gi 6,60 g N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat), sm.p. 120-122°; [a]<25>+ 86° (c 0,60, CH3OH).
D J
Eksempel 20
En blanding av 10,5 g (0,50 mol) 2<1>,3'-dideoksycytidin,
35,0 g (0,221 mol) butansyreanhydrid og 70 ml tørr pyridin ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den homogene opp-løsning ble deretter dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 350 ml varm etylacetat, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med 200 ml varm eter og 200 ml varm heksan og tørket for å gi 8,55 g N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat, sm.p. 98-99°; [a]<25>+ 82° (c 0,53, CH3OH).
Eksempel 21
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml palmitoylklorid og 1 ml pyridin ble rørt ved 0°C i deretter fortynnet med 100 ml toluen og fordampet til tørr-het under vakuum for å gi 25,3 g fast stoff av N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 140°; [a]<25>+ 103° (c 0,56, CH3OH).
Eksempel 26
En blanding av 10,0 g (0,0 47 mol) 2', 3'-dideoksycytidin, 1,36 g propionsyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 2 timer. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst i 200 ml absolutt etanol, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble rekrystallisert fra 100 ml varm absolutt etanol for å gi to deler 5,0 g N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 167-169°; [a]<25>+ 97° (c 0,50, CH3OH).
Eksempel 27
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 15,8 g (0,100 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 1 time. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst med 200 ml etanol, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble rekrystallisert fra 100 ml varm absolutt etanol for å gi to deler 8,50 g av en 1:1 blanding av N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin og 2-metylpropionsyre, sm.p. 112-113°; [a]<25>+ 69° (c 0,50, CH3OH).
D
En 3,0 g prøve ble oppløst i 500 ml varm etylacetat, og denne oppløsning ble vasket med 200 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum for å gi 1,50 g N-(2-
metylpropanoyl)-2' ,3'-dideoksycytidin, sm.p. 58-62°; ^ a^^
+ 84° (c 0,48, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 28
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 15,8 g (0,100 mol) butansyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 1 time. Den homogene oppløs-ning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst i 200 ml absolutt etanol, filtrert og konsentrert til 100 ml for å fremkalle krystallisering. En første del av 6,80 g av en 2:1 blanding av N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin og butansyre, sm.p. 146-147°;[a]25 + 78° (c 0,53, CH3OH), ble erholdt.
En 6,60 g prøve ble oppløst i 500 ml varm etylacetat, og denne løsning ble vasket med 100 ml mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum for å gi 4,50 g N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 88°(c 0,56, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 29
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 3 0
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-stearoyl-23'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 31
En blanding av 1,0 g (0,0047 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 2,30 g (0,010 mol) benzosyreanhydrid og 100 ml absolutt etanol ble varmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med 100 ml eter for å fjerne etylbenzoat-bipro-dukt. Resten ble rekrystallisert fra 140 ml etylacetat for å gi N-benzoyl-2', 3 '-dideoksycytidin, sm.p. 174-175°; lal^ + 90° (c 0,50, CH3OH).
Eksempel 32
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2', 3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 33
En blanding av 0,50 g (0,0017 mol) N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-acetat og 100 ml 16 % metanolisk ammoniakk ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset med silikagel kolonnekromatografi. Eluering med de tidlige fraksjoner av 10:1 metylenklorid-metanol gav 0,060 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 140°; [a.]<25>+ 103° (c 0,56, CH3OH). Eluering med de senere fraksjoner av 10:1 metylenklorid-metanol gav 0,100 g 2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 91° (c 0,45,CH^OH). Lignende resultater ble erholdt
D J
når N-acetyl-23'-dideoksycytidin-5'-acetat ble behandlet med 7:2:1 metanol-vann-trietylamin ved romtemperatur i 1 time.
Eksempel 34
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 33, når N-propano-yl-2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat ble behandlet med metanolisk ammoniakk og kolonnekromatografi, ble N-propano-yl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat erholdt.
Eksempel 35
En blanding av 3,40 g (0,0097 mol) N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) og 150 ml 15 % metanolisk ammoniakk ble rørt i 1 time ved romtemperatur og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med 25:1 metylenklorid-metanol gav N-(2-metylpropanoyl)-2<1>,3'-dideoksycytidin, [a]<25>+ 79° (c 0,50, CH3OH). Eluering med 15:1 metylenklorid-metanol gav deretter 2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat), [a]D<25>+ 67° (c 0,54, CHoOH).
Eksempel 36
En blanding av 3,40 g (0,0097 mol) N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-butanoat og 150 ml 15 % metanolisk ammoniakk ble rørt ved romtemperatur i 1 time og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset med kolonnekromato-graf i på silikagel. Eluering med 25:1 metylenklorid-metanol gav N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin. Eluering med 15:1 metylenklorid-metanol gav 2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat, sm.p. 99-103; [a]<25>+ 76°(c 0,54, CHoOH).
D J
Eksempel 37
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-palmi-toyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin
og 2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat erholdt.
Eksempel 38
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 3 9
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 40
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-(fenyl-acetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin og 2<1>,3<1->dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 41
Til en oppløsning av 1,05 g (0,005 mol) 23'-dideoksycytidin i 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml (0,015 mol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 15 timer ble reaksjonsoppløsningen fordampet under vakuum for å gi 1,2 g (93 %) blekt gult, fast stoff av 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cyti-din.
Eksempel 42
En blanding av 0,532 g (0,002 mol) 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino) metylen ]cytidin, 3,0 ml eddiksyreanhydrid og 4,0 ml pyridin ble rørt i 1 time ved romtemperatur for å gi 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-acetat. Til denne oppløsning ble det tilsatt 5,0 ml metanol, og blandingen ble fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble deretter fortynnet med 5,0 ml toluen og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble hydrolysert og renset med silikagel kolonnekromatografi. Eluering med 10:1 metylenklorid-metanol gav 1,05 g 2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 91°(c 0,45, CH3OH).
Eksempel 43
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med propansyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-propionat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat erholdt.
Eksempel 44
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med 2-metylpropionsyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5<1->(2-metylpropionat) erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropionat) erholdt.
Eksempel 45
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med butansyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino )mety len] cytidin- 5 1 -butanoat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat erholdt.
Eksempel 46
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med palmitoylanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-palmitat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitat erholdt.
Eksempel 47
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med stearoylanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-stearat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 48
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino )metylen]cytidin-5'-benzoat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 49
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2', 3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-
[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(fenylacetat) erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 50
En blanding av 2,09 g 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 2,38 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og 4 ml N,N-dimetylformamid ble tillatt å røres i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet ved 40-45°/0,5 mm. Resten ble krystallisert ved henstand. Rekrystallisering fra metylenklorid-heksaner gav deretter 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin, sm.p. 150-151°; [a]25 + 50,8° (c 0,534, CHoOH).
D
Når denne substansen deretter behandles med et anhydrid i pyridin, kan følgende stoffer oppnås i eksempel 42:
Når hver av disse forbindelsene utsettes for silikagel, vil dette resultere i tilsvarende 5'-estere til 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin.
Eksempel 51
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 5,10 g (0,050 mol) eddiksyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med eter for å gi 2,2 g fast stoff av N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. > 3 50 °.
Eksempel 52
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 6,50 g (0,050 mol) propionsyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med eter-heksan for å gi 2,2 g fast stoff av N-propanoyl-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 168-170° (mykner), 300°
(dekomponering), [a.]25 + 101° (c 0,59, MeOH) .
Eksempel 53
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2', 3'-didehydro-2', 3 ' - dideoksycytidin, 7,91 g (0,050 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet. Resten ble triturert med 1:1 eter-heksan for å gi 2,1 g hvitt, fast stoff av N-(2-metylpropanoyl)-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 68-70° (mykner), 285°
(dekomponering), [a]<25>+ 78° (c 0,57, MeOH).
D
Eksempel 54
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 7,91 g (0,050 mol) butansyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet. Resten ble triturert med eter for å gi 2,4 g hvitt, fast stoff av N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 112-115° (mykner), 320° (dekomponering), [a]<25>+82°
D
(c 0,47, MeOH).
Eksempel 55
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 56
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-stearoyl-
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 57
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 58
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-(fenyl-acety1)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 59
Tabletter kan fremstilles ved vanlige prosedyrer ved hjelp av følgende ingredienser:
Eksempel 60
Sterilt pulver for injeksjon kan fremstilles ved å benytte vanlige frysetørkingsteknikker ved hjelp av følgende ingredienser:
NB:
1. Saltsyreoppløsningen ble benyttet for å justere pH i bulkoppløsningen før frysetørking. 2. Vannet for injeksjon dampes hovedsakelig av i løpet av frysetørkingen.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHCfOjR<1> eller N=CH -NR 2R 3; R,R 1,R 2 ogR<3> er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, aryloksyalkyl eller aryl, karakterisert ved å reagerea) en forbindelse med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt og C er NH2 ellerN =CH -NR<2>R<3> , med et anhydrid med formel (RC0)2 0 eller et halid med formel RCOX hvori R har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; eller
(b) en forbindelse med formel II, hvori C er NH2 , med en forbindelse med formel
hvori R <4> er lavere alkyl og R <2> og R <3> har den ovenfor angitte betydning og, hvis ønsket, å hydrogenere den prikkede bind-ingen i en forbindelse med formel I som oppnådd, og/eller selektivt hydrolysere en estergruppe B eller en acylamido-eller en Schiff-basegruppe C i en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin eller 2',3'-dideoksycytidin reageres med et anhydrid med formel (RCO^O i et alkoholisk løsningsmiddel for å danne en forbindelse med formel I hvori B er OH og C er NHC(0)R.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den prikkede linje i forbindelsen med formel II er fjernet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel II reageres med en forbindelse med formel (RCO^O eller RCOX hvori R er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstilling av N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin, karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstillingen av:
N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin;
N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin;
N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin;
N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin;
N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin;
N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin;
N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin;
N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat;
N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat;
N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) ;
N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 <1-> butanoat;
N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat;
N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat;
N-benzoyl-2 <1> ,3'-dideoksycytidin-5'-benzoat;
N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat);
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-butanoat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-palmitat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-stearat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-benzoat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-acetat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-propanoat;
2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(2-metylpropanoat) ;
2',3 <1-> dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(fenyl-acetat), karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstillingen av:
N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin;
N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat;
N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',31-dideoksycytidin-51 - propanoat;
N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-didehydro-2',3 <1-> dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat);
N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat;
N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-paImitoat;
N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5 <1-> stearat;
N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat;
N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat);
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin;
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-acetat;
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-propanoat;
2',3'-didehydro-2 <1> ,3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-(2-metylpropanoat);
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-butanoat;
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-(fenylacetat);
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-palmitat;
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-stearat;
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-benzoat, karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 til bruk i fremstillingen av farmasøytiske blandinger for terapi og forebyggelse av retrovirale infeksjoner.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10722187A | 1987-10-09 | 1987-10-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884497D0 NO884497D0 (no) | 1988-10-07 |
NO884497L true NO884497L (no) | 1989-04-10 |
Family
ID=22315505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88884497A NO884497L (no) | 1987-10-09 | 1988-10-07 | Dideoksycytidin-derivater. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0311100A3 (no) |
JP (1) | JPH01132597A (no) |
KR (1) | KR890006624A (no) |
AU (1) | AU2355488A (no) |
DK (1) | DK564088A (no) |
FI (1) | FI884627A (no) |
HU (1) | HU201090B (no) |
IL (1) | IL87949A0 (no) |
MC (1) | MC1982A1 (no) |
NO (1) | NO884497L (no) |
NZ (1) | NZ226481A (no) |
PT (1) | PT88716B (no) |
YU (1) | YU187788A (no) |
ZA (1) | ZA886890B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
NZ223910A (en) * | 1987-03-20 | 1991-02-26 | Bristol Myers Co | 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor |
US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
US5817638A (en) * | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
GB8823320D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
AU636678B2 (en) * | 1989-11-06 | 1993-05-06 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
US5192764A (en) * | 1991-05-30 | 1993-03-09 | Research Foundation Of State Of N.Y. | Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof |
RU2085557C1 (ru) * | 1991-09-30 | 1997-07-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
EP1042341A1 (en) * | 1997-11-25 | 2000-10-11 | Protarga Inc. | Nucleoside analog compositions and uses thereof |
JP4634694B2 (ja) | 2001-03-23 | 2011-02-16 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪アルコール薬物複合体 |
JP2005500988A (ja) | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
AU2002365234B2 (en) * | 2001-12-14 | 2009-01-29 | Pharmasset Inc | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
US9326983B2 (en) | 2013-08-01 | 2016-05-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Compositions and methods for treating retinal degradation |
EP4215527A1 (en) | 2015-02-26 | 2023-07-26 | University Of Kentucky Research Foundation | Compositions and methods for treating retinal degradation |
US11219623B2 (en) | 2015-02-26 | 2022-01-11 | University Of Kentucky Research Foundation | Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5943550B2 (ja) * | 1975-08-29 | 1984-10-23 | 田辺製薬株式会社 | 不飽和ヌクレオシドの製法 |
DE3689976T2 (de) * | 1985-05-15 | 1995-03-16 | Wellcome Found | Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung. |
JPH02503312A (ja) * | 1987-03-24 | 1990-10-11 | ニユコメド・アクシエセルカペト | 化学的化合物 |
EP0294113A1 (en) * | 1987-05-29 | 1988-12-07 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
US4837311A (en) * | 1987-06-22 | 1989-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Anti-retroviral compounds |
-
1988
- 1988-09-15 ZA ZA886890A patent/ZA886890B/xx unknown
- 1988-10-06 NZ NZ226481A patent/NZ226481A/xx unknown
- 1988-10-06 IL IL87949A patent/IL87949A0/xx unknown
- 1988-10-07 HU HU885191A patent/HU201090B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 PT PT88716A patent/PT88716B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 EP EP19880116655 patent/EP0311100A3/de not_active Withdrawn
- 1988-10-07 NO NO88884497A patent/NO884497L/no unknown
- 1988-10-07 FI FI884627A patent/FI884627A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 DK DK564088A patent/DK564088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-07 MC MC882009A patent/MC1982A1/xx unknown
- 1988-10-07 KR KR1019880013065A patent/KR890006624A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-07 AU AU23554/88A patent/AU2355488A/en not_active Abandoned
- 1988-10-07 YU YU01877/88A patent/YU187788A/xx unknown
- 1988-10-08 JP JP63254668A patent/JPH01132597A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ226481A (en) | 1992-01-29 |
NO884497D0 (no) | 1988-10-07 |
AU2355488A (en) | 1989-04-13 |
YU187788A (en) | 1990-04-30 |
HU201090B (en) | 1990-09-28 |
ZA886890B (en) | 1989-05-30 |
EP0311100A2 (de) | 1989-04-12 |
KR890006624A (ko) | 1989-06-14 |
HUT47592A (en) | 1989-03-28 |
MC1982A1 (fr) | 1989-11-23 |
IL87949A0 (en) | 1989-03-31 |
FI884627A0 (fi) | 1988-10-07 |
DK564088A (da) | 1989-04-10 |
FI884627A (fi) | 1989-04-10 |
DK564088D0 (da) | 1988-10-07 |
EP0311100A3 (de) | 1990-10-31 |
JPH01132597A (ja) | 1989-05-25 |
PT88716B (pt) | 1992-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO884497L (no) | Dideoksycytidin-derivater. | |
RU2144027C1 (ru) | Изохинолины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
IL128652A (en) | History of adenosine substituted N6 heterocyclic and pharmaceutical preparations containing them | |
JP2007526291A (ja) | アデノシン受容体アゴニスト | |
BRPI0611564A2 (pt) | derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos | |
CN115960148B (zh) | 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途 | |
NO144211B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler | |
JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
US4315920A (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
CN113087713B (zh) | 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途 | |
LT3548B (en) | Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
CN115135646A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
JPH02124884A (ja) | N―置換アミド誘導体 | |
US6242429B1 (en) | Arabinosyladenine derivatives | |
US3956277A (en) | Purine sugar derivatives | |
JP3885900B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 | |
PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
SK146096A3 (en) | Adenosine derivatives, processes for their preparation, their use for the preparation of drugs, their use in therapy and pharmaceutical compositions containing them | |
CN115505021B (zh) | 具有炎症性肠病治疗作用的乌苏酸衍生物及其制备方法和用途 | |
KR870001935B1 (ko) | 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
US4992446A (en) | Tricyclic quinolizine amides | |
US4766148A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same |