NO884497L - Dideoksycytidin-derivater. - Google Patents

Dideoksycytidin-derivater.

Info

Publication number
NO884497L
NO884497L NO88884497A NO884497A NO884497L NO 884497 L NO884497 L NO 884497L NO 88884497 A NO88884497 A NO 88884497A NO 884497 A NO884497 A NO 884497A NO 884497 L NO884497 L NO 884497L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dideoxycytidine
didehydro
cytidine
methylene
dideoxy
Prior art date
Application number
NO88884497A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884497D0 (no
Inventor
John J Partridge
Steve Tam
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO884497D0 publication Critical patent/NO884497D0/no
Publication of NO884497L publication Critical patent/NO884497L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dideoksycytidinderivater. Disse forbindelser utviser større stabilitet og lipofilisitet enn kjente nukleosidderivater og er mer effek-tive i å trenge igjennom blod-hjernebarrieren.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også nye mellomprodukter som er benyttet i syntesen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte dideoksycytidinderivater.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en metode for å fore-bygge eller behandle en retroviral infeksjon, spesielt AIDS (HIV), hos et individ ved å administrere en virusinakti-verende effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til individet.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHClOR<1>eller N=CH-NR<2>R<3>;R,R<1>,R2 ogR<3>er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl fritt valgt substituert med halogen, C1_4-alkyl eller C^_4-alkoksy).
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori den prikkede linje er fjernet. Også foretrukket er forbindelser med formel I hvori B er OC(0)R og R er metyl, etyl, propyl, isopropyl, N-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I er de hvori C er NHCtOR<1>og R<1>er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I hvori B er OH, slik som N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av dideoksycytidinanaloger ifølge oppfinnelsen.
Spesielt omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHCfOR<1>eller N=CH-NR<2>R<3>; R,R<1>,R2 ogR<3>er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, aryloksyalkyl eller aryl som omfatter å reagere (a) en forbindelse med formel hvori den prikkede linje er fritt valgt og C er NH2eller N=CH-NR<2>R<3>, med et anhydrid med formel (RC0)2O eller et halid med formel RCOX hvori R har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; eller (b) en forbindelse med formel II, hvori C er NH2, med en forbindelse med formel
hvori R^ er lavere alkyl ogR<2>ogR<3>har den ovenfor angitte betydning og, hvis ønsket, å hydrogenere den prikkede bind-ingen som er til stede i en oppnådd forbindelse med formel I, og/eller selektivt hydrolysere en estergruppe B eller en acylamido- eller en Schiff-basegruppe C i en forbindelse med formel I som oppnådd.
Eksempler på anhydrider med formel (RCO^O er aromatiske anhydrider slik som benzoanhydrid; aralkanoiske anhydrider slik som fenyleddiksyreanhydrid og alkanoiske anhydrider slik som eddiksyre, propionsyre, 2-metylpropionsyre, butansyre, palmitinsyre og stearinsyreanhydrid. Eksempler på halider med formel RCOX er aromatiske syrehalider slik som benzoylklorid, aralkanoylhalider slik som fenylacetylklorid og alkanoylhalider slik som acetylklorid.- Fortrinnsvis reageres en forbindelse med formel II med et anhydrid med formel (RCO^O. Hvis ønsket kan reaksjonen av en forbindelse med formel II med et anhydrid (RCO)20 eller et halid RCOX utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. en organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin eller trimetylamin. Hvis påkrevd kan et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, være til stede. Alternativt kan basen, f.eks. pyridin, benyttes som et løsningsmiddel. Hvis utgangsforbindelsen med formel II er benyttet, hvori C er NH2, oppnås en forbindelse med formel I hvori B er -OICOJR1-og C er -NH(C0)r<1>; dvs. acylering inntreffer på både 5'- hydroksygruppen og aminogruppen. Hvis acyleringen utføres i et alkoholisk løsningsmiddel, slik som etanol, vil bare -NH2~gruppen acyleres og på denne måten gi forbindelser med formel I hvori B er OH og C er -NHtCOjR<1>. Forbindelser med formel I, hvori B er -0(CO)R og C er NH2, kan oppnås ved å hydrolysere en forbindelse med formel I hvori B er -0(CO)R og C er -NH-CH2~NR<2>R<3>. Den sistnevnte forbindelse kan videre fremstilles ved å reagere 2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin eller 2',3'-dideoksycytidin (dvs. en forbindelse med formel II hvori C er NH2) med en forbindelse med formel (R<4>0)2CHNR<2>,R<3>, f.eks. N,N-dimetylformamid-dimetylacetal.
Forbindelser med formel I hvori den prikkede linje er til stede, kan hydrogeneres ved kjente metoder, f.eks. ved katalytisk hyrogenering, ved å benytte edelmetallkatalysator for å gi tilsvarende forbindelser med formel I hvori den prikkede linje er fjernet.
Omtrentlig ekvivalente mengder av 5'-hydroksyesterderivatene og N-amidderivatene oppnås når 5'-hydroksyesteren, N-amid-forbindelsen, behandles med ammoniakk-vann-metanol eller metanol-vann-trietylamin.
Som fastslått over utviser forbindelsene av foreliggende oppfinnelse større stabilitet og lipofilisitet enn kjente nukleotidderivater. Tabell I under fremsetter de beregnede fordelingstall for valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen, som videre indikerer forbindelsens lipofilisitet. Stabiliteten av valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen i metanol/vann eller menneskeblodplasma ble testet som fremsatt under.
Følgende forbindelser ble testet for stabilitet i menneskeplasma.
HPLC-forhoIdene som var nødvendig for å undersøke prøvene, dvs. en revers fase C-18-kolonne ved å benytte et løsnings-middelsystem med varierende forhold av metanol:0,0001 M natriumfosfat justert til pH 6,8, ble først bestemt.
UV maks for hver prøve og topputslagstabiliteten på hver prøve i metanol:vann ble deretter bestemt. Etter at dette var avsluttet ble stabiliteten i blodplasma studert.
Menneskeplasma ble benyttet i eksperimentet og innsamlet fra en pasient og holdt frossent inntil bruk.
HPLC-utstyret som ble benyttet i denne utprøvingen var et gradientsystem, bestående av en Model 1601 Gradient Master, en Constametric I pumpe og Constametric III pumpe. En LDC-Spectrometer III-detektor og en Waters 712B Wisp auto-injektor ble benyttet. De tidlige forskningsforsøkene ble utført med en Hewlett-Packard 1040A Diode-Array Detector. En ODS-3 RAI II, 5u, 15 cm med 4,0 mm ID-kolonne (WHATMANN, Clifton, N.J.) ble benyttet til alle prøvene. Løsnings-middelsystemet bestod av metanol:0,001 M Na^PC^(pH 6,8) i følgende forhold: lb, 2b - 50:50;
la, 2a - 43:57;
lc, 2c - 50:50.
Hver forbindelse ble innveid i et 15 ml konisk testrør og løst i DMSO for å lage en standardoppløsning på 10 mg/ml. Prøvene for standardkurven ble fremstilt ved å fortynne DMSO standardoppløsningen med den mobile fase som følger:
Eksperimentprøvene ble fortynnet (0,07 ml-7 ml) med plasma, og 0,4 ml prøver ble tatt ut, filtrert (0,22 u, Gelman) ved de angitte tider (0, 0,5, 1, 2, 4 og 24 timer).
Dataene fra kromatogrammene ble samlet ved å benytte et Nelson 3000 datasystem. Topphøydene fra kalibrerings-standardene for hver forbindelse ble beregnet og plottet mot de kjente konsentrasjoner. En lineær minste kvadraters (uvurdert) kurve ble beregnet og alle prøvekonsentrasjonene ble tilbakeberegnet fra denne kurve. Resultatene er summert i tabellene II-VIII.
Valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i den HIV-cytopatisk effekthemmende undersøkelse som beskrevet i publikasjonen til Mitsuya et al., Science, vol. 226, s. 172-174 (1984).
Resultatene er summert i figurene 1-5. De svarte søylene representerer overlevde målceller som er behandlet med forbindelsen når HTLV-III er tilsatt. De lysere fargede søyler representerer overlevde målceller behandlet med forbindelsen i fravær av virus.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hvilken som helst passende rute innbefattet oralt eller intravenøst. Dosering kan også planlegges for forskjellige dager. Dosering kan også planlegges forskjellig eller i kombinasjon med andre anti-virusterapeutiske stoffer innbefattet, men ikke begrenset til, 3'-azido-3-dideoksytymidin
(AZT).
Når det er en mulighet for at formel I-forbindelser kan administreres alene, er det fordelaktig å presentere dem som en farmasøytisk formulering. Formuleringene ifølge oppfinnelsen omfatter minst én forbindelse med formel I sammen med en eller flere akseptable bærere derav og fritt valgt andre terapeutiske midler.
Formuleringer av foreliggende oppfinnelse passende for oral administrasjon kan benyttes som atskilte enheter, slik som kapsler eller tabletter, hvor hver inneholder en på forhånd bestemt mengde forbindelse med formel I; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann væskeemulsjon eller en vann-i-olje væskeemulsjon. Formel I-forbindelsen kan også presenteres som en pille eller pasta.
Formuleringer som er passende for intravenøs administrering innbefatter vandige eller ikke-vandige isotoniske, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formu-leringen isotonisk med blodet til den tiltenkte pasient; en vandig og ikke-vandig steril suspensjon som kan innbefatte suspenderende midler og fortykningsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vil ytterligere beskrives i sammen-heng med følgende eksempler som er fremsatt bare for å illu-strere. I følgende eksempler er alle temperaturer i grader Celsius.
Eksempel 1
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml eddiksyreanhydrid og 1,0 ml pyridin ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med 1 ml tetrahydrofuran ved 0°, deretter rekrystallisert fra 20 ml varm tetrahydrofuran for å gi N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p.
>350°; [a]<25>+ 15,8° (c 0,33, DMSO).
D
Eksempel 2
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2', 3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med propionsyreanhydrid i pyridin, ble N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat erholdt.
Eksempel 3
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin ble behandlet med 2-metylpropionsyreanhydrid i pyridin, ble N-(2-metylpropanoyl)-21,3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-51 -(2-metylpropanoat) erholdt.
Eksempel 4
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med butansyreanhydrid i pyridin, ble N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat erholdt.
Eksempel 5
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitin syreanhydrid i pyridin, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrocytidin-5'-palmitoat erholdt.
Eksempel 6
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2', 3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i pyridin, ble N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 7
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2<1>,3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i pyridin, ble N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 8
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 1, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i pyridin, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 9
En oppløsning av 8,00 g N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat i 500 ml 1:1 metanol-tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,10 g 10 % palladium på karbon-katalysator ved 1 atmosfære i hydrogen. Oppløsningen ble filtrert gjennom en 1/4" pute bestående av diatomisk jord og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 600 ml varm acetonitril, filtrert og konsentrert til 200 ml for å fremkalle krystallisering. Blandingen ble avkjølt til 0°C i 1 time og filtrert. I to deler ble totalt 6,50 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 210-211°;[a]25 + 92°(c 0,49, CH3OH), erholdt.
Eksempel 10
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N'-propanoy1-2',3'-dideoksycytidin-5 '-propanoat erholdt.
Eksempel 11
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-(2-metyl-propanoyl)-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) erholdt.
Eksempel 12
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-butanoat erholdt.
Eksempel 13
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-propanoat erholdt.
Eksempel 14
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 ' -stearat erholdt.
Eksempel 15
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 ' -benzoat erholdt.
Eksempel 16
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 9, når N-(fenyl-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenyl-acetat) ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon-katalysator i 1:1 metanol-tetrahydrofuran, ble N-(fenylace-tyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 17
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml eddiksyreanhydrid og 1,0 ml tørr pyridin ble rørt ved 25° i 3 timer. Den homogene blanding ble deretter fortynnet i 5 ml metanol og rørt ved 25° i 0,5 time. Blandingen ble dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra 1,0 ml acetonitril for å erholde 0,024 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 210-211°;[a]25 + 91° (c 0,50, CHoOH).
D
Eksempel 18
En blanding av 10,0 g (0,047 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 25,0 g (0,192 mol) propionsyreanhydrid og 50 ml tørr pyridin ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Den homogene opp-løsning ble deretter dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 100 ml etylacetat, filtrert gjennom en 2 timer. Blandingen ble quenchet med noen få isbiter, og røringen ble opprettholdt i 10 min. Blandingen ble fortynnet i 75 ml metylenklorid. Denne oppløsning ble vasket med to 25 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det vandige sjikt ble tilbakeekstrahert med 25 ml metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vann-fritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra en minimal mengde varm metanol for å gi 0,058 g N-palmi-toyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitat, sm.p. 86-89°; [a]<25>+ 44° (c 0,48, CH3OH).
Eksempel 22
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 20, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearoylklorid i pyridin, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 23
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 21, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i pyridin, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 24
Ved en analog fremgangsmåte til eksemplene 20 og 21, når 2<1>,3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenylacetylklorid eller fenyleddiksyreanhydrid i pyridin, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 25
En blanding av 21,1 g (0,100 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 30,0 g (0,29 mol) eddiksyreanhydrid og 1,0 1 absolutt etanol ble rørt ved 70-75° i 1 time. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble 1/8" pute bestående av diatomisk jord og dampet inn til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med fire 100 ml porsjoner heksan og tørket for å gi 8,8 g N-propanoyl-23'-dideoksycytidin-5'-propionat, sm.p. 110-112°; ta]<25>+ 83° (c 0,59, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 19
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 30,0 g (0,190 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 60 ml tørr pyridin ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Den homogene oppløsning ble dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 300 ml varm eter, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble løst i 150 ml varm eter, og 150 ml heksan ble tilsatt. Under avkjøling til romtemperatur ble en tykk gel dannet. Gelen ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum for å gi 6,60 g N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat), sm.p. 120-122°; [a]<25>+ 86° (c 0,60, CH3OH).
D J
Eksempel 20
En blanding av 10,5 g (0,50 mol) 2<1>,3'-dideoksycytidin,
35,0 g (0,221 mol) butansyreanhydrid og 70 ml tørr pyridin ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den homogene opp-løsning ble deretter dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble løst i 350 ml varm etylacetat, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med 200 ml varm eter og 200 ml varm heksan og tørket for å gi 8,55 g N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat, sm.p. 98-99°; [a]<25>+ 82° (c 0,53, CH3OH).
Eksempel 21
En blanding av 0,021 g (0,00010 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 0,25 ml palmitoylklorid og 1 ml pyridin ble rørt ved 0°C i deretter fortynnet med 100 ml toluen og fordampet til tørr-het under vakuum for å gi 25,3 g fast stoff av N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 140°; [a]<25>+ 103° (c 0,56, CH3OH).
Eksempel 26
En blanding av 10,0 g (0,0 47 mol) 2', 3'-dideoksycytidin, 1,36 g propionsyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 2 timer. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst i 200 ml absolutt etanol, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble rekrystallisert fra 100 ml varm absolutt etanol for å gi to deler 5,0 g N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 167-169°; [a]<25>+ 97° (c 0,50, CH3OH).
Eksempel 27
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 15,8 g (0,100 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 1 time. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst med 200 ml etanol, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble rekrystallisert fra 100 ml varm absolutt etanol for å gi to deler 8,50 g av en 1:1 blanding av N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin og 2-metylpropionsyre, sm.p. 112-113°; [a]<25>+ 69° (c 0,50, CH3OH).
D
En 3,0 g prøve ble oppløst i 500 ml varm etylacetat, og denne oppløsning ble vasket med 200 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum for å gi 1,50 g N-(2-
metylpropanoyl)-2' ,3'-dideoksycytidin, sm.p. 58-62°; ^ a^^
+ 84° (c 0,48, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 28
En blanding av 9,50 g (0,045 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 15,8 g (0,100 mol) butansyreanhydrid og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved 65-70° i 1 time. Den homogene oppløs-ning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble deretter oppløst i 200 ml absolutt etanol, filtrert og konsentrert til 100 ml for å fremkalle krystallisering. En første del av 6,80 g av en 2:1 blanding av N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin og butansyre, sm.p. 146-147°;[a]25 + 78° (c 0,53, CH3OH), ble erholdt.
En 6,60 g prøve ble oppløst i 500 ml varm etylacetat, og denne løsning ble vasket med 100 ml mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble tilbakeekstrahert med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum for å gi 4,50 g N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 88°(c 0,56, CH3OH). Dette stoffet dannet geler med forskjellige typer løsningsmidler.
Eksempel 29
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 3 0
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-stearoyl-23'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 31
En blanding av 1,0 g (0,0047 mol) 2',3'-dideoksycytidin, 2,30 g (0,010 mol) benzosyreanhydrid og 100 ml absolutt etanol ble varmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med 100 ml eter for å fjerne etylbenzoat-bipro-dukt. Resten ble rekrystallisert fra 140 ml etylacetat for å gi N-benzoyl-2', 3 '-dideoksycytidin, sm.p. 174-175°; lal^ + 90° (c 0,50, CH3OH).
Eksempel 32
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 28, når 2', 3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 33
En blanding av 0,50 g (0,0017 mol) N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-acetat og 100 ml 16 % metanolisk ammoniakk ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset med silikagel kolonnekromatografi. Eluering med de tidlige fraksjoner av 10:1 metylenklorid-metanol gav 0,060 g N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 140°; [a.]<25>+ 103° (c 0,56, CH3OH). Eluering med de senere fraksjoner av 10:1 metylenklorid-metanol gav 0,100 g 2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 91° (c 0,45,CH^OH). Lignende resultater ble erholdt
D J
når N-acetyl-23'-dideoksycytidin-5'-acetat ble behandlet med 7:2:1 metanol-vann-trietylamin ved romtemperatur i 1 time.
Eksempel 34
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 33, når N-propano-yl-2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat ble behandlet med metanolisk ammoniakk og kolonnekromatografi, ble N-propano-yl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat erholdt.
Eksempel 35
En blanding av 3,40 g (0,0097 mol) N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) og 150 ml 15 % metanolisk ammoniakk ble rørt i 1 time ved romtemperatur og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med 25:1 metylenklorid-metanol gav N-(2-metylpropanoyl)-2<1>,3'-dideoksycytidin, [a]<25>+ 79° (c 0,50, CH3OH). Eluering med 15:1 metylenklorid-metanol gav deretter 2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat), [a]D<25>+ 67° (c 0,54, CHoOH).
Eksempel 36
En blanding av 3,40 g (0,0097 mol) N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 '-butanoat og 150 ml 15 % metanolisk ammoniakk ble rørt ved romtemperatur i 1 time og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset med kolonnekromato-graf i på silikagel. Eluering med 25:1 metylenklorid-metanol gav N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin. Eluering med 15:1 metylenklorid-metanol gav 2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat, sm.p. 99-103; [a]<25>+ 76°(c 0,54, CHoOH).
D J
Eksempel 37
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-palmi-toyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin
og 2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat erholdt.
Eksempel 38
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 3 9
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin og 2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 40
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 36, når N-(fenyl-acetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) ble behandlet med metanolisk ammoniakk, ble N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin og 2<1>,3<1->dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 41
Til en oppløsning av 1,05 g (0,005 mol) 23'-dideoksycytidin i 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml (0,015 mol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 15 timer ble reaksjonsoppløsningen fordampet under vakuum for å gi 1,2 g (93 %) blekt gult, fast stoff av 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cyti-din.
Eksempel 42
En blanding av 0,532 g (0,002 mol) 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino) metylen ]cytidin, 3,0 ml eddiksyreanhydrid og 4,0 ml pyridin ble rørt i 1 time ved romtemperatur for å gi 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-acetat. Til denne oppløsning ble det tilsatt 5,0 ml metanol, og blandingen ble fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble deretter fortynnet med 5,0 ml toluen og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble hydrolysert og renset med silikagel kolonnekromatografi. Eluering med 10:1 metylenklorid-metanol gav 1,05 g 2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat, sm.p. 154-156°; [a]<25>+ 91°(c 0,45, CH3OH).
Eksempel 43
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med propansyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-propionat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat erholdt.
Eksempel 44
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med 2-metylpropionsyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5<1->(2-metylpropionat) erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropionat) erholdt.
Eksempel 45
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med butansyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino )mety len] cytidin- 5 1 -butanoat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-propionat erholdt.
Eksempel 46
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med palmitoylanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-palmitat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitat erholdt.
Eksempel 47
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med stearoylanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino)metylen]cytidin-5'-stearat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat erholdt.
Eksempel 48
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-[(di-metylamino )metylen]cytidin-5'-benzoat erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat erholdt.
Eksempel 49
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 42, når 2', 3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid og pyridin, ble 2',3'-dideoksy-N-
[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(fenylacetat) erholdt. Etter tilsetning av metanol til pyridinoppløsningen og silikagel kolonnekromatografi ble 2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat) erholdt.
Eksempel 50
En blanding av 2,09 g 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 2,38 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og 4 ml N,N-dimetylformamid ble tillatt å røres i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet ved 40-45°/0,5 mm. Resten ble krystallisert ved henstand. Rekrystallisering fra metylenklorid-heksaner gav deretter 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin, sm.p. 150-151°; [a]25 + 50,8° (c 0,534, CHoOH).
D
Når denne substansen deretter behandles med et anhydrid i pyridin, kan følgende stoffer oppnås i eksempel 42:
Når hver av disse forbindelsene utsettes for silikagel, vil dette resultere i tilsvarende 5'-estere til 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin.
Eksempel 51
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 5,10 g (0,050 mol) eddiksyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med eter for å gi 2,2 g fast stoff av N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. > 3 50 °.
Eksempel 52
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 6,50 g (0,050 mol) propionsyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoff ble triturert med eter-heksan for å gi 2,2 g fast stoff av N-propanoyl-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 168-170° (mykner), 300°
(dekomponering), [a.]25 + 101° (c 0,59, MeOH) .
Eksempel 53
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2', 3'-didehydro-2', 3 ' - dideoksycytidin, 7,91 g (0,050 mol) 2-metylpropionsyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet. Resten ble triturert med 1:1 eter-heksan for å gi 2,1 g hvitt, fast stoff av N-(2-metylpropanoyl)-2',3<1->didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 68-70° (mykner), 285°
(dekomponering), [a]<25>+ 78° (c 0,57, MeOH).
D
Eksempel 54
En blanding av 2,09 g (0,010 mol) 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, 7,91 g (0,050 mol) butansyreanhydrid og 50 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur over natten. Den homogene oppløsning ble fordampet til tørrhet. Resten ble triturert med eter for å gi 2,4 g hvitt, fast stoff av N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin, sm.p. 112-115° (mykner), 320° (dekomponering), [a]<25>+82°
D
(c 0,47, MeOH).
Eksempel 55
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med palmitinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3<1->dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 56
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med stearinsyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-stearoyl-
2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 57
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med benzosyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 58
Ved en analog fremgangsmåte til eksempel 54, når 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin ble behandlet med fenyleddiksyreanhydrid i absolutt etanoloppløsning, ble N-(fenyl-acety1)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin erholdt.
Eksempel 59
Tabletter kan fremstilles ved vanlige prosedyrer ved hjelp av følgende ingredienser:
Eksempel 60
Sterilt pulver for injeksjon kan fremstilles ved å benytte vanlige frysetørkingsteknikker ved hjelp av følgende ingredienser:
NB:
1. Saltsyreoppløsningen ble benyttet for å justere pH i bulkoppløsningen før frysetørking. 2. Vannet for injeksjon dampes hovedsakelig av i løpet av frysetørkingen.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt; B er OH eller OC(0)R; C er NHCfOjR<1> eller N=CH -NR 2R 3; R,R 1,R 2 ogR<3> er uavhengig rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, aryloksyalkyl eller aryl, karakterisert ved å reagerea) en forbindelse med formel
hvori den prikkede linje er fritt valgt og C er NH2 ellerN =CH -NR<2>R<3> , med et anhydrid med formel (RC0)2 0 eller et halid med formel RCOX hvori R har den ovenfor angitte betydning og X er halogen; eller (b) en forbindelse med formel II, hvori C er NH2 , med en forbindelse med formel
hvori R <4> er lavere alkyl og R <2> og R <3> har den ovenfor angitte betydning og, hvis ønsket, å hydrogenere den prikkede bind-ingen i en forbindelse med formel I som oppnådd, og/eller selektivt hydrolysere en estergruppe B eller en acylamido-eller en Schiff-basegruppe C i en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin eller 2',3'-dideoksycytidin reageres med et anhydrid med formel (RCO^O i et alkoholisk løsningsmiddel for å danne en forbindelse med formel I hvori B er OH og C er NHC(0)R.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den prikkede linje i forbindelsen med formel II er fjernet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel II reageres med en forbindelse med formel (RCO^O eller RCOX hvori R er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl, fenyl eller benzyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstilling av N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin, karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstillingen av: N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin; N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin; N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin; N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin; N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin; N-benzoyl-2',3'-dideoksycytidin; N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin; N-acetyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat; N-propanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-propanoat; N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat) ; N-butanoyl-2',3'-dideoksycytidin-5 <1-> butanoat; N-palmitoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-palmitoat; N-stearoyl-2',3'-dideoksycytidin-5'-stearat; N-benzoyl-2 <1> ,3'-dideoksycytidin-5'-benzoat; N-(fenylacetyl)-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat); 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-butanoat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-palmitat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-stearat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-benzoat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-acetat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-propanoat; 2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(2-metylpropanoat) ; 2',3 <1-> dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]cytidin-5'-(fenyl-acetat), karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstillingen av: N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin; N-acetyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-acetat; N-propanoyl-2',3'-didehydro-2',31-dideoksycytidin-51 - propanoat; N-(2-metylpropanoyl)-2',3'-didehydro-2',3 <1-> dideoksycytidin-5'-(2-metylpropanoat); N-butanoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-butanoat; N-palmitoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-paImitoat; N-stearoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5 <1-> stearat; N-benzoyl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-benzoat; N-(fenylacetyl)-2',3'-didehydro-2',3'-dideoksycytidin-5'-(fenylacetat); 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin; 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-acetat; 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-propanoat; 2',3'-didehydro-2 <1> ,3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-(2-metylpropanoat); 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-butanoat; 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-(fenylacetat); 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-palmitat; 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-stearat; 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksy-N-[(dimetylamino)metylen]-cytidin-5'-benzoat, karakterisert ved å benytte tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 til bruk i fremstillingen av farmasøytiske blandinger for terapi og forebyggelse av retrovirale infeksjoner.
NO88884497A 1987-10-09 1988-10-07 Dideoksycytidin-derivater. NO884497L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10722187A 1987-10-09 1987-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO884497D0 NO884497D0 (no) 1988-10-07
NO884497L true NO884497L (no) 1989-04-10

Family

ID=22315505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88884497A NO884497L (no) 1987-10-09 1988-10-07 Dideoksycytidin-derivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0311100A3 (no)
JP (1) JPH01132597A (no)
KR (1) KR890006624A (no)
AU (1) AU2355488A (no)
DK (1) DK564088A (no)
FI (1) FI884627A (no)
HU (1) HU201090B (no)
IL (1) IL87949A0 (no)
MC (1) MC1982A1 (no)
NO (1) NO884497L (no)
NZ (1) NZ226481A (no)
PT (1) PT88716B (no)
YU (1) YU187788A (no)
ZA (1) ZA886890B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) * 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
NZ223910A (en) * 1987-03-20 1991-02-26 Bristol Myers Co 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5817638A (en) * 1988-07-07 1998-10-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
GB8823320D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds
AU636678B2 (en) * 1989-11-06 1993-05-06 Nycomed Imaging As Nucleoside derivatives
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
CA2079413C (en) * 1991-09-30 2003-09-09 Masakatsu Kaneko Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
CA2311581A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Protarga, Inc. Nucleoside analog compositions and uses thereof
ATE556706T1 (de) 2001-03-23 2012-05-15 Luitpold Pharm Inc Fettalkohol-arzneimittel-konjugate
JP2005500988A (ja) 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
WO2003063771A2 (en) * 2001-12-14 2003-08-07 Pharmasset Ltd. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EP3261644B1 (en) * 2015-02-26 2021-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943550B2 (ja) * 1975-08-29 1984-10-23 田辺製薬株式会社 不飽和ヌクレオシドの製法
DE3689976T2 (de) * 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
DE3850571T2 (de) * 1987-03-24 1994-10-27 Nycomed Imaging As 2',3'-dideoxyribofuranoxid-derivate.
EP0294113A1 (en) * 1987-05-29 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US4837311A (en) * 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2355488A (en) 1989-04-13
MC1982A1 (fr) 1989-11-23
FI884627A0 (fi) 1988-10-07
DK564088A (da) 1989-04-10
EP0311100A3 (de) 1990-10-31
HUT47592A (en) 1989-03-28
KR890006624A (ko) 1989-06-14
PT88716B (pt) 1992-12-31
FI884627A (fi) 1989-04-10
ZA886890B (en) 1989-05-30
JPH01132597A (ja) 1989-05-25
DK564088D0 (da) 1988-10-07
NZ226481A (en) 1992-01-29
NO884497D0 (no) 1988-10-07
YU187788A (en) 1990-04-30
HU201090B (en) 1990-09-28
IL87949A0 (en) 1989-03-31
EP0311100A2 (de) 1989-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO884497L (no) Dideoksycytidin-derivater.
RU2144027C1 (ru) Изохинолины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2007526291A (ja) アデノシン受容体アゴニスト
BRPI0611564A2 (pt) derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos
JPH02503312A (ja) 化学的化合物
NO144211B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
DK149773B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater
US4315920A (en) Adenosine deaminase inhibitors
LT3548B (en) Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition
WO2023025319A1 (zh) 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
US6242429B1 (en) Arabinosyladenine derivatives
US3956277A (en) Purine sugar derivatives
CN113087713B (zh) 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
JP3885900B2 (ja) ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
HU180617B (en) Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them
US4086416A (en) Septacidin analogs
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
SK146096A3 (en) Adenosine derivatives, processes for their preparation, their use for the preparation of drugs, their use in therapy and pharmaceutical compositions containing them
CN104803914B (zh) 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物
CN115505021B (zh) 具有炎症性肠病治疗作用的乌苏酸衍生物及其制备方法和用途
CN104211748B (zh) 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
KR870001935B1 (ko) 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
US4992446A (en) Tricyclic quinolizine amides