BRPI0611564A2 - derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DA PURINA POR SUBSTITUIçãO DE N2-QUINOLINA OU ISOQUINOLINA E RESPECTIVOS MéTODOS DE PREPARAçãO E USOS. E divulgado um novo comoosto com a seguinte fórmula: em que W representa um hidrogênio, um C~ 1-6~ alquilo opcionaimente substituído, um C~ 3-6~ cicloalquilo opcionalmente substituído, ou um C~ 1-6~ haloalquilo opelonalmente substituído; Y representa um hidrogénio, ou um sacarídeo, Q representa uma quinolina ou uma isoquinolina. E também divulgada uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, métodos para tratamento do cancro usando o mesmo, e métodos para a síntese do mesmo.
Description
RELATÓRIO DESCRITIVO
DERIVADOS DA PURINA POR SUBSTITUIÇÃO DE N2-QUINOLINA OUISOQUINOLINA E RESPECTIVOS MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E USOS
A presente invenção relaciona-se com a química farmacêutica, eparticularmente com os derivados da purina por substituição de N2-quino!inaou isoquinolina, os processos para a sua produção, composiçõesfarmacêuticas que a incluam, e métodos para usar estes derivados notratamento do cancro.
O cancro continua a ser uma ameaça maior para a saúde humana. Amaioria dos cancros humanos é provocada por factores ambientais, e emtodo o mundo morrem anualmente nada menos de 5 milhões de pessoasvítimas de cancro. Embora estejam disponíveis muitos métodos detratamento, como a cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia, etc., as taxas decura são geralmente baixas. Presentemente, o uso de produtosfarmacêuticos continua a ser um dos métodos mais eficazes de prevenção eterapia do cancro.
Sabe-se que os derivados da purina ou piridina têm actividadesantivirais ou anticancro. Ver, p. ex.., EP 173624, EP 253412, EP 353955; WO9201698, e EP 481214, etc.
Em derivados nucleótidos naturais ou sintéticos, a piridina, a purina ououtros substituintes localizam-se na posição 1 do anel sacarídeo(correspondendo à posição 2 de um derivado tetra-hidrofurano porsubstituição do hidróxilo). Foi recentemente relatado que estes compostostêm actividade anticancro ou antiviral.
Outro grupo de derivados, os derivados da purina 06-alquilo, éconhecido pela sua capacidade para inibir a actividade da 06-alquilguanina-ADN alquiltransferase (AGT), acentuando desse modo a eficácia dos agentesalquilantes como quimioterapêuticos tumorais.
Embora o mecanismo de morte da célula cancerígena da 06-metilguanina na célula com defeito ATase não seja claro, é geralmente admitidoque o mecanismo da O6- doroetil guanina inclui uma cicloetileno guaninaintermédia, que faz ligação cruzaáa na cadeia dupla de ADN no resíduo decitidina. Esta ligação pode ser eliminada ou prevenida através de umadescloroetilaçâo mediada por ATase ou um complexo formal. Foramrelatados métodos para antagonizar a O6- alquilguaríina-ADN alquilotransferase em células tumorais, como por exemplo, na Patente dos EUA N05,091,430 e WO 9113898.
São conhecidos derivados da purina por substituição de N2. Porexemplo, os derivados da N6-di-substituído purina que podem ser usadospara tratar alergias são descritos na Patente dos EUA N0 4,853,386. Osderivados da 6-ciclopropilamina-9H purina são descritos na JP 2003-55377Ae JP 2003-119197A, e têm propriedades antivirais. Os derivados da purinaglicossilada que têm propriedades anti-inflamatórias são descritos no J. Org.Chem (2004, 69:3212-3215). Os derivados da N2-butilfenil-2'-desoxipurinasão descritos no J. Med. Chem (1984, 27:175-181), e têm a actividade deinibição do ADN α polimerase eucariótico. Os derivados da purina 2. 6. 9 -substituída são descritos nas Tetrahedron Letters (1998, 39:1827-1830). Osreferidos compostos da purina têm parcialmente a mesma ou similar estruturados compostos da presente invenção, mas foi demonstrado que têmactividades anticancro ou a capacidade para inibir o crescimento celularanormal. Consequentemente, existe uma necessidade de descobrir drogasantitumorais que possam ser usadas como agentes anticancro, com baixatoxicidade, amplo espectro anticancro e elevada estabilidade.
A presente invenção refere-se a derivados da purina por substituiçãode N2 altamente estáveis, com baixa toxicidade, amplo espectro anticancro ecom elevadas actividades anticancro.
A presente invenção refere-se a compostos com a seguinte fórmula Ade compostos da purina por substituição de N2-quino!ina ou isoquinolina,respectivos sais ou hidratos.
A invenção representa um composto tendo a seguinte fórmula A,respectivos sais, ou hidratos:<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
W representa um hidrogênio, um C1-6 alqu.ilo recto ou ramificadoopcionalmente substituído, um C3-6 cicloalquilo opcionalmentesubstituído, ou um Ci_6 halo-alc-jilo opcionalmente substituído;
Y representa um hidrogênio, ou um sacarídeofarmacclogicamente aceitável de qualquer uma das seguintesfórmulas:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Z representa um hidrogênio ou um substituinte tendo qualqueruma das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 4</formula>Q representa um substituinte tendo qualquer uma das seguintesfórmulas:
<formula>formula see original document page 5</formula>
B1 E, G1 R1 T, e M, cada um independentemente, representamum hidrogênio, uma C1.6 alquilo ou halo-alquilo recto ou ramificado, umC3-6 cicloalquilo, um h.alogéneo, um ciano ou um amino.Preferencialmente, nos compostos da presente invenção tendo afórmula A1 W representa um hidrogênio ou um substituinte tendo qualqueruma das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Mais preferencialmente, Wé um de:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Ainda mais preferencialmente, W representa:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Numa incorporação preferida, no composto da presente invenção coma Fórmula A, Q representa:<formula>formula see original document page 7</formula>
Mais preferencialmente, Q representa o seguinte grupo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Numa incorporação preferida, no composto da presente invençãotendo a Fórmula A, o substituinte B, E, G, R, T, ou M1 cada umindependentemente, representa um hidrogênio, um flúor, um metilo: umtrifluormetilo, um ciano ou um amino, especialmente um hidrogênio.
Numa incorporação preferida, no composto da presente invenção coma Fórmula A, Y é um hidrogênio.
Os seguintes compostos específicos são particularmente preferidos:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
0 composto (I) é especialmente preferido:<formula>formula see original document page 10</formula>
O outro propósito da presente invenção é facultar uma composiçãofarmacêutica de compostos da fórmula I a XVIII, sendo a composiçãoconstituída por um qualquer composto, ou seus sais ou hidratos na fórmula Ia XVIII com adjuvantes farmacêuticos. A composição descrita é adequadapara administração intestinal, local ou parenteral, ou para uma composiçãofarmacêutica para administração em mamíferos através de inalação. Ascomposições podem ser comprimidos, cápsulas, pílulas, preparações líquidasorais, granulados, pós, injecções, implantes ou preparações para usoexterno.
A presente invenção faculta ainda um processo para a produção doscompostos acima descritos, seus sais ou hidratos. Numa incorporação, oscompostos desta invenção podem ser preparados em conformidade com osseguintes esquemas:
1).A reacção é conduzida na presença do composto de fórmula (j) e de Q-NH2,
<formula>formula see original document page 10</formula>
resultando no composto de fórmula (b)<formula>formula see original document page 11</formula>
A reacção acima é conduzida num solvente orgânico, na presença docomposto de fórmula (j) e de 0,8-1,5 mol/ml Q-NH2, tendo a mistura sidoaquecida a 50-150°C para reagir durante 1-72 horas, sendo entãoadicionada água à mistura de reacção, e sendo esta mistura de reacçãodeixada a arrefecer para a temperatura ambiente.
2). Preparação do composto da fórmula (c) com o composto da fórmula (b)
<formula>formula see original document page 11</formula>
A reação é conduzida num solvente orgânico, na presença do compostoda fórmula (b) e de um agente halogenante, sendo a mistura aquecida a50-150 0C para reagir durante 1-72 e arrefecida. Foi adicionada água e opH da mistura foi ajustado para 2-5 com um ácido, sendo deixadaarrefecer para a temperatura ambiente.
3). Preparação do composto de fórmula (f) por reacção do composto defórmula (c) com W-N H2<formula>formula see original document page 12</formula>
A reação é conduzida num solvente orgânico, na presença do compostode fórmula (c), 0,8-1,5 mol/mol W-NH2 e um aceitador ácido, sendo amistura aquecida a 50-150°C para reagir durante 1-72 horas. O solventefoi depois eliminado por destilação.
X representa Br, X' representa Cl, Wfoi definido anteriormente.Segundo outra incorporação, a presente invenção também faculta umprocesso para a produção dos compostos acima referidos ou os seus sais,podendo os compostos da presente invenção ser preparados segundo osseguintes esquemas:
1) A reacção é conduzida na presença do composto de fórmula (k) e de W-NH2,
<formula>formula see original document page 12</formula>
resultando no composto de fórmula (e)
<formula>formula see original document page 12</formula>A reação é conduzida num solvente oroânico, na presença, do compostode fórmula (k), 0,8-1,5 mol/mol W-NHo e um aceitador ácido, sendo amistura aquecida a 30-120°C para reagir durante 1-72 horas. O solventefoi depois eliminado por destilação.
2) Preparação do composto de fórmula (f) por reacção do composto defórmula (e) com Q-NH2
<formula>formula see original document page 13</formula>
A reacção é conduzida num solvente orgânico, na presença do compostode fórmula (e), 0,8-1,5 mol/mo! Q-N H2, e um aceitador ácido. A misturafoi aquecida a 70-170 0C para reagir durante 1-72 horas. O solvente foidepois eliminado por destilação.
XeX' representam Cl1 e W é conforme anteriormente definido.
O sal do composto de fórmula A pode ser qualquer salfarmacologicamente aceitável, conhecido dos peritos na arte. O sal de adiçãodo composto pode ser sintetizado por ácido inorgânico ou ácido orgânico,preferencialmente como hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, p-toluenossulfonato, fosfato, sulfato, percloreto, acetato, trifluoroacetato,propionato, citrato, malonato, succinato, lactato, oxalato, tartarato, benzoato.
O sal pode ser formado por uma base, incluindo uma base inorgânica ouorgânica, sais de metal alcalino-terroso, como sais de magnésio, sais decálcio, aminas orgânicas como a morfolina, piperidina, dimetilamina,dietilamina, etc.
Numa incorporação preferida, os compostos da presente invenção sãopreparados com as seguintes rotinas AeB:ROTINA A
<formula>formula see original document page 14</formula>
ROTINA B
<formula>formula see original document page 14</formula>açúcar, pastilhas), preparação oral líquida (xaropes de solução oral,suspensão oral, emulsão oral, etc), grãnulos (grânulos em suspensão,grânulos efervescentes, grânulos revestidos entéricos, grânulos de libertaçãoretardada, grânulos de libertação controlada, etc ), e pós. Injecções incluindosolução injectável, esterilizada, pó para injecção, ou sólidos esterilizados(incluindo preparação produzida por cristalização de solvente, tecnologias depulverização seca ou liofilização, etc ), solução concentrada para injecção,implantes, etc., e outras formas de medicamentos externos comosupositórios, aerossol, pó aerossol, pulverizador, películas, gel, adesivos, etc.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparadasegundo qualquer método de preparação doseada publicamente conhecidono domínio da composição farmacêutica. É adequada para tratamento decancros e doenças relacionadas, e pode ser usada isoladamente ou emcombinação com outra ou outras drogas anticancro. A quantidade deingrediente activo conjugado com a substância portadora para preparar umaforma de dosagem simples pode variar consoante os hospedeiros tratados eos tipos de administração.
Os compostos da presente invenção podem ser usados para prevenir outratar a proliferação celular anormal, especialmente a encontrada nostumores ou cancros, incluindo cancro do pulmão, cancro hepático, leucemia,osteocarcinoma, cancro do pâncreas, cancro da pele, melanoma,metrocarcinoma, ooforoma, carcinoma rectal, carcinoma gástrico, cancro docólon, carcinoma da mama, salpingo-carcinoma, carcinoma do endométrio,carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva,carcinoma do esófago, carcinoma do intestino delgado, carcinoma doendócrino, sarcoma dos tecidos moles, carcinoma da uretra, cancro dapróstata, linfocitoma, cancro da bexiga, cancro do rim na uretra, tumores dacoluna vertebral, tumores na nevróglia do cérebro, e adenoma da pituitária,especialmente o cancro do pulmão, cancro hepático, leucocitémia, cancro dopâncreas e cancro da mama.
Constatou-se a partir da determinação dos compostos da presenteinvenção nas experiências para inibição do crescimento de células tumoraisin vitro, que este composto apresenta notável acção inibitória do crescimentodas células humanas do cancro do pulmão, cancro hepático e leucemiaincubadas in vitro, e também demonstrou uma relação entre a dose e o efeitode resposta. O melhor composto de fórmula I apresenta ICso=11,22 pg/mlpara cancro hepático humano, IC5O= 12,8 pg/ml para células da leucemiahumana (cancro do sangue) e ICso= 10,24 Mg/ml células do cancro do pulmãohumano. Quando a composição farmacêutica da invenção é administrada porinjecção intraperitoneal no ratinho, a LDso do ratinho é de 160 mg/kg.
Na experiência de inibição tumoral para o cancro hepático, com H22 doratinho de 80 mg/kg, a taxa de inibição destas drogas é de 69%.
O composto pode ser aplicado para tratar tumores em associação comquimioterapia, radioterapia e terapia bioquímica para acentuar o efeito ereduzir os efeitos secundários farmacêuticos.
Experiências farmacológicas
A actividade dos compostos foi determinada com o composto I comoexemplo:
Composto I:
<formula>formula see original document page 16</formula>
1. Determinação da IC50 (cancro do pulmão de Lewis).
(a) As células do cancro do pulmão de Lewis foram incubadas emsolução nutriente DMEM contendo 15% de soro bovino, inoculadasem placa de 96 poços com 1 χ 104 células/poço, e a placa foi colocadanuma incubadora a 37°C com 5% de CO2. O composto foi diluídopara a concentração adequada com solução de incubação DMEMcontendo 15% de soro bovino. A solução diluída foi pipetada em cadapoço da placa de 96 poços, 3 poços para cada concentração e 6poços para o controlo branco, Iucubrou durante 72 horas, foiadicionada solução MTT deixando repousar durante 1 hora, foiadicionado DMSO para desenvolver a cor, e foi determinado o valorOD com instrumento de Etiquetagem de Enzima. Foi determinada a.taxa de mortalidade de cada concentração, e calculado o valor IC50segundo o método das coordenadas.Cancro do pulmão de Lewis: IC50= 10,24 pg/mi.
(b) Foi determinado o IC50= 11,22 pg./ml do composto I para célulasdo cancro hepático humano com o mesmo método de teste acimareferido.
(c) Foi determinado o IC50= 12,8 pg/ml do composto I para célulasda leucemia humana (cancro do sangue) com o mesmo método deteste acima referido. Foi demonstrado que este composto tem acapacidade para inibir o crescimento das células de tumores nãosólidos.
2. Notável actividade antitumoral
(a) Foram divididos aleatoriamente 30 ratinhos (Kunming especial)com igual número de machos e fêmeas de 21-22 g de peso corporalem 3 grupos, cada grupo constituído por 10 ratinhos. Foraminoculados 0,2 ml de suspensão de células do cancro hepático H22subcutaneamente no lado direito do abdômen. No dia seguinte, foraminjectados intraperitonalmente e separadamente 80 mg e 40 mg/kgdeste composto em 2 grupos de ratinhos uma vez por dia,continuamente durante 7 dias. O grupo de controlo IP foi injectadocom DMSO + soro fisiológico. Os ratinhos foram mortos no diaseguinte após interrupção da administração, sendo avaliado o pesocorporal e o peso do tumor, e calculada a taxa de inibição tumoral. Ocomposto manifestou óbvia actividade antitumoral para o H22, comtaxa de inibição tumoral de 69% e 40% com dosagem de 80 mg e 40mg/kg, respectivamente.
Quadro 1. Taxa de inibição do composto I para o cancrohepático.
<table>table see original document page 17</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 18</column></row><table>
(b) Inibição de células cancerosas in vitro
Foram tratadas células do cancro do pulmão humano (Lewis) ecélulas da leucemia com 8 Mg/m, 16 pg/ml de composto I, sendoobservado o crescimento dinâmico das células durante 4 dias. Adiferença entre os grupos medicado e de controlo é pequena nos doisprimeiros dias, mas no início do terceiro dia, o número de células nogrupo medicado diminuiu rapidamente, e as células cancerosas nogrupo de controlo cresceram continuamente de forma logarítmica. Adiferença entre os grupos foi aumentando com o passar do tempo.
As experiências farmacológicas descritas mostram que o composto aque se refere a presente invenção possui um efeito óbvio de inibição docrescimento das células do cancro hepático, das células leucémicas (tumorsólido e tumor não sólido), e com uma relação dose-resposta.Incorporações específicas da invenção
O que se segue ilustra a presente invenção em conjugação comexemplos, sendo os exemplos apenas usados para ilustrar o esquema para ainvenção, mas não limitados à presente invenção.
EXEMPLO 1-3:
A preparação dos compostos I, Il e III.
Rotina A:<formula>formula see original document page 19</formula>
Exemplo 1. Preparação do Composto de Título I
1). Em 200 ml de água, foram misturadas 20 g (93 mmol) de 2-bromo-hipoxantina, 13 g (90 mmol) de 6-aminoquino!ina, 60 ml de éter eillenoglicol monometilo, e a mistura foi revaporizada durante 48 horas,verificando-se a conclusão da reacção com análise TLC(Cromatografia de Camada Fina). A mistura de reacção foi entãodeitada em água congelada, o sólido foi isolado por filtração, lavadocom 200 ml de concentrado de amoníaco e 3^50 ml de metanol, eseco. O produto cru obtido foi purificado por coluna de cromatografiaem sílica-gel para obter 14,2 g de composto 2. (rendimento 57%)
2). Foram misturadas 12 g (43 mmol) de composto 2 quinolina, 150 mlde oxicloreto fosforoso, e 15 ml de N,N-xi!idina, e a mistura foirevaporizada durante 30 minutos. A mistura foi então arrefecida para atemperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois deitada em2000 ml de água congelada. Após 2 horas, o pH da mistura foiajustado a 3 com ácido acético. O sólido amarelo foi isolado porfiltração. O produto cru obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-ge! para oNer 11,5g de cloreto 3. (rendimento 90%)
3). Foram misturados 10 g (34 mmol) de cloreto 3, 10 m! (145 mmol)de ciclopropilamina, 28 ml (200 mmol) de trietilamina, e 100 m! deDMF. A mistura foi agitada a 100°C para reagir durante 3 horas. Aconclusão da reacção foi verificada com análise TLC. O solvente foientão destilado e o resíduo foi dissolvido com éter etilenoglicoldimetilo.
A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foi destilado, sendo oresíduo obtido purificado por coluna de cromatografia em sílica-gelpara obter 7 g (22 mmol) do composto alvo I (mp>250°C). (rendimento 65%)
Composto I: 1H NMR (DMSO-d6,õ): 0,640-0,542 (2H, s), 0,845-0,860(2H, m), 3,045 (1H, s), 7,0411-7,432 (1H, m), 7,632(1 H, s, o picodesapareceu após adição de água pesada), 7,865-7,888 (2H, m), 7,997-8,018(1H, m), 8,116-8,136(1 H, m), 8,623-8,682 (2H, m), 9,242 (TH1 s, o picodesapareceu após adição de água pesada), 12,400 (1H, s, o picodesapareceu após adição de água pesada). MS (ESI): 318 (M+H+) 340(M+Na+).
Exemplo 2. Preparação do Composto de Título Il
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,76 g (15 mmol) docomposto I obtido no exemplo 1, e 6,3 ml (25 mmoi) de N1O-Bis(IrimetMssiIiio)acetamida (BSA). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. Uma solução de 1,27 g (4 mmol) de tetra-acetilo ribofuranosedissolvidos em 10 ml de acetonitrilo, e 1,10 ml (16 mmol) de TMSTF foi entãoadicionada à mistura e esta foi revaporizada durante 5 horas. Foi adicionadoà mistura 1,25 ml (5 mmol) de N,0-Bis(trimetillossüi!o) acetamida, e depoisagitada durante 24 horas. A conclusão da reacção foi verificada com análiseTLC. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvidoem 20 ml de metanol. A mistura de reacção foi passada por gás amoníacodurante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,65g de composto II. (rendimento 72%)
Composto II: MS (ESI): 450 (M+H+) 472 (M+Na+).Exemplo 3. Preparação do Composto de Título IllForam misturadas 10 g (31,5 mmol) de 2-(6-aminoquinolilo)-6-ciclopropilo purina, ou seja, composto I obtido no exemplo 1, 1,5 g (37,8mmol) de NaH a 60%, e 150 ml acetonitrilo anidro. A mistura foi agitadadurante 30 minutos numa atmosfera de azoto. Foram adicionadasdescontinuamente à mistura 12 g (31,5 mmol) de 3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-D- ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura reagiu àtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente dofiltrado foi destilado. O óleo residual foi purificado por coluna de cromatografiaem sílica-gel para obter 9,8 g de 2-(6-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparatoluenossulfoni!o-2-deoxi-P-D- ribofuranose) purina. (rendimento 47%)
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para reagirdurante 5 horas. O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. Osolvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 5 g de 2-(6-aminoquinolilo)-6-ciclopropilo amino-9-(2-deoxi-p-D- ribofuranose) purina, ou seja, o compostoIII. (rendimento 80%)
Composto III: MS (ESI): 434 (M+H+) 456 (M+Na+).
Exemplo 4. Preparação do composto ! como descrito no exemplo 1segundo a seguinte Rotina B:
<formula>formula see original document page 21</formula>
1). Foram dissolvidas 3,78 g (20 mmol) de dicloropurina 4, em 50 mlde DMFv 1,4 ml (20 mmol) de ciclopropilamina, e foram adicionados3,08 ml (22 mmol) de trieíilamina. A mistura foi deixada a reagir a 80°Cdurante 5 horas. A conclusão da reacção foi verificada com TLC. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foipurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 3:34 gde ciclopropilo composto 5. (rendimento 80%)
2). Foram misturadas 2,99 g (14,3 mmo!) de ciclopropilo do composto5, 5,1 g (36,1 mmol) de 6-amino- quinolina, 50 ml de DMF, e 2,4 ml(17,1 mmol) de trietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°C durante72 horas. A análise TLC provou que a reacção estava basicamenteconcluída. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel paraobter 3,54 g de composto I. (rendimento 78%)
Os exemplos 5-7 ilustram a preparação dos compostos IV, V, e VI.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Exemplo 5. Preparação do Composto IV
1). Em 200 ml de água, foram misturadas 20 g (93 mmol) de 2-bromo-hipoxantina, 13 g (90 mmol) de 5-aminoquinolina, e 60 ml de éteretileno glicol monometiló e a mistura foi revaporizada durante 48horas. A conclusão da reacção foi verificada com análise TLC. Amisturei cie reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente edepois deitada em água congelada, e o sólido foi Isolado por íiltração,lavado com 200 ml de amoníaco concentrado e três vezes de 50 ml demetanol, e seco. O resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-ge! para obter 8 g de produto 6. (rendimento 32%)
2). Foram misturadas 12 g (43 mmol) de composto 6 quinolina, 150 mlde oxicloreto fosforoso, e 15 m! de Ν,Ν-xilidina, e a mistura foirevaporizada durante 30 minutos. A mistura foi então arrefecida para atemperatura ambiente e deitada em 2000 ml de água congelada,sendo após 2 horas o pH da mistura ajustado a 3 com ácido acético. Osólido amarelo foi isolado por filtração. O resíduo obtido foi purificadopor coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 12,0 g de cloreto7. (rendimento 94%)
3). Foram misturados 10 g (34 mmol) de cloreto 7,10 ml (145 mmol) deciclopropilamina, 28 ml (200 mmol) de trietilamina, e 100 ml de DMF. Amistura reagiu a 100°C durante 3 horas. A conclusão da reacção foiverificada com análise TLC. O solvente foi então destilado e o resíduofoi dissolvido com éter etilenoglicoldimetilo. A mistura foi filtrada, e osolvente do filtrado foi destilado, sendo o resíduo obtido purificado porcoluna de cromatografia em sílica-gel para obter 9 g do composto IV.(rendimento 84%)
Composto IV: MS (ESI): 318 (M+H+), 340(M+Na+)
Exemplo 6. preparação do composto V
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,76 g (15 mmol) docomposto IV obtido no exemplo 5, e 6,3 ml (25 mmol) de N1O-Bis(trimetilssililo) acetamida (BSA). A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. Uma solução de 1,27 g (4 mmol) de tetra-acetiloribofuranose dissolvidos em 10 ml de acetonitrilo, e 1,10 ml (16 mmol) deTMSTF foi então adicionada à mistura e esta foi revaporizada durante 5horas. Foi adicionado à mistura 1,25 ml (5 mmol) de N,0-Bis(trimetillossilílo)acetamida (BSA), e depois agitada durante 24 horas. A conclusão da reacçãofoi verificada com análise TLC. O solvente foi destilado sob pressão reduzidae o resíduo foi dissolvido em 20 m! de metano!. A mistura de reacção foipassada por gás amoníaco durante 2 horas a pressão reduzida. O solventefoi destilado. O resíduo obtido foi purificado por coluna de cromatografia emsílica-gel para obter 4,07 g de composto V. (rendimento 63%)
Composto V: MS (ESI): 450 (M+H+), 472(M+Na+)
Exemplo 7. Preparação do Composto Vl
Foram misturadas 10 g (31,5 mmol) de composto IV, ou seja, 2-(5-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo purina, obtido no exemplo 5, 1,5 g (37,8 mmol)de NaH a 60%, e 150 ml de acetonitrilo anidro. A mistura foi agitada durante30 minutos numa atmosfera de azoto. Foram adicionadas descontinuamenteà mistura 12 g (31,5 mmol) de 3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-P-D-ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura reagiu à temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foidestilado. O óleo residual foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 8,0 g de 2-(5-aminoquino!ilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-p-D- ribofuranose) purina. (rendimento 38%)
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. O solvente foi destilado eo resíduo obtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel paraobter 5,75 g de 2-(5-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(2-deoxi-p-D-ribofuranose) purina, ou seja, o composto VI. (rendimento 92%)
Composto VI: MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+)
Exemplo 8. Preparação do Composto IV, Alternativa ao Exemplo 5
O processo de preparação do Composto IV foi o seguinte:
<formula>formula see original document page 24</formula>Foram miríuradas 2,99 g (14,3 mmol) de ciclopropilo do composto 5, 5,1g (36,1 η mo!) de 5-amino- quinolina, 50 m! de DMF, e 2,4 m! (17 mmo!)de trietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°C para reagir durante 72horas. A análise TLC provou que a reacção estava basicamenteconcluída. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter2,88 g de composto IV. (rendimento 63%)
Os exemplos 9-11 ilustram a preparação dos compostos VII, VIII, e IX.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Exemplo 9. Preparação do Composto Vll
1). Em 200 ml de água, foram misturadas 20 g (93 mmol) de 2-bromo-hipoxantina, 13 g (90 mmol) de 8-aminoquinolina, e 60 ml de éteretileno glicol monometilo e a mistura foi revaporizada durante 48horas. A análise TLC verificou a conclusão da reacção. A mistura dereacção foi então deitada em água congelada, o sólido foi isolado porfiltração, lavado com 200'ml de concentrado de amoníaco e 3*50 mlde metanol, e seco. O resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-ge! para obter 11,4 g de produto 8.(rendimento 46%)
2). Foram misturadas 12 g (43 mmol) de composto 8 quinolina, 150 m!de oxicloreto fosforoso, e 15 m! de Ν,Ν-xüidina, e a mistura foirevaporizada durante 30 minutos. A mistura foi então arrefecida para atemperatura ambiente e deitada em 2000 ml de água congelada,sendo após 2 horas o pH da mistura ajustado a 3 com ácido acético. Osólido amarelo foi isolado por filtração. O resíduo obtido foi purificadopor coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 10,3 g de cloreto
9.(rendimento 81%)
3). Foram misturados 10 g (34 mmol) de cloreto 9, 10 ml (145 mmol)de ciclopropilamina, 28 ml (200 mmol) de trietilamina, e 100 ml deDMF. A mistura reagiu a 100°C durante 3 horas. A análise TLCverificou a conclusão da reacção. O solvente foi então destilado e oresíduo foi dissolvido com éter etilenoglicoldimetílo. A mistura foifiltrada, e o solvente do filtrado foi destilado, sendo o resíduo obtidopurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 6 g docomposto VII. (rendimento 56%)
Composto VII: MS (ESI): 318 (M+H+), 340 (M+Na+)
Exemplo 10. Preparação do Composto VIII
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,76 g (15 mmol) docomposto Vll e 6,3 ml (25 mmol) de N,0-Bis(trimetilssililo) acetamida (BSA).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de1,27 g (4 mmol) de tetra-acetilo ribofuranose dissolvidos em 10 ml de25 acetonitrilo, e 1,10 ml (16 mmol) de TMSTF foi então adicionada à mistura eesta foi revaporizada durante 5 horas. Foi adicionado à mistura 1,25 ml (5mmol) de N,0-Bis(trimetil!ossi!i!o) acetamida, e depois agitada durante 24horas. A análise TLC verificou a conclusão da reacção. O solvente foidestilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de30 metanol. A mistura de reacção foi passada por gás amoníaco durante 2horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,2 g decomposto VIII. (rendimento 65%)Composto VIM: MS (ESI): 450 (M+H+), 472(M+Na+).
Exemplo 11. Preparação do Composto IX
Foram misturadas 10 g (31,5 mmol) de composto Vll1 ou seja, 2-(8-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino purina, 1,5 g (37,8 mmol) de NaH a60%, e 150 ml de acetonitrilo anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutosnuma atmosfera de azoto. Foram adicionadas descontinuamente à mistura 12g (31,5 mmol) de 3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-p-D- ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente parareagir durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foidestilado. O óleo residual foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 7,4 g de 2-(8-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparato!uenossu!fonilo-2-deoxi-p-D- ribofuranose) purina. (rendimento 35%)
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para reagirdurante 5 horas. O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. Osolvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 3,2 g de 2-(8-aminoquinolilo)-6-ciclopropilo amino-9-(2-deoxi-p-D- ribofuranose) purina, ou seja, o compostoIX. (rendimento 51%)
Composto IX: MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+).
Exemplo 12. Preparação do Composto VII, Alternativa ao Exemplo 9
O processo de preparação do Composto foi o seguinte:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Foram misturadas 2,99 g (14,3 mmol) de ciclopropilo do composto 5,51 g(36,1 mmol) de 8-amino- quinolina, 50 ml de DMF1 e 2,4 ml (17 mmol) detrietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°C para reagir durante 72horas. A conclusão da reacção foi verificada com análise TLC. O solventefoi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcoluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,10 g de composto VII.(rendimento 90%)
Os exemplos 13-15 ilustram a preparação dos compostos Χ, X! e XII.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Exemplo 13. Preparação do Composto X
1). Em 200 ml de água, foram misturadas 20 g (93 mmol) de 2-bromo-hipoxantina, 13 g (90 mmol) de 3-aminoquinolina, e 60 ml de éteretileno glicol monometilo e a mistura foi revaporizada durante 48horas. A conclusão da reacção foi verificada com análise TLC. Amistura de reacção foi então deitada em água congelada, o sólido foiisolado por filtração, lavado com 200 ml de concentrado de amoníacoe 3x50 ml de metanol, e seco. O resíduo obtido foi purificado porcoluna de cromatografia em sílica-gel para obter 15,0 g de produto10. (rendimento 60%)
2). Foram misturadas 1.2 g (43 mmol) de composto quinolina, produto10, 150 ml de oxicloreto fosforoso, e 15 m! de Ν,Ν-xilidina, e a misturafoi revaporizada durante 30 minutos. A mistura foi então arrefecidapara a temperatura ambiente. A mistura cie reacção foi então deitadalentamente em 2.000 m! de água congelada, e após 2 horas o pH damistura foi ajustado a 3 com ácido acético. O sólido amarelo foi isoladopor filtração. O resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 10,9 g de cloreto 11.(rendimento 85%)
3). Foram misturados 10 g (34 mmol) de cloreto 11,10 ml (145 mmol)de ciclopropilamina, 28 ml (200 mmol) de trietilamina, e 100 ml deDMF. A mistura foi agitada a 100°C para reagir durante 3 horas,verificando-se a conclusão da reacção por análise TLC. O solvente foientão destilado e o resíduo foi dissolvido com éter etüenoglicoldimetilo.
A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foi destilado, sendo oresíduo obtido purificado por coluna de cromatografia em sílica-gelpara obter 10,1 g do composto X. (rendimento 94%).
Composto X: MS (ES!): 318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Exemplo 14. Preparação do Composto Xl
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,76 g (15 mmol) docomposto X e 6,3 ml (25 mmol) de N10-Bis(trimetilssililo) acetamída (BSA). Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, sendo depoisadicionada uma solução de 1,27 g (4 mmol) de tetra-acetilo ribofuranosedissolvidos em 10 ml de acetonitrilo, e 1,10 ml (16 mmol) de TMSTF e amistura foi revaporizada durante 5 horas. Foi adicionado à mistura 1,25 ml (5mmol) de N,0-Bis(trimetillossililo) acetamida, e depois agitada durante 24horas, verificando-se a conclusão da reacção por análise TLC. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 20 ml demetanol. A mistura de reacção foi passada por gás amoníaco durante 2horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,97 g decomposto XI. (rendimento 77%)
Composto XI: MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+).
Exemplo 15. Preparação do Composto Xll
Foram misturadas 10 g (31,5 mmol) de composto X, ou seja, 2-(3-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino purina, 1,5 g (37,8 mmol) de NaH a 60%, e 150 ml de acetonitrilo anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutosnuma atmosfera de azoto. Foram adicionadas descontinuamente à mistura 12g (31,5 mmol) de 3,5-diparatol.uenossulfoni!o-2-deoxi-p-D- ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foi destilado. O óleoresidual foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 8,8g de 2-(3-aminoquino!ilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-P-D- ribofuranose) purina. (rendimento 42%)
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. O solvente foi destilado eo resíduo obtido foi purificado por coluna de cromatogratia ém silica-gel paraobter 5,06 g de 2-(3-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(2-deoxi^-D-ribofuranose) purina, ou seja, o composto XII. (rendimento 81%).
Composta XII: MS (ES!): 434 (M+H+), 456 (M+Na+).
Exemplo 16. Preparação do Composto X, Alternativa ao Exemplo 9
O processo de preparação do Composto foi o seguinte:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Foram misturadas 2,99 g (14,3 mmol) de ciclopropilo do composto 5, 51 g(36,1 mmol) de 3-amino-quinolina, 50 ml de DMF1 e 2,4 ml (17,1 mmol) detrietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°C para reagir durante 72horas. A conclusão da reacção foi verificada com análise TLC. O solventefoi destilado. O resíduo obtido foi purificado por coluna de cromatografiaem sílica-gel para obter 3,54 g de composto X. (rendimento 78%)
Os exemplos 17-19 ilustram a preparação dos compostos VII, XIV, e XV.<formula>formula see original document page 31</formula>
Exemplo 17. Preparação do Composto XIII
1). Em 200 m! de água, foram misturadas 20 g (93 mmo!) de 2-bromo-hipoxantina, 13 g (90 mmo!) de 1-aminoisoquinoüna, e 60 m! de éteretileno giicol monometilo e a mistura foi revaporizada durante 48horas. A conclusão da reacção foi verificada por análise TLC. Amistura de reacção foi então deitada em água congelada, o sólido foiisolado por filtração, lavado com 200 ml de concentrado de amoníacoe 3x50 ml de metanol, e seco. O resíduo obtido foi purificado porcoluna de cromatografia em sílica-gel para obter 14,2 g de produto 12.(rendimento 57%)
2). Foram misturadas 12 g (43 mmol) de composto 12 quinolina, 150ml de oxicloreto fosforoso, e 15 ml de Ν,Ν-xilidina, e a mistura foirevaporizada durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida para atemperatura ambiente. A mistura foi então deitada em 2000 ml de águacongelada, sendo após '2 horas o pH da mistura ajustado a 3 comácido acético. O sólido amarelo foi isolado por filtração. O resíduoobtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gei paraobter 11,5 g de composto 13. (rendimento 90%)
3). Foram misturados 10 g (34 mmol) de cloreto 13,10 ml (145 mmol)de ciclopropilamina, 28 ml (200 mmol) de trietilamina, e 100 ml deDMF. A mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. A conclusão dareacção foi verificada com análise TLC. O solvente foi então destilado .e o resíduo foi dissolvido com éter etilenoglicoldimetilo. A mistura foifiltrada, e o solvente do filtrado foi destilado, sendo o resíduo obtidopurificado por coluna de cromatografia em sílica-ge! para obter 4,2 gdo composto XII. (rendimento 39%)
Composto XIII: MS (ESI): 318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Exemplo 18. Preparação do Composto XIV
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,76 g (15 mmol) do compostoXlll e 6,3 ml (25 mmol) de N,0-Bis(trimetilssililo) acetamida (BSA) . Amisturafoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de 1,27 g(4mmol) de tetra-acetilo ribofuranose dissolvidos em 10 ml de acetonitrilo, e1,10 ml (16 mmol) de TMSTF foi então adicionada à mistura e esta foirevaporizada durante 5 horas. Foi adicionado à mistura 1,25 ml (5 mmol) deN,0-Bis(trimetillossililo) acetamida, e depois agitada durante 24 horas. Aconclusão da reacção foi verificada com análise TLC. O solvente foi destiladosob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido com 20 ml de metanol. Amistura de reacção foi passada por gás amoníaco durante 2 horas. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificadopor coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,2 g de composto XIV.(rendimento 64%)
Composto XIV: MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+).
Exemplo 19. Preparação do Composto XV
Foram misturadas 10 g (31,5 mmol) de composto XIII, ou seja, 2- (1-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino purina, 1,5 g (37,8 mmol) de NaH a60%, e 150 ml de acetonitrilo anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutosnuma atmosfera de azoto. Foram adicionadas descontinuamente à mistura 12g (31,5 mmol) de 3,5-diparatóluenossulfonilo-2-deoxi-p-D- ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente parareagir durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foidestilado. O óleo residual foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 7,09 g de 2- (1-aminoisoquino!ilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparatoluenossu!fonilo-2-deoxi-P-D- ribofuranose) purina. (rendimento 34%)
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para reagirdurante 5 horas. O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. Osolvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 3,8 g de composto XV. (rendimento60,8%)
Composto XV: MS (ES!): 434 (M+H+), 456 (M+Na+).
Exemplo 20. Preparação*do Composto Xlil1 Alternativa ao Exemplo 17
O processo de preparação do Composto Xlll foi o seguinte:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Foram misturadas 2,99 g (14,3 mmol) de ciclopropilo do composto 5,51 g (36,1 mmol) de 3-amino- quinolina, 50 ml de DMF, e 2,4 ml (17,1 mmol)de trietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°C para reagir durante 72horas. A conclusão da reacção foi verificada com análise TLC. O solvente foidestilado. O resíduo obtido foi purificado por coluna de cromatografia emsílica-gel para obter 4,16 g de composto XIII. (rendimento 92%)
[0010] Os exemplos 21-22 ilustram a preparação dos compostos XVI, XVII eXVIII.<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo 21. Preparação do Composto XVI
Foram misturados 10 g (34 mmo!) de cloreto 3, 10,3 g (145 mmol) deciclopropilamina, 28 ml (200 mmo!) de trietilamina, e 100 m.l de DMF. Amistura foi revaporizada a 100°C durante 3 horas. A conclusão da reacção foiverificada com análise TLC. O solvente foi então destilado e o resíduo foidissolvido com éter etilenoglicoldimetilo. A mistura foi filtrada, e o solvente dofiltrado foi destilado, sendo o resíduo obtido purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 6,8 g do composto XVI. (rendimento 60%)
Composto XVI: MS (ESI): 332 (M+H+), 354 (M+Na+).
Exemplo 22. Preparação do Composto XVII
Foram misturados 10 ml de acetonitrilo anidro, 4,97 g (15 mmol) docomposto XVI e 6,3 ml (25 mmol) de N,O-Bis (trimetilssililo) acetamida (BSA).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de1,27 g (4 mmol) de tetra-acetilo ribofuranose dissolvidos em 10 ml deacetonitrilo, e 1,10 ml (16 mmol) de TMSTF foi então adicionada à mistura eesta foi revaporizada durante 5 horas. Foi adicionado à mistura 1,25 ml (5mmol) de N1O-Bis (trimetillossüilo) acetamida, e depois agitada durante 24horas. A conclusão, da reacção foi verificada com análise TLC. O solvente foidestilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 20 ml demetanol. A mistura de reacção foi passada por gás amoníaco durante 2horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 4,71 g decomposto XVII. (rendimento 71%)
Composto XVII: MS (ESI): 464 (M+H+), 486 (M+Na+).
Exemplo 23. Preparação do Composto XVIII
Foram misturados 10 g (31,5 mmol) de composto XVI, ou seja, 2- (6-aminoquinolilo)-6- ciclobutilo amino purina, 1,5 g (37,8 mmol) de NaH a 60%,e 150 ml de acetonitrilo anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutosnuma atmosfera de azoto. Foram adicionadas descontinuamente à mistura 12g (31,5 mmol) de 3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-,6-D- ribofuranose-1-cloreto em 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente parareagir durante 2 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foidestilado. O óleo residual foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para. obter 2- (6-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(3,5-diparatoluenossulfonilo-2-deoxi-p-D- ribofuranose) purina.
O produto acima foi adicionado a 25 mmol de metóxido de sódio e 400ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para reagirdurante 5 horas. O pH da mistura foi ajustado a 7 com ácido acético. Osolvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado por coluna decromatografia em sílica-gel para obter 7 g de composto XVIII, ou seja, 2- (6-aminoquinolilo)-6- ciclopropilo amino-9-(2-deoxi^-D- ribofuranose) purina.(rendimento 51,8%)
Composto XVIII: MS (ESI): 448 (M+H+), 470 (M+Na+).
Exemplo 24. Preparação do Composto XVI
O processo de preparação do Composto foi o seguinte:<formula>formula see original document page 36</formula>
1). Foram misturados 3,78 g (20 mmoi) de aicloropurina 4, em 50 mlde DMF1 1,4 ml (20 mmol) de ciclobutilamina, e 3,08 ml (22 mmol)de trietilamina. A mistura foi revaporizada a 80°C para reagirdurante 5 horas. A conclusão da reacção foi verificada com análiseTLC.'ü'solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduoobtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel paraobter 4,1 g de ciclopropilo composto 14. (rendimento 92%)
2).Foram misturadas 3,19 g (14,3 mmol) de ciclobutilo do composto 14,5,1 g (36,1 mmol) de 6-amino- quinolina, 50 ml de DMF, e 2,4 ml(17 mmol) de trietilamina. A mistura foi revaporizada a 140°Cdurante 72 horas. A reacção foi basicamente concluída porverificação TLC. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel para obter 3,82 g de composto XVI. (rendimento 81%)
Exemplo 25. Preparação do Hidrocloreto e Lactato do Composto I
Preparação do hidrocloreto do composto I:
Foram misturados 10 g (31,54 mmol) de composto I, 210 ml de etanol, e25 ml de água. A mistura foi aquecida para dissolver o composto I, e foramadicionados gota-a-gota 0,7 ml (37,85 mmol) de HCI a 2 mol/L. A mistura foirevaporizada durante meia hora. A mistura foi deixada a arrefecerlentamente, e depois deixada arrefecer abaixo dos 5°C e ficar em repousodurante 5 horas. O sólido amarelo claro foi isolado por filtração. O sólidoamarelo claro tinha 10 g depois de seco. (rendimento 90%). O ponto de fusãodo sólido amarelo claro foi superior a 270°C.
Preparação do Iactato do composto I:Foram misturados 5 g do composto I (15,77 mmol), 105 ml de etanol a95%, e 12,5 m! de H2O. A mistura foi aquecida para dissolver o composto I.Foi adicionada gota-a-gota à mistura uma solução a 10% de ácido !áctico emetanol. A mistura foi revaporizada durante 1 hora. A mistura foi deixada aarrefecer para a temperatura ambiente, e depois deixada arrefecer abaixodos 5°C durante 5 horas. O sólido amarelo claro foi isolado por filtração. .0sólido amarelo pálido tinha 5,6 g depois de seco. (rendimento 87%). O pontode fusão do sólido amarelo pálido foi de 239-248°C.
Exemplo 26. Preparação das Formas de Dosagem Farmacêutica
Preparação de comprimidos revestidos:
Fórmula do núcleo dos comprimidos:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
O processo: o peso exacto do composto I e a Iactose forammisturados, sendo depois adicionada à mistura a sílica-gel a fim de aumentara fluidez. Foram adicionados e misturados os restantes adjuvantesfarmacêuticos, seguindo-se a formação directa dos comprimidos.
Fórmula do líquido de revestimento: Opadry 25 g, numa quantidadeadequada de etanol a 80%, para revestimento.
Preparação da injecção:
Fórmula da injecção:
<table>table see original document page 37</column></row><table>O processo: Foi misturado e triturado o peso exacto do composto 1 e oTween-80, sendo adicionado álcool etílico a 0,3% para dissolver o composto 1e o Tween-80 com calor. O liquido foi filtrado com membrana filtrante de 0,22um em condições assépticas, e depois foram introduzidos 10 ml por frasco-ampola, sendo esterilizado com vapor a 100°C.
Claims (15)
1. Composto caracterizado por ter a seguinte fórmula A, respectivos sais,ou hidratos: <formula>formula see original document page 39</formula> em queW representa um hidrogênio, um Ci-« alquiiò récto ou ramificadoopcionalmente substituído, um C3-5 cicloalquilo opcionalmentesubstituído, ou um C1-6 halo-alquilo opcionalmente substituído;Y representa um hidrogênio, ou um sacarídeofarmacologicamente aceitável de qualquer uma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 39</formula> Z representa um hidrogênio ou um substituinte tendo qualqueruma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 39</formula> Q representa um substituinte tendo qualquer uma das seguintesfórmulas:<formula>formula see original document page 40</formula> Β, Ε, G, R1 Τ, e Μ, cada um independentemente, representam umhidrogênio, uma Ci-e alquilo ou halo-alquilo recto ou ramificado, um C3-6cicloalquilo, um halogêneo, um ciano ou um amino.
2. Composto de fórmula (A), respectivos sais ou hidratos, conforme areivindicação 1, caracterizado por W representar um hidrogênio ou umsubstituinte tendo qualquer uma das seguintes fórmulas:<formula>formula see original document page 41</formula>
3. Composto de fórmula (A), respectivos sais ou hidratos, conforme areivindicação 1, caracterizado pelo Y representar um hidrogênio.
4. Composto de fórmula (A)1 respectivos sais ou hidratos, conformereivindicação 1, caracterizado peloW representar um substituinte tendo qualquer uma das seguintesfórmulas: <formula>formula see original document page 41</formula> Β, E, G1 R1 T1 e M independentemente e em cada ocorrênciarepresentarem um hidrogênio.
5. Composto de fórmula (A), respectivos sais ou hidratos conformereivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo <formula>formula see original document page 41</formula> W serQ representar um substituinte tendo qualquer uma das seguintesfórmulas:<formula>formula see original document page 42</formula>
6. Composto de fórmula (A)1 respectivos sais ou hidratos, conformereivindicação 5, caracterizado pelo Q representar <formula>formula see original document page 42</formula>
7. Composto de fórmula (A)1 respectivos sais ou hidratos, conformereivindicação 5, caracterizado pelo composto ser representado porqualquer uma das seguintes fórmulas (l-XVIII): <formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
8. Composto de fórmula (A)1 respectivos sais ou hidratos, conformereivindicação 5, caracterizado pelo composto ser representado pelaseguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 45</formula>
9. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula(A), respectivos sais ou hidratos, conforme qualquer das reivindicações-1 a 8, caracterizada pelo excipiente ser farmacologicamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, conforme reivindicação 9, caracterizadapelas composições farmacêuticas descritas estarem sob a forma decomprimido, cápsula, pílula, preparado líquido oral, granulado, pó,implante, ou uma preparação para uso externo.
11. Método para a produção do composto de fórmula (A), respectivos saisou hidratos, segundo qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor compreender o método os seguintes passos:(1) reação do composto (j) com 0,8-1,5 mol/mol de Q-NH2 numsolvente orgânico a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 150°Cdurante 1-72 horas, para dar uma primeira mistura de reação, seguidapela adição de água à primeira mistura de reação, e arrefecimento daprimeira mistura de reação para a temperatura ambiente, para produzirum composto de fórmula (b);<formula>formula see original document page 45</formula> (2) reação do composto de fórmula (b) com um agentehalogenánte num solvente orgânico a cerca de 50-150 0C por 1-72horas, arrefecimento, seguido por adição de água à mistura de reaçãoe ajustamento do pH da mistura de reação a cerca de 2-5 com umácido, deixando a segunda mistura de reacção arrefecer para atemperatura ambiente, a fim de produzir um composto de fórmula (c):<formula>formula see original document page 46</formula> (3) reação do composto (c) num solvente orgânico com 0,8-1,5mol/mo! de W-N H2 na presença de um aceitador ácido a umatemperatura de cerca de 50-150°C durante 1-72 horas, seguido pordestilação do solvente, para obter um composto de fórmula (f),<formula>formula see original document page 46</formula> em que X representa Br1 X' representa Cl1 e W e Q são definidos napretensão 1.
12. Método para a produção do composto de fórmula (A)1 respectivos saisou hidratos, segundo qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor compreender o método os seguintes passos:(1) reação num solvente orgânico do composto de fórmula (k)com 0,8-1,5 mol/mol de W-NH2 na presença de um aceitador ácido auma temperatura de cerca de 30-150°C durante 1-72 horas, seguido pordestilação do solvente, para obter um composto de fórmula (e),<formula>formula see original document page 47</formula> (2) reação num solvente orgânico do composto e fórmula (e) com0,8-1,5 mol/mol de Q-NH2 na presença de um aceitador ácido a umatemperatura de cerca de 70-150°C durante 1-72 horas, seguido pordestilação do solvente, para obter um composto de fórmula (f),<formula>formula see original document page 47</formula> em que X representa Cl, X' representa Cl, e W e Q são definidos napretensão 1.
13. Composto, conforme reivindicação 1, caracterizado pelos sais seremsais farmacologicamente aceitáveis, que podem ser sais de adição,produzidos por ácidos orgânicos ou inorgânicos, e serempreferencialmente sais hidrocloretos, hidrobrometos, hidro-iodetos, p-toluenossulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloretos, acetatos,trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos,oxalatos, tartaratos e benzoatos, podendo o sal ser formado com umabase, incluindo uma base inorgânica ou orgânica.
14. O uso de qualquer dos compostos, respectivos sais ou hidratos,conforme as reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser na preparaçãode prodútos farmacêuticçs para prevenção e tratamento de doençastumorais.
15. O uso de qualquer dos compostos, seus sais ou hidratos conforme asreivindicações 1 a 8, caracterizado por ser na preparação de produtosfarmacêuticos para prevenção e tratamento de doenças tumorais, emque as referidas doenças tum.orais são cancro do pulmão, cancrohepático, leucemia, osteocarcinoma, cancro do pâncreas, cancro dapele, melanoma, metrocarcinoma, ooforoma, . carcinoma rectal,carcinoma gástrico, cancro do cólon, carcinoma da mama, salpingo-carcinoma, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo uterino,carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, carcinoma do esófago,carcinoma do intestino delgado, carcinoma do endócrino, sarcoma dotecido mole, carcinoma da uretra, cancro da próstata, linfocitoma, cancroda bexiga, cancro do rim ou uretra, tumores da coluna vertebral, tumoresdo cérebro e adenoma da pituitária.
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