WO2006133611A1 - Dérivés de purine substituée par un groupe n2-quinoléyle ou isoquinoléyle, leurs préparations et utilisations - Google Patents

Dérivés de purine substituée par un groupe n2-quinoléyle ou isoquinoléyle, leurs préparations et utilisations Download PDF

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WO2006133611A1
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Zhanggui Wu
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Zhe Jiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • N 2 -quinoline or isoquinoline substituted anthracene derivative preparation method thereof and use thereof
  • the present invention relates to medicinal chemistry, and in particular to N 2 -quinoline or isoquinoline substituted anthracene derivatives, and processes for their preparation and use. Background technique
  • Cancer is a major threat to human health. Most of human cancers are caused by external environmental factors. The number of people who die of cancer every year in the world is no less than 5 million. Although there are some treatments, such as surgery, radiotherapy, chemotherapy, etc., the patient can be cured, and the cure rate is not good. The prevention and treatment of cancer with chemical drugs is currently one of the most effective methods of subduing tumors.
  • the pyrimidine or purine or other heterocyclic substituent is located at the 1 position of the sugar ring, which corresponds to the 2 position of the hydroxyhydrofuran derivative. Recently, there have been reports of such derivatives as effective drugs against tumor or/and antiviral activity.
  • N 2 - butylphenyl -2 - deoxy purine derivatives discloses N 2 - butylphenyl -2 - deoxy purine derivatives, the compounds having active eukaryotic cell a DNA polymerase.
  • Tetrahedron Letters (1998, Vol. 39, 1827-1830) discloses 2,6,9-trisubstituted anthracene derivatives.
  • the above hydrazine compounds are identical or similar in structure to the compounds of the present application, but these quinone compounds do not have a good antitumor effect.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to study and design an N 2 -substituted anthracene compound with low toxicity, wide anticancer spectrum, high anticancer activity and good stability.
  • the present invention provides an N 2 -quinoline or isoxaline substituted indole compound of the formula (A) or a salt thereof or a hydrate thereof:
  • W is H or an optionally substituted C r C 6 linear or branched fluorenyl or substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, said substituent being a -C6 linear or branched alkyl group or halogen;
  • Y is H or a pharmaceutically acceptable glycosyl group, wherein the glycosyl group is preferably of the formula:
  • Z is the following group 0
  • B, E, G, R, T, M are a straight or branched alkyl or haloalkyl group of H or CC 6 , a C 3 -C 6 cyclodecyl group, a halogen, CN or NH 2 .
  • W is H or the following groups
  • the Q of the compound is the following group:
  • the substituents B, E, G, R, T, M of the compound are H, F, CH 3 , CF 3 , CN or NH 2 ; especially H.
  • the ⁇ is 11.
  • the invention specifically provides the following compounds:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of the compound of the formula XVDI, which is composed of a compound of any one of formulas I-Formula XWI, or a salt, hydrate thereof and pharmaceutically acceptable excipient thereof,
  • the composition is a pharmaceutical composition suitable for enteral, topical and parenteral administration, or administration to a mammal by inhalation spray.
  • the composition is a tablet, a capsule, a pill, an oral liquid preparation, a granule, a powder, an injection, an implant or an external preparation.
  • a halogenating agent is added, and an organic solvent is reacted at 50 to 150 ° C for 1 to 72 hours, cooled, water is added, and the pH is adjusted to 2 to 5 with an acid, followed by cooling;
  • reaction is carried out at ° C for 1-72 hours, and the organic solvent is distilled off;
  • the present application also provides another method of preparing the above compound or a salt thereof, the method comprising the steps of:
  • the salt of the compound of the formula (A) includes pharmaceutically acceptable salts, for example, acid addition salts obtained from inorganic or organic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, p-toluenesulfonate, Phosphates, sulfates, perchlorates, acetates, trifluoroacetates, propionates, citrates, malonates, succinates, lactates, oxalates, tartrates and Benzoate.
  • inorganic or organic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, p-toluenesulfonate, Phosphates, sulfates, perchlorates, acetates, trifluoroacetates, propionates, citrates, malonates, succinates, lactates, oxalates, tartrates and Benzoate.
  • the salt may also be a salt formed with a base, such a salt including a salt obtained from an inorganic base or an organic base, such as an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt, an organic amine salt such as morpholine, piperidine, dimethylamine or two. Ethylamine salt.
  • a base such as a salt including a salt obtained from an inorganic base or an organic base, such as an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt, an organic amine salt such as morpholine, piperidine, dimethylamine or two. Ethylamine salt.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition suitable for administration to the mammal (including human) by enteral (for example, oral or rectal administration), topical and parenteral administration, or by inhalation spray, for example, orally. , injection, implantation, external use, etc.
  • enteral for example, oral or rectal administration
  • topical and parenteral administration for example, orally.
  • inhalation spray for example, orally.
  • Oral including tablets (ordinary tablets, tablets, sublingual tablets, oral patches, chewable tablets, dispersible tablets, soluble tablets, effervescent tablets, vaginal tablets or vaginal effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets, enteric dissolution) Tablets, oral immediate release tablets, etc.; capsules (hard capsules, soft capsules, sustained release capsules, controlled release capsules, intestinal sols) Pellets, etc.; pills (drop pills, sugar pills, pellets); oral liquid preparations (syrups; oral solutions; oral suspensions; oral emulsions); granules (suspension granules, effervescent granules, enteric granules, Slow release granules, controlled release granules, etc.); powder.
  • tablets ordinary tablets, tablets, sublingual tablets, oral patches, chewable tablets, dispersible tablets, soluble tablets, effervescent tablets, vaginal tablets or vaginal effervescent tablets, sustained release tablets, controlled
  • the injection includes an injection solution, a sterile powder for injection or a sterile mass (including a process such as solvent crystallization, spray drying or freeze drying), a concentrated solution for injection; an implant; the external preparation includes: a suppository; Aerosol; powder; spray; film; gel; patch;
  • compositions of the present invention can be prepared according to any of the method dosage forms known in the art for preparing pharmaceutical compositions.
  • the composition is useful for anti-tumor and for the treatment of a related condition, the composition being used alone or in combination with one or more other anti-tumor drugs.
  • the amount of active ingredient which may be combined with carrier materials to produce a single dosage form may vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • the application also provides the use of the compound in the preparation of a medicament.
  • the compound is used for preventing or treating abnormal cell growth, and the abnormal cell growth may be expressed as a tumor, and the tumor may be lung cancer, liver cancer, blood cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, melanoma, uterine cancer, ovary Cancer, rectal cancer, gastric cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, Prostate cancer, lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, spinal tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, especially lung cancer, liver cancer, blood cancer, pancreatic cancer and breast cancer.
  • the compound By measuring the compound of the present invention, the compound has a significant growth inhibitory effect on human lung cancer, liver cancer, and blood cancer cells cultured in vitro in an experiment for inhibiting tumor cell growth in vitro, and shows a dose- Effect relationship.
  • the drug of the present invention has an LD 5 o of 160 mg/kg in mice upon intraperitoneal injection.
  • liver cancer H 22 mice The tumor inhibition test of liver cancer H 22 mice was 80m g /kg, and the tumor inhibition rate was 69%.
  • the compound can be combined with chemotherapy, radiotherapy and biotechnological therapy to treat tumors with synergistic effects and reduced drug side effects.
  • Example 8 The same compound IV as in Example 5 was prepared and prepared by the following route.
  • Preparation process Accurately weigh the prescribed amount of compound I and lactose, and then add a prescribed amount of micro-silica gel to help increase the fluidity of the main drug. After adding other auxiliary materials and fully mixing the powder, the powder is directly compressed, that is, it is obtained.
  • Preparation process Accurately weigh the prescribed amount of compound I and Tween-80 mixed and grind, and add 0.3% of the drug solution to dissolve.

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Description

N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途 技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备 方法和应用。 背景技术
癌症是人类健康的一大烕胁，人类的大多数肿瘤都是由外界环境因素造成的， 全世界每年死于癌症的人数已不少于 500万。 虽然现在已有一些治疗办 ， 如外 科手术、 放疗、 化疗等可使病人获愈， 治愈率不髙。 用化学药物预防及治疗癌症， 目前是制服肿瘤的最有效方法之一。
嘌呤或嘧啶碱基的某些衍生物已显示出抗病毒和抗肿瘤活性。 见 EP 173624； EP 253412； EP 353955； WO 9201698； EP 481214等专利文献的相关报道。
天然存在的核苷和人工合成的核苷类似物中，嘧啶或嘌昤或其它杂环取代基都 是位于糖环的 1位， 即相当于含羟基氢化呋喃衍生物的 2位。 近来， 已有这种衍 生物作为抗肿瘤或 /和抗病毒活性的有效药物的相关报道。
另一类 06 -烷基嘌呤衍生物具有衰竭 06 -烷基鸟嘌昤 -DNA烷基转移酶活性， 以增强杀死肿瘤细胞之化疗用烷化剂的功效。虽然 06 -甲基鸟嘌呤在 ATase缺陷细 胞中能杀死细胞的机理尚不清楚， 但 06 -氯乙基鸟嘌吟杀死细胞的机理被认为是- 通过环桥亚乙基鸟嘌呤中间物， 在相对链上的胞嘧啶残基上形成 DNA链间交联， 该环桥亚乙基鸟嘌呤中间物可为通过 ATase中介的氯乙基去除或复合物形成所阻 断。 US5091430和 W09113898都公开了一种衰竭宿主中之肿瘤细胞的 Οδ -烷基鸟 嘌呤 -DNA垸基转移酶之水平的方法。
在现有技术中也公开了一些 Ν2-取代的嘌呤衍生物， 如 US4853386公开了一 种 Ν6-二取代的嘌昤衍生物， 该化合物可用于治疗过敏性疾病； JP 2003-55377 A 和 JP 2003-119197 A公开了具有抗病毒活性的 6-环丙基氨基 -9H嘌呤类化合物。 J. Org. Chem. (2004年 69卷 3212-3215页） 公开了具有抗炎效果的糖基化的嘌呤 类衍生物。 J. Med. Chem. (1984年 27卷， 175-181页）公开了 N2-丁基苯基 -2，-去氧 嘌呤衍生物， 该化合物具有真核细胞 DNA a聚合酶的活性。 Tetrahedron Letters(1998年， 39卷, 1827-1830)公幵了 2， 6， 9-三取代的嘌吟衍生物。 上述的 嘌呤化合物与本申请化合物部分结构相同或相似， 但是这些嘌昤化合物不具有较 好的抗肿瘤效果。也未见具有较好抑制异常细胞生长、具有抗肿瘤效果的 N2-喹啉 或异喹啉取代的嘌呤衍生物的相关报道。
因此需要寻找毒性低、 抗癌谱广、 抗癌活性高、 稳定性好的抗肿瘤药物。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计一种毒性低、 抗癌谱广、 抗癌活性 高、 稳定性好的 N2-取代的嘌呤化合物。
本发明提供了一种结构式（A) 的 N2-喹啉或异啉取代的嘌昤化合物或其盐或 其水合物：
Figure imgf000004_0001
其中:
W为 H或任意取代的 CrC6的直链或支链的垸基或取代的 C3-C6的环烧基， 所述 取代基为 -C6的直链或支链的烷基或卤素;
Y为 H或药学上可接受的糖基， 其中糖基优选为下式结构:
Figure imgf000004_0002
Z为下列基团 0
Figure imgf000004_0003
Q为下列基团:
Figure imgf000005_0001
其中 B， E， G， R， T， M为 H或 C C6的直链或支链的烷基或卤代烷基、 C3-C6 的环垸基、 卤素、 CN或 NH2。 优选 W为 H或下列基团
Figure imgf000006_0001
最好的 W为:
Figure imgf000006_0002
所述化合物的 Q为下列基团:
Figure imgf000007_0001
尤其是:
Figure imgf000007_0002
所述化合物的取代基 B， E， G, R， T， M为 H， F， CH3， CF3， CN或 NH2; 尤 其是 H。
其中丫为11。
本发明具体提供了以下化合物：
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
CllOOO/900ZN3/X3d ΐΐ9εει/9θοζ OAV
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
CllOOO/900ZN3/X3d ΐΐ9εει/9θοζ OAV 本发明尤其提供下式化合物
Figure imgf000010_0001
本发明的另一目的是提供了一式 I—式 XVDI化合物的药物组合物，该药物组 合物由式 I—式 XWI中的任意一项的化合物或其盐、 水合物与药用辅料组成的， 所述组合物是适用于肠内、 局部和肠胃外给药、 或通过吸入喷雾向哺乳动物给药 的药物组合物。 组合物为片剂、 胶囊剂、 丸剂、 口服液体制剂、 颗粒剂、 散剂、 注射剂、 植入剂或外用制剂。
本发明的又一目的是提供了一种制备上述化合物或其盐或其水合物的方法， 该方法包括以下步骤：
( 1 ) 由式 （j)化合物
Figure imgf000010_0002
与 Q-NH2反应， 生成式 （b)化合物
Figure imgf000010_0003
在式 (j)化合物中， 加入有机溶剂及 0.8〜1.5mol/mol的 Q-NH2,加热至 50〜150°C反 应 1〜72小时， 反应液加水， 冷却放置；
(2)将式 （b)化合物制为式 （c)化合物
Figure imgf000011_0001
在式 （b)化合物中， 加入卤化剂， 有机溶剂， 在 50〜150°C下反应 1〜72小时, 冷却， 加水， 用酸调节 pH值至 2〜5， 然后冷却放置；
(3 ) 由式（c)化合物与 W-NH2合成下式化合物
Figure imgf000011_0002
在式（c)化合物中，加入 0.8〜1.5mol/mol的 W-NH2，缚酸剂，有机溶剂，在 50-150
°C下反应 1-72小时， 蒸去有机溶剂；
其中 X为 Br、 X' 为 Cl， W同权利要求 1中的定义。
本申请还提供了另一种制备上述化合物或其盐的方法， 所述方法包括以下步 骤：
(1 ) 由式（k)化合物
Figure imgf000011_0003
与 W-N¾反应， 生成式 （e)化合物
Figure imgf000012_0001
在式 （k) 化合物中， 加入有机溶剂， 加入 0.8〜1.5mol/mol的 W-NH2， 缚酸剂， 加热至 30〜120°C， 反应 1〜72小时， 蒸去溶剂。
(2)将式 （e)与 Q-NH2反应生成 （f)化合物
Figure imgf000012_0002
在式（e)化合物中， 加入 0.8〜1.5mol/mol的 Q-NH2，有机溶剂， 缚酸剂，在 70〜 170°C下反应 1〜72小时， 蒸去溶剂。
其中 X、 X， 为 Cl， W同权利要求 1中的定义。
结构式 (A)的化合物的盐包括可药用的盐， 例如由无机酸或有机酸得到的酸加 合盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 对甲苯磺酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 高 氯酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 丙酸盐、 枸橼酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸 盐、 草酸盐、 酒石酸盐和苯甲酸盐。 盐还可以是与碱形成的盐， 这样的盐包括由 无机碱或有机碱得到的盐， 例如碱土金属盐如镁盐或钙盐、 有机胺盐如吗啉、 哌 啶、 二甲胺或二乙胺盐。
本发明的化合物， 优选的合成路线是合成路线 A和8。 合成路线 A
Figure imgf000013_0001
2-bromohyoxanthine
Figure imgf000013_0002
合成路线 B
Figure imgf000013_0003
(A) 本发明进一步涉及所述化合物适用于肠内 (例如口服或直肠给药)、 局部和肠 胃外给药、或通过吸入喷雾向哺乳动物 (包括人)给药的药物组合物， 例如口服、注 射、 植入、 外用等形式。 其中口服包括片剂 （普通片、 含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 阴道片或阴道泡腾片、 缓释片、 控释片、 肠 溶片、 口腔速释片等)； 胶囊剂 （硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶囊、 控释胶囊、 肠溶胶 囊等）； 丸剂 （滴丸、 糖丸、 小丸)； 口服液体制剂 （糖浆剂； 口服溶液剂； 口服 混悬剂； 口服乳剂）； 颗粒剂（混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒、 控释 颗粒等）； 散剂。 注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物（包括采用溶 剂结晶法、 喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备）、 注射用浓溶液； 植入剂； 外用 制剂包括： 栓剂； 气雾剂； 粉雾剂； 喷雾剂； 膜剂； 凝胶剂； 贴剂等制剂形式。
本发明的药物组合物可根据任何本领域公知的制备药物组合物的方法剂型制 备。 该组合物可用于抗肿瘤并用于治疗相关的疾病， 该组合物单独地、 或以与一 种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。 与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分 的量可以依据所治疗的宿主及具体的给药方式而改变。
本申请还提供了所述化合物在制备药物中的用途。 所述化合物用于预防或治 疗异常细胞生长， 所述异常细胞生长可以表现为肿瘤， 所述肿瘤可以是肺癌、 肝 癌、 血癌、 骨癌、 胰腺癌、 皮肤癌、 黑素瘤、 子宫癌、 卵巢癌、 直肠癌、 胃癌、 结肠癌、 乳腺癌、 子宫癌、 输卵管癌、 子宫内膜癌、 子宫颈癌、 阴道癌、 外阴癌、 食道癌、 小肠癌、 内分泌系统癌、 软组织肉瘤、 尿道癌、 前列腺癌、 淋巴细胞瘤、 膀胱癌、 肾或输尿管癌、 脊椎肿瘤、 脑干神经胶质瘤、 垂体腺瘤， 尤其是肺癌、 肝癌、 血癌、 胰腺癌和乳腺癌。
通过对本发明化合物的测定发现， 在体外抑制肿瘤细胞生长实验中， 该化合 物对体外培养的人肺癌、 肝癌、 血癌细胞具有明显的生长抑制作用， 并显示剂量- 效应关系。较好的式 I化合物对人肝癌细胞 IC5Q=11.22 μ g/ml，对人白血病细胞（血 癌） IC5Q=12.8 y g/ml， 对人肺癌细胞 IC5Q=10.24 P g/ml。 本发明所述的药物， 腹腔 注射时对小鼠 LD5o为 160mg/kg。
对肝癌 H22小鼠抑瘤实验 80mg/kg， 该药物抑瘤率为 69%。
该化合物可结合化疗、 放疗及生物技术疗法治疗肿瘤， 具增效及降低药物副 作用。
药理实验部分
以化合物 I为例， 对化合物的活性进行了测定：
化合物 1:
Figure imgf000015_0001
1、 IC5G值的测定 （Lewis肺癌）
a),取 Lewis肺癌细胞， 培养于含 15%小牛血清 DMEM营养液中， 接种于％ 孔培养板， 1 104细胞/孔， 置于 37。C， 5%C02孵箱中， 用含有 15%小牛血清的 DMEM培养液， 将该化合物稀释至所需浓度， 分别加入 96孔板各孔中， 每浓度 3 孔， 6孔空白对照。 培养 72小时， 加入 MTT液， 1小时后加 DMSO显色， 酶标 仪测 OD值。 计算各浓度药物杀伤率， 按座标法求出 IC5o值。
Lewis肺癌 IC5G=10.24 μ g/ml b)、 应用上述试验相同方法， 测出化合物 I对人肝癌细胞 IC5o=11.22 w g/ml。 c)、 应用上述试验相同方法， 测出化合物 I对人白血病细胞（血癌） IC5()=12.8 w g/ml, 显示该化合物具有抑制非实体瘤细胞功能。
2、 具有明显的抗肿瘤作用 a)、 取 30只体重 21〜22g昆明种小鼠， 雌雄各半， 随机分成 3组， 每组 10 只， 右腹皮下接种肝癌 H22细胞悬浮液 0.2ml/只。 次日， 取 2组分别腹腔注射此化 合物 80mg， 40mg/kg, 每日一次， 连续 7天， 对照组 IP DMSO+生理盐水。 于停 药后次日处死小鼠，称体重， 瘤重， 计算抑瘤率。该化合物对 H22有明显抗肿瘤作 用， 80mg、 40mg/kg给药抑瘤率分别为 69%、 40%。 表 1 化合物 I对肝癌抑瘤率
m\ 体重 （g) 瘤重 （g) 抑瘤率 （％) 前 后
80mg/kg 20.6 21.4 0.52 69
40mg/kg 21.9 25.8 0.99 40 对照 21.3 29.7 1.62 b)、 体外癌细胞生长抑制实验 以 8 g/ml、 16 g/ml化合物 I处理人肺癌细胞 （Lewis)及白血病细胞， 观 察细胞动态生长情况 4天。 两天以内给药组与对照组细胞数差别不大， 第三天开 始， 给药组细胞数急剧下降， 而对照组癌细胞继续呈对数生长。 随着时间增加， 组间差别愈大。 上述药理试验显示本发明所述化合物对肝癌细胞、 白血病细胞 （实体瘤， 非 实体瘤）有明显的生长抑制作用， 并显示剂量——效应关系。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明， 本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案， 并非限定本发明。
实施例 1-3: 式 I、 Π、 ΙΠ化合物的制备
合成路线 A
Figure imgf000017_0001
实施例 1 : 制备标题化合物 I
1、 2-溴代次黄嘌呤 （20g， 93mmol) 中,加入 6-氨基喹啉 ( 13g, 90mmol) , 乙二醇甲醚（60ml)和水（200ml)， 加热回流， 48h后， TLC监测反应完全， 混 合物倒入冰水中， 析出固体。过滤， 固体分别用浓氨水（200ml)和甲醇（3x50ml) 洗涤， 烘干， 得粗产物， 粗产物经硅胶柱层析， 得产物 2 ( 14.2g,收率 57%)。
2、 喹啉产物 2 ( 12g, 43mmol) 中， 加入三氯氧磷（150ml)和 N， N-二甲基 苯氨（15ml), 回流 30min, 冷却至室温， 反应液慢慢倾入冰水 (2000ml) 中， 2h 后， 用醋酸调节 pH值到 3， 过滤得到黄色固体， 粗产物经硅胶柱层析， 得到氯化 物 3 ( 11.5g, 收率 90%)。
3、氯化物 3 ( 10g534mmol)中加入环丙胺（10ml， 145mmol),三乙胺（28ml， 200mmoD， DMF ( 100ml), 100Ό反应 3h， TLC检测反应完全。 蒸出溶剂， 残余 物用乙二醇二甲醚溶解， 过滤， 滤液浓缩蒸干， 硅胶柱层析得目标化合物 I (7g， 22mmol, 收率 65%)。 mp>250°C
化合物 I: HNMR (DMSO-d6, δ ) ： 0.640-0.642(2H, s), 0.845~0.860(2H, m), 3.045(1 H, s), 7.0411~7.432(1H, m), 7.632(1H, s， 加重水消失)， 7.865~7.888(2H, m)， 7.997〜8.018(1H， m)， 8.116~8.136(1H, m)， 8.623~8.682(2H, m)， 9.242(1H， s，加重水后消失)， 12.400(1H， s，加重水后消失)。 MS(ESI): 318(M+H+)， 340(M+Na+) 实施例 2: 制备标题化合物 II
在无水乙腈 (10ml)中， 加入实施例 1所获得的化合物 I (4.76g， 15mmol)和 双（三甲基硅基） 乙酰胺（BSA, 6.3ml， 25mmol), 室温搅拌 1小时后， 加入四乙 酰基呋喃核糖（1.27§，41^101)溶于乙腈（101111)的溶液和 TMSTF( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h， 补加 BSA (1.25ml, 5mmol)再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。残余物溶于甲醇（20ml)， 通入氨气 2h， 减压蒸除溶剂， 残余物经硅胶 柱层析得到化合物 II (4.65g, 收率 72%)。
化合物 II： MS (ESI): 450 (M+H+)， 472 (M+Na+) 实施例 3: 制备标题化合物 III
在实施例 1所获得的化合物 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丙胺嘌呤， 即化合物 I ( 10g， 31.5mmol) 中， 加入 60%NaH ( 1.5g， 37.8mmol)和无水乙腈 150ml， 氮 气保护下， 搅拌 30min。分批加入 3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖 1- 氯（12g， 31.5mmol)， 约 20min加完。 加完后在室温下反应 2h， 过滤， 将滤液蒸 干， 得油状物。用柱层析纯化， 得 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丙胺基 -9- (3,5-二对甲 苯磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖）嘌呤 （9.8g, 收率 47%)。
将上述产物， 甲醇钠 （25mmol)和甲醇（400ml) 室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。用柱层析纯化剩余物， 得 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丙 基 -9- (2-脱氧 - β -D-呋喃核糖）嘌呤， 即化合物 III (5g, 收率 80%)。
化合物 III: MS (ESI): 434 (M+H+)， 456 (M+Na+) 实施例 4: 式 I化合物的制备
制备与实施例 1相同的化合物 I, 采用以下路线——合成路线 B
Figure imgf000020_0001
1、 二氯嘌呤 4 (3.78g， 20mmol) 中， 加入 DMF(50ml)溶解， 再加入环丙胺 ( 1.4ml, 20mmol) 和三乙胺 （3.08ml， 22mmol), 加热至 80°C， 反应 5h， TLC 分析， 反应完全， 减压蒸去溶剂， 残余物经硅胶柱层析， 得环丙物 5 (3.34g, 收 率 80%)。
2、 环丙物 5 (2.99g， 14.3mmol) 中， 加入 6-氨基喹啉 （5.1g， 36.1rmnol), DMF (50ml), 三乙胺 （2.4ml, 17.1mmol)， 140°C回流， 反应 72h， TLC分析原 料基本反应完全， 减压蒸去溶剂， 残余物经硅胶柱层析， 得化合物 I (3.54g, 收率 78%)。
实施例 5-7: 式 IV、 V、 VI化合物的制备
Figure imgf000021_0001
实施例 5: 式 IV化合物的制备
1、 2-溴代次黄嘌呤 (20g, 93mmol) 中,加入 5-氨基 ¾啉 ( 13g， 90mmol ) , 乙二醇甲醚 （60ml)和水 （200ml)， 加热回流， 48h后， TLC监测反应完全， 冷 却至室温， 混合物倒入冰水中， 析出固体。 过滤， 固体分别用浓氨水（200ml)和 甲醇 (3x50ml)洗涤， 烘干， 得粗产物， 粗产物经硅胶柱层析， 得产物 6 (8g,收 率 32%)。
2、 喹啉产物 6 ( 12g, 43mmol) 中， 加入三氯氧磷 ( 150ml)和 N， N-二甲基 苯氨（15ml)， 回流 30min, 反应液慢慢倾入冰水（2000ml) 中， 2h后， 用醋酸调 节 pH值到 3， 过滤得到黄色固体， 粗产物经硅胶柱层析， 得到氯化物 7 ( 12.0g, 收率 94%)。
3、氯化物 7 ( 10g,34mmol)中，加入环丙胺（10ml， 145mmol),三乙胺（28ml， 200mmol), DMF ( 100ml), 100°C反应 3h， TLC分析， 反应完全， 蒸出溶剂， 残 余物用乙二醇二甲醚溶解， 过滤， 滤液浓缩蒸干， 硅胶柱层析得化合物 IV (9g， 收率 84)。
化合物 IV： MS (ESI): 318 (M+H+)， 340 (M+Na+) 实施例 6: 式 V化合物的制备
在无水乙腈 (10ml)中，加入实施例 5所制备得到的化合物 IV (4.76g， 15mmol) 和双（三甲基硅基） 乙酰胺（BSA, 6.3ml， 25mmol), 室温搅拌 1小时后， 加入四 乙酰基呋喃核糖 （1.27g， 4mmol)溶于乙腈 （10ml) 的溶液和 TMSTF ( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h， 补加 BSA ( 1.25ml, 5mmol), 再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。 残余物溶于甲醇（20ml)， 通入氨气 2h， 减压蒸除溶剂， 残余物经硅胶柱层析得到化合物 V (4.07g, 收率 63%)。
化合物 V： MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+) 实施例 7: 式 VI化合物的制备
在 2- (5-胺基喹啉基） -6-环丙胺嘌呤， 即实施例 5所获得的化合物 IV ( 10g, 31.5mmol)中， 加入 60%NaH ( 1.5g， 37.8mmol)和无水乙腈 150ml，氮气保护下， 搅拌 30min。 分批加入 3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 -D-呋喃核糖 1-氯（12g， 31.5mmol), 约 20min加完。 加完后在室温下反应 2h， 过滤， 将滤液蒸干， 得油 状物。用柱层析纯化， 得 2- (5-胺基喹啉基） -6-环丙胺基 -9- (3,5-二对甲苯磺酸酯 基 -2-脱氧 - e -D-呋喃核糖）嘌呤（8.0g， 收率 38%)。
将上述产物， 甲醇钠 （25nrai0l)和甲醇（400ml) 室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。用柱层析纯化剩余物， 得 2- (5-胺基喹啉基） -6-环丙 基 -9- (2-脱氧 - β -D-呋喃核糖）嘌呤， 即化合物 VI (5.75g， 收率 92%)。
化合物 VI： MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+)
实施例 8: 制备与实施例 5相同的化合物 IV， 采用以下路线制备
Figure imgf000023_0001
IV
环丙物 5 (2.99g, 14.3mmol) 中， 加入 5-氨基喹啉（5.1g， 36.1mmol), DMF (50ml), 三乙胺（2.4ml， 17.1mmol), 140°C回流， 反应 72h， TLC分析， 原料基 本反应完全，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物 IV (2.88g，收率 63%)。 实施例 9-11 : 式 VII， VIII, IX化合物的制备
Figure imgf000024_0001
实施例 9: 式 VII化合物的制备
1、 2-溴代次黄嘌呤 （20g， 93mmol) 中,加入 8-氨基喹啉 （13g， 90mmol) , 乙二醇甲醚（60ml) 和水 （200ml)， 加热回流， 48h后， TLC监测反应完全， 混 合物倒入冰水中， 析出固体， 分别用浓氨水（200ml)和甲醇 (3x50ml)洗涤， 烘 干， 得粗产物， 粗产物经硅胶柱层析， 得产物 8 ( 11.4g,收率 46%)。
2、 喹啉产物 8 ( 12g， 43mmol) 中， 加入三氯氧磷 ( 150ml)和 N， N-二甲基 苯氨（15ml)， 回流 30min， 反应液慢慢倾入冰水（2000ml) 中， 2h后， 用醋酸调 节 pH值到 3， 过滤得到黄色固体， 粗产物经硅胶柱层析， 得到氯化物 9 ( 10.3g， 收率 81%)。
3、氯化物 9 ( 10g,34mmol)中加入环丙胺（10ml， 145mmol),三乙胺（28ml, 200mmol), DMF ( 100ml), 100°C反应 3h, 点板反应完全， 蒸出溶剂， 残余物用 乙二醇二甲醚溶解，过滤，滤液浓缩蒸干，硅胶柱层析得化合物 VE (6g,收率 56%)。
化合物 n: MS (ESI): 318 (M+H+)， 340 (M+Na+) 实施例 10: 式 VIII化合物的制备
无水乙腈 (10ml)中， 加入化合物 ΥΠ (4.76g， 15mmol)和双 （三甲基硅基） 乙 酰胺（BSA, 6.3ml， 25mmol),室温搅拌 1小时后，加入四乙酰基呋喃核糖（L27g， 4mmol)溶于乙腈 （10ml) 的溶液和 TMSTF ( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h， 补加 BSA ( 1.25ml, 5mmol)再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。残 余物溶于甲醇（20ml), 通入氨气 2h， 减压蒸除溶剂， 残佘物经硅胶柱层析得到化 合物 VIII (4.2g, 收率 65%)。
化合物 VIII： MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+)
实施例 11: 式 IX化合物的制备
在 2- (8-胺基喹啉基） -6-环丙胺嘌呤（10g， 31.5mmol)中，加入 60%NaH( 1.5g, 37.8mmol)和无水乙腈 150ml， 氮气保护下， 搅拌 30min。 分批加入 3,5-二对甲苯 磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖 1-氯（12g， 31.5mmol), 约 20min加完。 加完后 在室温下反应 2h， 过滤， 将滤液蒸干， 得油状物。 用柱层析纯化， 得 2- (8-胺基 喹啉基）-6-环丙胺基 -9-(3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧- β -D-呋喃核糖）嘌吟（7.4g， 收率 35%)。
将上述产物， 甲醇钠 （25mmol)和甲醇 （400ml) 室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。用柱层析纯化剩余物， 得 2- (8-胺基喹啉基） -6-环丙 基 -9- (2-脱氧- 3 -0-呋喃核糖) 嘌呤， 即化合物 IX (3.2g， 收率 51%)。
化合物 K: MS (ESI): 434 (M+H+)， 456 (M+Na+) 实施例 12: 制备与实施例 9相同的化合物 VII， 采用以下路线制备
Figure imgf000026_0001
环丙物 5 (2.99g, 14.3mmol) 中， 加入 8-氨基喹啉（51g, 36.1mmol)， DMF (50ml), 三乙胺（2.4ml， 17.1n mol), 140°C回流， 反应 72h， TLC分析， 原料基 本反应完全，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物 VH (4.10g，收率 90%) 实施例 13-15: 式 X、 XI、 ΧΠ化合物的制备
Figure imgf000027_0001
实施例 13: 式 X化合物的制备
1、 2-溴代次黄嘌呤（20g， 93mmol)中，加入 3-氨基喹啉（13g， 90mmol) , 乙二醇甲醚（60ml)和水（200ml)， 加热回流， 48h后， TLC监测反应完全， 混 合物倒入冰水中，析出固体。过滤， 固体分别用浓氨水（200ml)和甲醇（3x50ml) 洗涤， 烘干， 得粗产物， 粗产物经硅胶柱层析， 得产物 10 ( 15.0g,收率 60%)。
2、 喹啉产物 10 ( 12g， 43mmol) 中， 加入三氯氧磷（150ml)和 N, N-二甲 基苯氨 （15ml)， 回流 30min， 冷却至室温， 反应液慢慢倾入冰水 （2000ml) 中， 2h后， 用醋酸调节 pH值到 3， 过滤得到黄色固体， 粗产物经硅胶柱层析， 得到氯 化物 11 ( 10.9g, 收率 85%)。 3、氯化物 11 ( 10g,34mmol)中加入环丙胺（10ml， 145mmol),三乙胺（28ml, 200mmol), DMF ( 100ml), 100°C反应 3h， TLC分析， 反应完全， 蒸出溶剂， 残 余物用乙二醇二甲醚溶解， 过滤， 滤液浓缩蒸干， 硅胶柱层析得化合物 X ( lO.lg, 收率 94%)。
化合物 X·· MS (ESI): 318 (M+H+)， 340 (M+Na+) 实施例 14: 式 XI化合物的制备
无水乙腈 (10ml)中， 加入化合物 X (4.76g， 15mmol)和双（三甲基硅基） 乙 酰胺（BSA, 6.3ml， 25mmol)，室温搅拌 1小时后，加入四乙酰基呋喃核糖（1.27g, 4mmol)溶于乙腈 （10ml) 的溶液和 TMSTF ( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h， 补加 BSA ( 1.25ml, 5mmol)再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。 残 余物溶于甲醇（20ml)， 通入氨气 2h， 减压蒸除溶剂， 残余物经硅胶柱层析得到化 合物 XI (4.97g, 收率 77%)。
化合物 XI： MS (ESI): 450 (M+H+)， 472 (M+Na+) 实施例 15: 式 XII化合物的制备 '
在 2- (3-胺基喹啉基) -6-环丙胺嘌呤， 即化合物 X ( 10g, 31.5mmol) 中， 加 入 60%NaH ( 1.5g， 37.8mmol)和无水乙腈 150ml， 氮气保护下， 搅拌 30min。 分 批加入 3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖 1-氯 （12g， 31.5mmol), 约 20min加完。 加完后在室温下反应 2h， 过滤， 将滤液蒸干， 得油状物。 用柱层析 纯化， 得 2- (3-胺基喹啉基） -6-环丙胺基 -9- (3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D- 呋喃核糖）嘌昤 (8.8g, 收率 42%)。
将上述产物， 甲醇钠 （25mmol)和甲醇（400ml)室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。用柱层析纯化剩余物， 得 2- (3-胺基喹啉基） -6-环丙 基 -9- (2-脱氧 呋喃核糖） 嘌呤， 即化合物 Π (5.06g， 收率 81%)。
化合物 XII： MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+) 实施例 16: 制备与实施例 9相同的化合物 X， 采用以下路线制备
Figure imgf000029_0001
X 环丙物 5 (2.99g， 14.3mmol) 中， 加入 3-氨基喹啉（51g， 36.1mmol)， DMF (50ml), 三乙胺（2.4ml， 17.1mmol)， 140Ό回流， 反应 72h， TLC分析， 原料基 本反应完全，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物 X (3.54g，收率 78%) 实施例 17-19: 式 XIII、 XIV、 XV化合物的制备
Figure imgf000030_0001
实施例 17: 式 XIII化合物的制备
1、 2-溴代次黄嘌呤 （20g， 93mmol) 中,加入 1-胺基异喹啉 ( 13g, 90mmol) , 乙二醇甲醚（60ml)和水 （200ml), 加热回流， 48h后， TLC监测反应完全， 混 合物倒入冰水中，析出固体。过滤， 固体分别用浓氨水（200ml)和甲醇（3x50ml) 洗涤， 烘干， 得粗产物， 粗产物经硅胶柱层析， 得产物 12 ( 14.2g,收率 57%)。
2、 喹啉产物 12 ( 12g, 43mmol) 中， 加入三氯氧磷（150ml) 和 N， N-二甲 基苯氨（15ml)， 回流 30min， 冷却至室温， 反应液慢慢倾入冰水 （2000ml) 中， 2h后，用醋酸调节 pH值到 3， 过滤得到黄色固体， 粗产物经硅胶柱层析， 得到氯 化物 13 ( 11.5g, 收率 90%)。 3、氯化物 13 ( 10g,34mmol)中加入环丙胺（10ml， 145mmol),三乙胺（28ml， 200mmol), DMF ( 100ml), 100°C反应 3h， TLC分析， 反应完全。 蒸出溶剂， 残 余物用乙二醇二甲醚溶解，过滤，滤液浓缩蒸干，硅胶柱层析得化合物 XIII (4.2g， 收率 39%)。
化合物 XIII： MS (ESI): 318 (M+H^), 340 (M+Na+) 实施例 18: 式 XIV化合物的制备
无水乙腈 (10ml)中， 加入化合物 XIII (4.76g, 15mmol)和双 （三甲基硅基） 乙酰胺（BSA, 6.3ml, 25mmol),室温搅拌 1小时后，加入四乙酰基呋喃核糖（1.27g， 4mmol)溶于乙腈（10ml) 的溶液和 TMSTF ( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h, 补加 BSA ( 1.25ml, 5mmol)再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。残 余物溶于甲醇（20ml)， 通入氨气 2h， 减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化 合物 XIV (4.2g, 收率 64%)。.
化合物 XIV： MS (ESI): 450 (M+if), 472 (M+Na+) 实施例 19: 式 XV化合物的制备
在 2- ( 1-胺基异喹啉基） -6-环丙胺嘌呤， 即化合物 XIII ( 10g, 31.5mmol)中， 加入 60%NaH (1.5g， 37.8mmol) 和无水乙腈 150ml， 氮气保护下， 搅拌 30min。 分批加入 3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖 1-氯 （12g， 31.5mmol), 约 20min加完。 加完后在室温下反应 2h, 过滤， 将滤液蒸干， 得油状物。 用柱层 析纯化， 得 2- ( 1-胺基异喹啉基） -6-环丙胺基 -9- (3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧- β -D-呋喃核糖） 嘌呤 (7.09g, 收率 34%)。
将上述产物， 甲醇钠 （25mmol)和甲醇 （400ml) 室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。 用柱层析纯化剩余物， 得 2- ( 1-胺基异喹啉基） -6- 环丙基 -9- (2-脱氧 -0-呋喃核糖）嘌呤 XV (3.8g, 收率 60·8%)。
化合物 XV： MS (ESI): 434 (Μ+Η"), 456 (M+Na+) 实施例 20: 采用以下路线制备实施例 17的式 XIII化合物
Figure imgf000032_0001
XIII
环丙物 5 (2.99g, 14.3mmol)中，加入 1-胺基异喹啉（51g， 36.1mmol), DMF (50ml), 三乙胺（2.4ml， 17.1mmol), 140°C回流， 反应 72h， TLC分析， 原料基 本反应完全， 减压蒸去溶剂， 残余物经硅胶柱层析， 得化合物 ΧΙΠ (4.16g， 收率 92%)
实施例 21-22.. 式 XVI、 XVII、 XVIII化合物的制备
Figure imgf000033_0001
实施例 21: 式 XVI化合物的制备
化合物 3 ( 10gs34mmol)中， 加入环丁胺（10.3g， 145mmol),三乙胺（28ml， 200mmol), DMF ( 100ml), 100°C反应 3h, TLC分析， 反应完全， 蒸出溶剂， 残 余物用乙二醇二甲醚溶解，过滤，滤液浓缩蒸干，硅胶柱层析得化合物 XVI (6.8g， 收率 60%)。
化合物 XVI： MS (ESI): 332 (M+H*), 354 (M+Na+) 实施例 22: 式 XVII化合物的制备
无水乙腈 (10ml)中， 加入化合物 XVI (4.97g, 15mmol)和双（三甲基硅基） 乙酰胺（BSA, 6.3ml, 25mmol),室温搅拌 1小时后，加入四乙酰基呋喃核糖（1.27g， 4mmol)溶于乙腈 （10ml) 的溶液和 TMSTF ( 1.10ml, 16mmol), 加热回流 5h， 补加 BSA (1.25ml, 5mmol)再搅拌 24h， TLC监测， 已反应完全， 减压浓缩。残 余物溶于甲醇（20ml)， 通氨气 2h， 减压蒸除溶剂， 残余物经硅胶柱层析得到化合 物 XVII (4.71g, 收率 71%)。
化合物 XVII： MS (ESI): 464 (M+H+)， 486 (M+Na+) 实施例 23: 式 XVIII化合物的制备
在 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丁胺嘌呤， 即化合物 XVI ( 10g， 31.5mmol) 中， 加入 60%NaH ( 1.5g， 37.8mmol)和无水乙腈 150ml， 氮气保护下， 搅拌 30min。 分批加入 3,5-二对甲笨磺酸酯基 -2-脱氧 - β -D-呋喃核糖 1-氯 （12g, 31.5mmol), 约 20min加完。 加完后在室温下反应 2h， 过滤， 将滤液蒸干， 得油状物。 用柱层 析纯化， 得 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丁胺基 -9- (3,5-二对甲苯磺酸酯基 -2-脱氧 -D-呋喃核糖） 嘌呤。
将上述产物， 甲醇钠 （25mmol)和甲醇（400ml) 室温搅拌反应 5h， 用醋酸 调节 pH到中性， 蒸去溶剂。用柱层析纯化剩余物， 得 2- (6-胺基喹啉基） -6-环丁 基 -9- (2-脱氧 - 0 -D-呋喃核糖）嘌吟， 即化合物 XVIII (7g， 收率 5L8%)。
化合物 XVIII： MS (ESI): 448 (M+H+)， 470 (M+Na+)
实施例 24: 采用以下合成路线制备式 XVI化合物
Figure imgf000035_0001
1、二氯嘌呤 4 (3.78g， 20mmol)加入 DMF(50ml)溶解，再加入环丁胺（ 1.4g， 20mmol)和三乙胺（3.08ml， 22mmol), 加热至 80°C， 反应 5h， TLC分析， 反应 完全， 减压蒸去溶剂， 残余物经硅胶柱层析， 得环丁物 14 (4.1g， 收率 92%)。
2、 环丁物 14 (3.19g， 14.3mmol) 中， 加入 6-氨基喹啉（5.1g， 36.1mmol), DMF (50ml), 三乙胺 （2.4ml， 17.1mmol), 140°C回流， 反应 72h， TLC分析， 原料基本反应完全， 减压蒸去溶剂， 残余物经硅胶柱层析， 得化合物 XVI (3.82g， 收率 81%)。 实施例 25：
化合物 I盐酸盐及乳酸盐的制备
化合物 I盐酸盐的制备：
将化合物 I ( 10g， 31.54mmol), 乙醇（210mD， H20 (25ml)，加热溶解， 滴 加 2moI/L盐酸（0.7ml， 37.85mmol), 滴加完后再回流反应 0.5小时， 缓慢冷却至 室温， 冷却至 5°C以下， 放置 5小时， 过滤， 干燥， 得浅黄色固体粉末 10g， 收率 90%。
熔点： 大于 270°C。 化合物 I乳酸盐的制备：
将化合物 I (5g， 15.77mmol), 95%乙醇（105ml)， H20(12.5ml)加热溶解， 滴加 10%乳酸乙醇溶液， 加完后， 再回流反应 1小时， 缓慢冷却到室温， 冷却至 5 °C以下， 放置 5小时， 过滤， 干燥， 得黄色固体粉末 5.6g， 收率 87%。
熔点： 239-248°C。 实施例 26: 药物制剂的制备：
包衣片的制备- 片芯处方：
化合物 I 50g
微晶纤维素 150g
乳糖 50g
羧甲基淀粉钠 · 25g
交联羧甲基纤维素钠 15g
微粉硅胶 1.5g
制成 1000片
制备工艺： 准确称取处方量的化合物 I与乳糖混匀后加入处方量的微粉硅胶 助流以增加主药的流动性。 再加入其它辅料充分混勾后粉末直接压片， 即得。
包衣液的处方：
欧巴代 （Opadry) 25g, 80%乙醇适量包衣。 注射剂的制备：
处方：
化合物 I 50 g
吐温 -80 20 g
药用乙醇 30 g
注射用水 加至 10000 mL
制成 1000瓶
制备工艺： 准确称取处方量的化合物 I与吐温 -80混勾后研磨， 加入 0.3%药 用乙醇溶液加热溶解。 022μιη滤膜无菌过滤， 10ml/瓶灌封， 100°C流通蒸气灭菌， 即得。

Claims

1、 结构式 (A)的化合物或其盐、 水合物-
权
Figure imgf000038_0001
求
其中-
W为 H或任意取代的 CrC6的直链或支链的烷基或任意取代的 C3-C6的环垸基， 所述取代基为 CrC6的直链或支链的垸基或卤素；
Y为 H或药学上可接受的糖基， 其中糖基优选为下式结构:
Figure imgf000038_0002
Q为下列基团:
Figure imgf000039_0001
其中 B， E， G, R， T， M为 11或 -。6的直链或支链的烷基或卤代垸基、 C3-C6 的环烷基、 卤素、 CN或 NH2。
2、 根据权利要求 1所述的式 （A)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述 W为 H或为下列基团：
Figure imgf000040_0001
3、 根据权利要求 1所述的式（A)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述的 Y为 H。
4、 根据权利要求 1所述的式（A) 化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述的 W为下列基团：
Figure imgf000040_0002
其中所述的 B， E, G, R， T， Μ均为 Η。
5、 根据权利要求 1或 3所述的式 （Α)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于 W
Figure imgf000040_0003
Q为下列基团 :
Figure imgf000041_0001
6、 根据权利要求 5所述的式（A)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述 Q为下列基团：
Figure imgf000041_0002
7、 根据权利要求 1所述的式 （A)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述化合物为下列化合物：
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
41
Figure imgf000043_0001
8、 根据权利要求 1所述的式 （A)化合物或其盐、 水合物， 其特征在于其中所 述化合物为下式化合物：
Figure imgf000044_0001
9、 一种药物组合物， 其特征在于该药物组合物由权利要求 1至 8中的任意一项 的化合物或其盐、 水合物与药用辅料组成的。
10、根据权利要求 9所述的药物组合物，其特征在于其中所述药物组合物为片剂、 胶囊剂、 丸剂、 口服液体制剂、 颗粒剂、 散剂、 注射剂、 植入剂或外用制剂。
11、权利要求 1至 8中的任意一项的化合物或其盐或水合物的制备方法，其特征 在于该方法包括以下步骤：
( 1) 由式 （j)化合物
Figure imgf000044_0002
与 Q- N¾反应， 生成式 （b) 化合物
Figure imgf000044_0003
在式（j)化合物中， 加入有机溶剂及 0. 8〜1. 5mol/mol的 Q- NH2,加热至 50〜150 °C反应 1〜72小时， 反应液加水， 冷却放置；
(2)将式 （b)化合物制为式 （c)化合物
Figure imgf000044_0004
(c)
在式（b)化合物中， 加入卤化剂， 有机溶剂， 在 50〜150 C下反应 1〜72小时， 冷却， 加水， 用酸调节 pH值至 2〜5， 然后冷却放置;
(3) 由式 （c)化合物与 W- NH2合成下式化合物
Figure imgf000045_0001
在式 （c)化合物中， 加入 0.8〜1.5mol/mol的 W-N¾， 缚酸剂， 有机溶剂， 在
50-150Ό下反应 1-72小时， 蒸去有机溶剂；
其中 X为 Br、 X， 为 Cl， W同权利要求 1中的定义。
12、权利要求 1至 8中的任意一项的化合物或其盐或水合物的制备方法，其特征 在于该方法包括以下步骤： .
( 1 ) 由式 （k)化合物
Figure imgf000045_0002
与 W- NH2反应， 生成式（e)化合物
Figure imgf000045_0003
在式 （k)化合物中， 加入有机溶剂， 加入 0. 8~1. 5mol/mol的 W- N¾， 缚酸剂， 加热至 30〜； 120°C， 反应 1〜72小时， 蒸去溶剂。
(2)将式 （e)与 Q- N 反应生成（f)化合物
Figure imgf000045_0004
在式 （e)化合物中， 加入 0. 8〜1. 5mol/niol 的 Q- N¾， 有机溶剂， 缚酸剂， 在 70〜170°C下反应 1〜72小时， 蒸去溶剂；
其中 X、 X'为 Cl， W同权利要求 1中的定义。
13、根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于其中所述的盐为药学上可接受的 盐， 该盐可为由有机酸或无机酸得到的酸加合盐， 优选为盐酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐、 对甲苯磺酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 高氯酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 丙酸盐、 枸橼酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐和苯甲 酸盐， 该盐还可以是与碱形成的盐， 包括与无机碱或有机碱得到的盐。
14、权利要求 1至 8中的任意一项的化合物或其盐、水合物在制备治疗或预防肿 瘤疾病药物中的应用。
15、 根据权利要求 14所述的权利要求 1至 8中的任意一项的化合物或其盐、 水 合物在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用， 其特征在于所述肿瘤疾病为肺 癌、 肝癌、 血癌、 骨癌、 胰腺癌、 皮肤癌、 黑素瘤、 子宫癌、 卵巢癌、 直肠癌、 胃癌、 结肠癌、 乳腺癌、 子宫癌、 输卵管癌、 子宫内膜癌、 子宫颈癌、 阴道癌、 外阴癌、 食道癌、 小肠癌、 内分泌系统癌、 软组织肉瘤、尿道癌、 前列腺癌、 淋 巴细胞瘤、 膀胱癌、 肾或输尿管癌、 脊椎肿瘤、 脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
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