JP2010524862A - ２，６−ジ含窒素置換したプリン誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents

２，６−ジ含窒素置換したプリン誘導体及びその製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

【課題】構造式（Ａ）で表される２，６−ジ含窒素置換プリン化合物、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物、およびこれらを含有する薬物組合物を提供する。
【解決手段】本発明の化合物は毒性が低く、抗ガン幅が広く、抗ガン活性が高く、安定性がよいなどの利点を持つ。抗腫瘍薬物の製造に利用可能なものである。なお、本発明には上記化合物の製造方法が開示されている。
【選択図】なし

Description

本発明は薬物化学に関し、詳細には２，６−ジ含窒素置換したプリン誘導体及びその製造方法と使用に関する。
悪性腫瘍（ガン）は人々の健康に強く影響を及ぼし、また生命を脅かす主要な疾患の一つである。全世界で毎年ガンで死亡した人数は５００万以上である。現在、外科手術、放射治療、化学治療などいくつかの治療手段があるが、通常治癒率が高くない。現在、化学薬物治療は主に選択性が悪く、副作用が大きいなどの欠点がある。従って、毒性が低く、副作用が小さく、抗ガン活性が高く、安定性がよい抗腫瘍薬物を見つけることは各国の薬物従業者に注目される内容の一つである。
文献によって、ある種のプリン誘導体は一定の抗ウイルスと抗腫瘍活性を持つと報道されている。具体的にはＥＰ ０３５３９５５、ＷＯ ９２０１９６８、ＪＰ１０１２０６８２、ＫＲ９１００４４１などの特許文献を参考してもよい。
従来技術にもいくつかの置換したプリン誘導体が開示されており、例えば、ＵＳ４８５３３８６には、アレルギー性疾患の治療に利用されるＮ６−ジ置換のプリン誘導体が開示され；ＪＰ２００３−５５３７７ＡとＪＰ２００３−１１９１９７Ａには、抗ウイルス活性の６−シクロプロピルアミノ基−９Ｈプリン類化合物が開示されている。Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．（２００４年６９巻３２１２〜３２１５頁）には、抗炎症効果のあるグリコシル化のプリン類誘導体が開示されている。Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９８４年２７巻，１７５〜１８１頁）には、真核細胞ＤＮＡαポリメラーゼの活性を持つＮ２−ブタンフェニル基−２’−デオキシプリン誘導体が開示されている。Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８年，３９巻，１８２７〜１８３０）には、２，６，９〜トリ置換したプリン誘導体が開示された。なお、本発明者らは特許ＣＮ２００５１００２６８４６にいくつかの抗腫瘍効果のある化合物を開示している。パラＮ２，Ｎ６−ジ置換したプリン化合物の抗腫瘍活性のクリニングに関する研究において、一連の良好な抗腫瘍活性を有するＮ２，Ｎ６−ジ置換プリン誘導体を設計することは注目される問題である。
本発明が解決しようとする課題は、毒性が低く、抗ガン幅が広く、抗ガン活性が高く、安定性がよいＮ２，Ｎ６−ジ置換プリン誘導体を設計することである。
本発明は、構造式が（Ａ）である２，６−ジ含窒素置換プリン化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物を提供する。
Figure 2010524862
 式Ａ中、Ｗは、任意にモノ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にモノ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル又はアルキニルアミノ基、任意にジ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にジ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル又はアルキニルアミノ基を示す；Ｗは、異なった二つのＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルカンで置換したアミノ基、若しくは異なった二つのＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケンで置換したアミノ基、又は一端がＣ１〜Ｃ６のアルカンで置換し、他端がＣ３〜Ｃ６のアルケンで置換したアミノ基、任意に置換した含第二窒素複素環（例えば、テトラヒドロピロール、ピペリジン、モルフィン若しくはピペラジン等）であってもよい；前記置換基は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、若しくはハロゲン、若しくはヒドロキシル基であってもよい。
ＹはＨ又は薬理学的に許容される糖残基であってもよく、当該糖残基は下記の構造：
Figure 2010524862
 であることが好ましい；
ＺはＨ若しくは下記の基：
Figure 2010524862
 である；
Ｑは下記の基：
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
 である；
上記式中、Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｔ，ＭはＨもしくはＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基又はニトロ基である。
Ｗはアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、メチルアリルアミノ基、エチルアリルアミノ基、プロピルアリルアミノ基、ジアリルアミノ基、エタノールアミノ基若しくは下記の基：
Figure 2010524862
 であることが好ましい；
より好ましいＷは、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、ジアリルアミノ基又は下記の基：
Figure 2010524862
 である；
上記化合物のＱは下記の基：
Figure 2010524862
 であることが好ましい。
この中に、ＹはＨである。
本発明は具体的に下記の化合物を提供した：
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
本発明の他の目的は、上記化合物Ａ又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の製造方法を提供することであり、該方法は下記の式で表される：
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
上記製造方法は下記の工程を含む：
工程１）化合物ａを、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩又は酸性樹脂又は他の触媒の存在下で、まず２，３−ジヒドロピランと反応させてプリンの９位の窒素を保護し、化合物ａと２，３−ジヒドロピランとの反応モル比が１：１〜５である；次に脱酸剤であるトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムの存在下で、Ｗと縮合して化合物ｂを得、化合物ａとＷのモル比が１：１〜５で、Ｗとの縮合反応温度が２０〜１００℃で、好ましくは４０〜６０℃である。
工程２）化合物ｂとＱ−ＮＨ２を触媒カップリング反応及び脱保護反応を行って化合物ｄを得、化合物ｂとＱ−ＮＨ２とのモル比が１：０．５〜２である。
上記工程２に記載の触媒カップリング反応において、配位子はトリス（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（Ｂｕ−ｔ）３）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）もしくは配位子式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式８、式９、式１０又は式１１の化合物である；触媒はパラジウム又はニッケル遷移金属触媒：ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン）、Ｎｉ（ＯＡｃ）２又はＮｉ／Ｃである；アルカリは：ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸トリカリウムである。溶媒は非プロトン溶媒：テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、トルエン又はキシレンの１種あるいは複数種で組み合わせた混合溶媒である。
工程２の触媒カップリング反応において、反応温度は１５〜１５０℃、好ましくは５５〜１２０℃であり、マイクロ波で加熱して反応させてもよい。工程２に記載の、脱保護して塩を形成する反応が塩酸、硫酸、臭化水素酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸などの酸性条件下で行われてもよい。そのうち化合物ｃと塩酸、硫酸、臭化水素酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、又はクエン酸とのモル比は１：１〜１０であってもよい；
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
工程３）化合物ｄを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムで中和して化合物ｅを得る。
本発明の他の目的は、式Ａで表される化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物と薬用副材料とからなり、前記塩が有機酸又は無機酸から得られた酸付加塩であり、前記酸が塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸であることが好ましく、若しくは前記塩が有機アルカリ又は無機アルカリから得られたアルカリ付加塩である医薬組成物を提供することである。上記医薬組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤、経口液剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント、又は外用製剤である。
体外と体内での抗腫瘍活性実験から、本発明の化合物Ａは抗腫瘍活性を有することがわかった。化合物はマウスＣｏｎｌｏｎ２６及びマウスＳ１８０肉腫の成長に対して抑制作用を有する。化合物Ａ又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物は腫瘍疾患の治療又は予防薬物の製造に利用可能なものである。上記の腫瘍疾患は肺ガン、肝ガン、血液ガン、骨ガン、すい臓ガン、皮膚ガン、黒色腫、子宮ガン、卵巣ガン、直腸癌、胃ガン、結腸ガン、乳腺ガン、卵管ガン、子宮内膜ガン、子宮頸ガン、膣ガン、外陰ガン、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン、軟組織肉腫、尿道ガン、前立腺ガン、リンパ細胞ガン、膀胱ガン、腎ガン又は尿管ガン、脊髄腫瘍、脳幹神経こう腫又は下垂体腺腫である。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の技術方案を説明するに限るものであり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１〜３ 式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ化合物の製造
化合物Ｉの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、還流しながら、アリルアミン（７ｍｌ）を約１５ｍｉｎかけて滴下し、保温反応を０．５ｈ続ける。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７７．３％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに、上記工程で得られたプリン物（１０．４ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．５ ｇのほぼ白色のカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８２．６％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０．０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を完全に溶解させて透明なオレンジ色溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．５ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ） δ：４．２９ （２Ｈ， ｓ），５．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．４ Ｈｚ），５．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， １７．２ Ｈｚ），６．１０ （１Ｈ， ｍ），７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２， ８．４Ｈｚ）， ８．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３４ （ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），８．８４ （２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ８．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），９．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２， １．２ Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：４３．０，１０６．０，１１３．２，１１６．４，１２１．６，１２２．４，１２８．７，１２９．８，１３４．２，１３４．４，１３８．９，１４１．１，１４２．５，１４４．５，１４９．３，１５１．５，１５５．４。
４． １００ｍｌのフラスコに、前工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、淡い黄色の固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．４ ｇの化合物Ｉが得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物ＩＩの製造
１． 無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に化合物Ｉ（２．５ ｇ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．５ｍｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌後、テトラアセチルリボフラノース（３．５ ｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解させた溶液とＴＭＳＴＦ（０．６ｍｌ）を加え、５ｈ加熱還流させ、ＢＳＡ（０．７ｍｌ）を追加し、さらに２４ｈ撹拌し、ＴＬＣによる分析は、反応が完全であることを示し、減圧濃縮する。残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、アンモニアを１．５ｈ吹き込み、減圧で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって化合物ＩＩ（２．６ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物ＩＩＩの製造
１．化合物Ｉ（２．５ ｇ）に６０％ＮａＨ（０．４ ｇ）と無水アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、窒素ガス雰囲気で、３０ ｍｉｎ撹拌する。３，５−ジ−ｐ−トルエンスルホン酸エステル基−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（３ ｇ）をバッチ添加し、約１０ ｍｉｎかけて添加を終了させた。添加終了後、室温で２ｈ反応させ、濾過し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮して、油状物が得られた。カラムクロマトグラフィーで精製して固体物（２．５ ｇ）が得られた。
２． 上記の産物、５０％ナトリウムメトキシド（０．６ ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）を室温で５ｈ撹拌しながら反応させ、酢酸でｐＨを中性に調整し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ＩＩＩ（１．３ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
実施例４〜６ 式ＩＶ，Ｖ，ＶＩ化合物の製造
化合物ＩＶの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（７．９ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらテトラヒドロピロール（７．８ｍｌ）を約１５ ｍｉｎかけて滴下し、保温反応を０．５ｈ続ける。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．３ｇの固体プリン物が得られた。収率は７５．６％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに、上記工程で得られたプリン物（１１．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．９ ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８２．６％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１２．０ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：２．０６（４Ｈ， ｓ）， ２．４１（６Ｈ， ｓ）， ３．９３（４Ｈ， ｂｒｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｓ）， ８．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ９．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ）， １０．０３（１Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水６０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．４ ｇの化合物ＩＶが得られた。
化合物Ｖの製造
１． 無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に化合物ＩＶ（２．５ ｇ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．２ｍｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌後、テトラアセチルリボフラノース（３．５ ｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解させた溶液とＴＭＳＴＦ（０．６ｍｌ）を加え、５ｈ加熱還流させ、ＢＳＡ（０．７ｍｌ）を追加し、さらに２４ｈ撹拌し、ＴＬＣによる分析は、反応が完全であることを示し、減圧濃縮する。残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、アンモニアを１．５ｈ吹き込み、減圧で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって化合物Ｖ（２．３ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物ＶＩの製造
１．化合物ＩＶ（２．５ ｇ）に６０％ＮａＨ（０．４ ｇ）と無水アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、窒素ガス雰囲気で、３０ ｍｉｎ撹拌する。３，５−ジ−ｐ−トルエンスルホン酸エステル基−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（２．９ ｇ）をバッチ添加し、約１０ ｍｉｎかけて添加を終了させた。添加終了後、室温で２ｈ反応させ、濾過し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮して、油状物が得られた。カラムクロマトグラフィーで精製して固体物（２．５ ｇ）が得られた。
２． 上記の産物、５０％ナトリウムメトキシド（０．７ ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）を室温で５ｈ撹拌しながら反応させ、酢酸でｐＨを中性に調整し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ＶＩ（１．４ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
実施例７〜９ 式ＶＩＩ，ＶＩＩＩ，ＩＸ化合物の製造
化合物ＶＩＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにメチルアミン塩酸塩（４．６ｇ）を一回に全部加え、保温しながらトリエチルアミン（２１ｍｌ）を約３０ｍｉｎかけて滴下し、保温しながら反応を１ｈ続ける。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１１．０ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７７．７％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１０．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１０．７ ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８２．２％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．３ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：２．４４（６Ｈ， ｓ）， ３．１５（３Ｈ， ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ８．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ９．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， １０．１４（１Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水５０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．２ ｇの化合物ＶＩＩが得られた。
化合物ＶＩＩＩの製造
１． 無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に化合物ＶＩＩの遊離アルカリ（２．５ ｇ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．７ｍｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌後、テトラアセチルリボフラノース（３．５ ｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解させた溶液とＴＭＳＴＦ（０．６ｍｌ）を加え、５ｈ加熱還流させ、ＢＳＡ（０．７ｍｌ）を追加し、さらに２４ｈ撹拌し、ＴＬＣによる分析は、反応が完全であることを示し、減圧濃縮する。残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、アンモニアを１．５ｈ吹き込み、減圧で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって化合物ＶＩＩＩ（２．７ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物ＩＸの製造
１．化合物ＶＩＩ（２．５ ｇ）に６０％ＮａＨ（０．４２ ｇ）と無水アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、窒素ガス雰囲気で、３０ ｍｉｎ撹拌する。３，５−ジ−ｐ−トルエンスルホン酸エステル基−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（３．５ ｇ）をバッチ添加し、約１０ ｍｉｎかけて添加を終了させた。添加終了後、室温で２ｈ反応させ、濾過し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮して油状物が得られた。カラムクロマトグラフィーで精製して固体物（２．３ ｇ）が得られた。
２． 上記の産物、５０％ナトリウムメトキシド（０．７５ ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）を室温で５ｈ撹拌しながら反応させ、酢酸でｐＨを中性に調整し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ＩＸ（１．２ ｇ）が得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物Ｘの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（７．９ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらＤＬ−アミノ基プロパノール（７．０ｍｌ）を加え、１ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１１．６ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７０．４％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．６ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．５ ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７９．０％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加えて固体物を完全に溶解させ、透明なオレンジ色溶液になり、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１２．３ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．３２（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．４４（６Ｈ， ｓ）， ３．６３（２Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ）， ８．８２（１Ｈ， ｓ）， ８．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ９．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， １０．１８（１Ｈ， ｓ）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１２ ｇ）と水（６０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、６．５ ｇの化合物Ｘが得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物 ＸＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（７．９ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらＬ−アミノ基プロパノール（７．０ｍｌ）を加え、保温しながら１ｈ反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１１．６ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７４．０％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．６ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．１ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８３．２％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．９ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．３２（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．４４（６Ｈ， ｓ）， ３．６３（２Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ）， ８．８２（１Ｈ， ｓ）， ８．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ８．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １０．１９（１Ｈ， ｓ）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．８ ｇの化合物ＸＩが得られた。
化合物 ＸＩＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにメチルピペラジン（９．０ ｇ）とトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、１ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．０ ｇの固体プリン物が得られた。収率は６７．４％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．８ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．０ ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７７．８％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．５ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水６０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．９ ｇの化合物ＸＩＩが得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物 ＸＩＩＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらビスアリルアミン（１１．４ｍｌ）を約２０ｍｉｎかけて加え、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．９ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７３．１％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに、上記工程で得られたプリン物（１２．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．２ｇのほぼ白色のカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７９．７％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．８ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：２．４４ （６Ｈ， ｓ）， ４．６１（４Ｈ， ｓ）， ５．１９−５．２７ （４Ｈ， ｍ）， ６．０１（２Ｈ， ｍ）， ７．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．１４−８．１８（２Ｈ， ｍ）， ８．３２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ９．９１ （１Ｈ， ｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．６ ｇの化合物ＸＩＩＩが得られた。
化合物 ＸＩＶの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらピペリジン（９．２ｍｌ）を約２０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．８ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７５．２％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．５ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．３ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７５．９％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．７ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．７０ （６Ｈ， ｍ）， ２．４４ （６Ｈ， ｓ）， ４．１９ （ ４Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．１９ （２Ｈ， ｍ）， ８．３２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ８．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ９．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ９．９５ （１Ｈ， ｓ， Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水（６０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、６．０ ｇの化合物ＸＩＶ が得られた。
化合物 ＸＶの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらＮ−エチルピペリジン（１０．３ｇ）を約２０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１３．０ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７０．０％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１２．２ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１３．２ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８３．０％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．９ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．４３ （６Ｈ， ｓ），３．２１ （ ４Ｈ， ｍ）， ３．５９ （ ２Ｈ， ｍ）， ３．７０ （ ２Ｈ， ｍ）， ５．４５ （ ２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ８．８２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．９３ （１Ｈ， ｓ）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．８ ｇの化合物ＸＶが得られた。
化合物 ＸＶＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（７．９ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながらモルフォリン（７．９ｍｌ）を加え、１ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１１．２ ｇの固体プリン物が得られた。収率は６５．４％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．６ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．５ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７６．８％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．７ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：２．４２ （６Ｈ， ｓ）， ３．７８ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （４Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ８．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ９．８９ （１Ｈ， ｓ）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．４ ｇの化合物ＸＶＩが得られた。
化合物 ＸＶＩＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、還流しながら、イソプロピルアミン（７．７ｍｌ）を約１５ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１０．８ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７０．０％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．７ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８３．６％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、９．７ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．３５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ２．４７ （６Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ８．８３（２Ｈ， ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ８．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， １０．２０ （１Ｈ， ｓ）。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（９ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、４．８ ｇの化合物ＸＶＩＩが得られた。
化合物 ＸＶＩＩＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、保温しながら、ジエチルアミン（９．６ｍｌ）を約２０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．３ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７５．１％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１１．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．９ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８２．２％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．３ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：１．３０（６Ｈ， ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．４４ （６Ｈ， ｓ）， ３．９７（４Ｈ， ｂｒｓ）， ８．０２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３１−８．３５ （２Ｈ， ｍ）， ８．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ９．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．５ ｇの化合物ＸＶＩＩＩが得られた。
（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物 ＸＩＸの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）を一回に全部加え、還流しながら、メチルエチルアミン（７．７ｍｌ）を約２０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１０．３ ｇの固体が得られた。収率は６５．９％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．３ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１０．５ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７５．０％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られた化合物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．２ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．４ ｇの化合物ＸＩＸが得られた。
化合物 ＸＸの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにジメチルアミン塩酸塩（７．３ｇ）を加え、保温しながら、トリエチルアミン（２２ｍｌ）を約３０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、８．９ ｇの固体プリン物が得られた。収率は５９．８％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（８．９ ｇ）、６−アミノキノリン（４．５ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１０．５ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８６．４％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物 （１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、９．８ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（９ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、４．９ ｇの化合物ＸＸが得られた。
化合物ＸＸ：（＋）−ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ： ３０６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
化合物 ＸＸＩの製造
１． １００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（１０ ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（０．２ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（１２ｍｌ）を添加開始し、５ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、３ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（８ｍｌ）とピペラジン（７．３ｇ）を添加し、約２０ｍｉｎかけて添加を終了させ、１ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、１２．４ ｇの固体プリン物が得られた。収率は７２．８％である。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに上記プリン物（１２．０ ｇ）、６−アミノキノリン（５．０ ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．７ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８５．０％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１２．１ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：２．４３ （９Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｍ），３．５４−３．６６ （４Ｈ， ｍ）， ５．４１ （２Ｈ， ｍ），８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ）， ９．９８ （２Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水（６０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．３ ｇの化合物ＸＸＩが得られた。
化合物 ＸＸＩＩの製造
１． ３０００ｍｌの三つ口フラスコに２，６−ジクロロプリン（３００ ｇ）、酢酸エチル（１５００ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（３ ｇ）を加える。撹拌しながら加熱昇温し、内部温度が３５℃前後になってから、２，３−ジヒドロピラン（３６０ｍｌ）を添加開始し、３０ ｍｉｎかけて添加を終了させ、反応温度を５０〜６０℃に保ち、５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。反応フラスコにトリエチルアミン（２４０ｍｌ）を一回に全部加え、還流しながら、シクロプロピルアミン（２０４ｍｌ）を約３０ｍｉｎかけて滴下し、０．５ｈ保温反応させた。ＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾過液を水で３回洗浄し、層分離し、有機層を大量の固体が析出するまで濃縮させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃で５ｈ真空乾燥し、得られた３６４ ｇの固体化合物は２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである。
２． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに６−アミノ基−８−メチルキノリン（５．０ ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．２ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．２ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８５．３％である。
３． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．３ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７５ （２Ｈ， ｓ）， ０．９５ （２Ｈ， ｍ），２．４１ （６Ｈ， ｓ）， ２．７６ （３Ｈ， ｓ），３．１２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， ８．７１ （３Ｈ， ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， １０．０５ （１Ｈ， ｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
４． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．３ ｇの化合物ＸＸＩＩが得られた。
化合物 ＸＸＩＩＩの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに６−アミノ基−８−メトキシキノリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９．３ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ ｇ）、配位子７（０．２５ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．０ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８８．８％である。
２．２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られた化合物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．８ ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７３ （２Ｈ， ｓ）， ０．９３ （２Ｈ， ｍ），２．３７ （６Ｈ， ｓ）， ３．１４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１３ （３Ｈ， ｓ），７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， ８．６４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ８．８６ （２Ｈ， ｍ）， １０．０１（１Ｈ， ｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水（６０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、６．１ ｇの化合物ＸＸＩＩＩが得られた。
化合物 ＸＸＩＶの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに６−アミノ基−８−トリフロロメチルキノリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．６ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより８．５ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は７６．８％である。
２．２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（８ ｇ）、アセトン（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（３．８ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、８．７ ｇの固体が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．６９ （２Ｈ， ｓ）， ０．７６ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４０ （６Ｈ， ｓ）， ２．９７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．４６（３Ｈ， ｍ）， ８．５３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ ）， ８．８６ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， ９．１０ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ ）， ９．４６ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（８ ｇ）と水４０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、４．５ ｇの化合物ＸＸＩＶが得られた。
化合物 ＸＸＶの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに２−メチル−４−アミノキノリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．２ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１１．８ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は８９．９％である。
２．２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（３．８ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．９ ｇの固体が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７５ （２Ｈ， ｍ）， ０．８７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （６Ｈ， ｓ），２．７９ （３Ｈ， ｓ），３．１０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， ８．６０ （１Ｈ， ｍ）， ８．９１ （２Ｈ， ｍ）， １０．６８ （１Ｈ， ｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．２ ｇの化合物ＸＸＶが得られた。
化合物ＸＸＶＩの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに８−クロロ−６−アミノキノリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９．０ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ ｇ）、配位子７（０．２５ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより４．６ｇのカップリング物が得られ、アミノキノリンで計算して、収率は３７．７％である。
２．２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（４．５ｇ）、アセトン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（２ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、４．５ ｇの固体が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７４ （２Ｈ， ｍ）， ０．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （６Ｈ， ｓ）， ３．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），８．４７−８．５４ （２Ｈ， ｍ）， ８．７４−８．８７ （２Ｈ， ｍ）， １０．０４ （１Ｈ， ｂｒｓ， Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（４ ｇ）と水２５ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、２．３ ｇの化合物ＸＸＶＩが得られた。
化合物 ＸＸＶＩＩの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに３−アミノピリジン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６．０ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ）、配位子７（０．４ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．９ｇのカップリング物が得られ、アミノピリジンで計算して、収率は６９．１％である。
２． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（６ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１２ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．６８ （２Ｈ， ｍ）， ０．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （６Ｈ， ｓ），３．０１ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．６９（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ９．６６ （１Ｈ， ｓ），１０．２５ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水６０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．３ ｇの化合物ＸＸＶＩＩが得られた。
化合物 ＸＸＶＩＩＩの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに２−アミノピリジン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６．０ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ）、配位子７（０．４ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１０．５ｇのカップリング物が得られ、アミノピリジンで計算して、収率は５６．０％である。
２． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（６ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１１．７ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７８ （２Ｈ， ｍ）， ０．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （６Ｈ， ｓ），３．０６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）， ９．１７ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）， １１．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１１ ｇ）と水６０ｍｌを加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．０ ｇの化合物ＸＸＶＩＩが得られた。
化合物 ＸＸＩＸの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコに４−アミノピリジン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６．０ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ）、配位子７（０．４ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１３．７ｇのカップリング物が得られ、アミノピリジンで計算して、収率は７３．４％である。
２． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、固体物を全部に溶解させて透明な溶液になるようにメチルスルホン酸（６ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．９ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７１ （２Ｈ， ｍ）， ０．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （６Ｈ， ｓ），３．０５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．３８ （２Ｈ， ｂｒｓ），８．５４ （２Ｈ， ｍ）， ８．７５（１Ｈ， ｓ ），１１．０３（１Ｈ， ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換消失）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．０ ｇの化合物ＸＸＩＸが得られた。
化合物 ＸＸＸの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコにｐ−ニトロアニリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．９ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ ｇ）、配位子７（０．３ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．５ｇのカップリング物が得られ、アミノピリジンで計算して、収率は８５．６％である。
２． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（５ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．３ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７０ （２Ｈ，ｍ）， ０．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （ ６Ｈ， ｓ）， ３．０６ （ １Ｈ， ｂｒｓ）， ８．１３ （２Ｈ，ｍ）， ８．１９ （２Ｈ，ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．９９ （１Ｈ， ｓ），１０．２６ （１Ｈ， ｓ）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．１ ｇの化合物ＸＸＸが得られた。
化合物 ＸＸＸＩの製造
１． ２５０ｍｌの三つ口フラスコにｐ−ニトロアニリン（５．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３．７ｇ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ）、配位子７（０．４ ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ ｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１３０ｍｌ）をこの順に入れる。撹拌しながら、還流まで加熱昇温し、還流しながら２．５ｈ保温反応させ、サンプリングしてＴＬＣ分析した結果、反応が完全であることを示した。室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエチレングリコールジメチルエーテルで２回洗浄し、濾過液を溶媒がほとんどなくなるように濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１２．３ｇのカップリング物が得られ、アミノピリジンで計算して、収率は７２．３％である。
２． ２５０ｍｌの一つ口フラスコに、上記工程で得られたカップリング物（１０ｇ）、アセトン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、撹拌しながら加熱昇温し、メチルスルホン酸（６ｍｌ）を加え、還流しながら１ｈ反応し続けさせた後、撹拌を停止し、室温まで放冷する。ろ過し、アセトンで３回洗浄し、４０℃で６ｈ真空乾燥して、１０．８ｇのメチルスルホン酸塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ） δ：０．７９ （２Ｈ，ｍ）， ０．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （ ３Ｈ， ｓ），２．４４ （ ６Ｈ， ｓ）， ７．２１ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ３．０７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
３． １００ｍｌのフラスコに、上記工程で得られたメチルスルホン酸塩（１０ ｇ）と水（５０ｍｌ）を加え、加熱しながら撹拌して溶解させ、１０％の炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐＨを１０前後に調整し、固体を析出させ、冷却、濾過、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５．０ｇの化合物ＸＸＸＩが得られた。
上記製造した一部の化合物について、体外と体内での抗腫瘍活性実験を行った。体外実験はＳＲＢ，ＭＴＴ法を用い、作用時間は７２ｈである。具体的な活性のデータを表１に示す。化合物のモウスＣｏｎｌｏｎ２６ 結腸ガンに対する成長抑制作用を表２に示し、化合物のモウスＳ１８０肉腫に対する成長抑制作用を表３に示す。
Figure 2010524862
Figure 2010524862
Figure 2010524862
表１の体外活性データによって、多数の化合物は一定の抗腫瘍活性を持つことが示され、そのうち化合物Ｉ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＸＩ、ＸＸＶＩは四種類の異なったガン細胞に対して高抗腫瘍活性を示し、特に化合物ＩＶの活性が最も高い。体内での実験の結果によって、化合物Ｉは、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する場合、マウスＣｏｌｏｎ２６結腸ガンとマウスＳ１８０肉腫のいずれに対しても比較的良い抑制作用があることがわかった。化合物ＸＸは抗腫瘍効果が化合物Ｉに比べて更によく、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する場合、マウスＣｏｌｏｎ２６結腸ガンに対する抑制率が７２．３１％に達し、マウスＳ１８０肉腫に対する抑制率が７２．１９％に達した。

Claims (14)

  1. 構造式がＡである化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物：
    Figure 2010524862
     式Ａにおいて、Ｗは、任意にモノ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にモノ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル又はアルキニルアミノ基、任意にジ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にジ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル又はアルキニルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基を示し；
    Ｗは、異なる二つのＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルカンで置換したアミノ基、異なった二つのＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケンで置換したアミノ基、一端がＣ１〜Ｃ６のアルカンで置換し、他端がＣ３〜Ｃ６のアルケンで置換したアミノ基、又は任意に置換したテトラヒドロピロール、ピペリジン、モルフィン若しくはピペラジン等であってもよく；
    前記置換基は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ハロゲン若しくはヒドロキシル基であり；
    ＹはＨ又は薬理学的に許容される糖残基であり、当該糖残基は下記の構造：
    Figure 2010524862
     であることが好ましく；
    ＺはＨ若しくは下記の基：
    Figure 2010524862
     であり；
    Ｑは下記の基：
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     であり；
    上記式で、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ、ＭはそれぞれＨ又はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基又はニトロ基であり、
    ただし、Ｗがシクロプロピルアミノ基またはシクロブチルアミノ基を表し、ＹがＨまたは上述した薬理学的に許容される糖残基を表し、Ｑが下記の基である化合物は含まず、
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     ただし、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｍは同時にＨである。
  2. 前記Ｗが、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、メチルアリルアミノ基、エチルアリルアミノ基、プロピルアリルアミノ基、ジアリルアミノ基、エタノールアミノ基若しくは下記の基：
    Figure 2010524862
     である請求項１に記載の式Ａで表される化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
  3. 前記ＹがＨで、前記Ｗがシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、ジアリルアミノ基又は下記の基：
    Figure 2010524862
     である請求項１に記載の式Ａで表される化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
  4. 前記Ｑが下記の基：
    Figure 2010524862
     である請求項１に記載の式Ａで表される化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
  5. 前記化合物Ａが下記の化合物：
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     である請求項１に記載の式Ａで表される化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物と、薬用副材料とからなる医薬組成物。
  7. 前記塩が有機酸又は無機酸から得られた酸付加塩であり、若しくは前記塩が有機アルカリ又は無機アルカリから得られたアルカリ付加塩であり、前記酸が塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸である請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 錠剤、カプセル剤、丸剤、経口液剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント、又は外用製剤である請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 下記１）〜３）の工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の製造方法。
    工程１）ｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩の触媒の下で、まず化合物ａを２，３−ジヒドロピランと反応させ、さらにトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウムの脱酸剤の存在下で、且つ２０〜１００℃の縮合反応温度の下で、Ｗと縮合させて化合物ｂを得る工程、
    Figure 2010524862
     工程２）化合物ｂとＱ−ＮＨ２とを、触媒、アルカリ、非プロトン溶媒の下で、且つ１５〜１５０℃の触媒的カップリング反応温度の下で、触媒的カップリング反応及び保護基を離脱する脱保護塩生成反応をさせることで、化合物ｄを得る工程であって、
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     前記触媒的カップリング反応において、配位子はトリス（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（Ｂｕ−ｔ）３）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）または配位子式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式８、式９、式１０または式１１の化合物であり；
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     前記触媒が、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＯＡｃ）２又はＮｉ／Ｃなどのパラジウム又はニッケルの遷移金属触媒であり；
    前記アルカリが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウムであり；
    前記脱保護塩生成反応を、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の存在下で行う工程、
    工程３）炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで化合物ｄを中和させ，化合物ｅを得る工程。
    Figure 2010524862
     Ｗは、任意にモノ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にモノ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル又はアルキニルアミノ基、任意にジ置換したＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基、任意にジ置換したＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル又はアルキニルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基を示し；
    Ｗは、異なった二つのＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルカンで置換したアミノ基、異なった二つのＣ３〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルケンで置換したアミノ基、一端がＣ１〜Ｃ６のアルカンで置換し、他端がＣ３〜Ｃ６のアルケンで置換したアミノ基、又は任意に置換したテトラヒドロピロール、ピペリジン、モルフィン若しくはピペラジン等であってもよく；
    前記置換基は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ハロゲン若しくはヒドロキシル基であり；
    Ｑは下記式で表する基であり、
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     上記式において、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ、ＭはそれぞれＨ又はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基又はニトロ基であり、
    ただし、Ｗがシクロプロピルアミノ基またはシクロブチルアミノ基を表し、ＹがＨまたは上述した薬理学的に許容される糖残基を表し、Ｑが下記の基である化合物は含まず、
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
    Figure 2010524862
     ただし、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｍは同時にＨである。
  10. 化合物ａと２，３−ジヒドロピランとが反応するモル比が１：１〜５であり、化合物ａとＷのモル比が１：１〜５であり、縮合反応温度が４０〜６０℃である、請求項９に記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の製造方法。
  11. 化合物ｂと化合物Ｑ−ＮＨ２とのモル比が１：０．５〜２であり、前記触媒的カップリング反応の温度が５５〜１２０℃、又はマイクロ波加熱反応を採用し、前記非プロトン溶媒が、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチルプロピレンウレア、トルエン又はキシレンの１種あるいは複数種で組み合わせた混合溶媒である、請求項９に記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の製造方法。
  12. 化合物ｃと塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、又はクエン酸とのモル比が１：１〜１０である、請求項９に記載の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の製造方法。
  13. 腫瘍疾患の治療又は予防薬物の製造のための請求項１〜５のいずれか１項の化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の使用。
  14. 前記腫瘍疾患が、肺ガン、肝ガン、血液ガン、骨ガン、すい臓ガン、皮膚ガン、黒色腫、子宮ガン、卵巣ガン、直腸癌、胃ガン、結腸ガン、乳腺ガン、子宮ガン、卵管ガン、子宮内膜ガン、子宮頸ガン、膣ガン、外陰ガン、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン、軟組織肉腫、尿道ガン、前立腺ガン、リンパ細胞ガン、膀胱ガン、腎ガン又は尿管ガン、脊髄腫瘍、脳幹神経こう腫又は下垂体腺腫である、請求項９に記載の腫瘍疾患の治療又は予防薬物の製造のための化合物又はその塩又はその溶媒和物又はその塩の溶媒和物の使用。
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