CN118076603A - 作为配体定向降解剂的camkk2调节剂 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于调节CAMKK2的式(I)的化合物及其组合物。在一些实施方案中，所述化合物和组合物被提供用于治疗癌症和/或肥胖症。

Description

作为配体定向降解剂的CAMKK2调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年10月8日提交的美国临时申请号63/253,721的优先权权益，将所述临时申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本总体上涉及化合物、组合物及其制备方法以及所述化合物和组合物用于治疗癌症的用途。

背景技术

肿瘤相关髓样细胞在控制肿瘤生长和转移的过程的调节中起关键作用，并且它们在癌症肿瘤中的积累已经被鉴定为重要的负面预后因素。已经表明，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)在乳腺癌小鼠模型中的瘤内髓样细胞内高度表达，并且其在髓样细胞内的抑制通过增加效应CD8⁺T细胞和免疫刺激性髓样子集的瘤内积累来抑制肿瘤生长(Racioppi等人,Nat Commun.2019年6月4日；10(1)；2450)。此外，CAMKK2活性的耗尽与在肿瘤微环境内表达高水平的主要组织相容性分子II类分子I-A(MHC II I-A)的巨噬细胞和CD8+T细胞的积累相关(WO 2018/027223)。已经表明，用CAMKK2抑制剂治疗可阻断肿瘤生长并促进微环境的重编程(WO 2018/027223)。在人乳腺癌活检物中，CAMKK2表达水平与肿瘤分级相关，并且在高级别肿瘤中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞两者都表达高水平的这种酶(WO 2018/027223)。这些发现表明CAMKK2是巨噬细胞特异性检查点，并且证明CAMKK2抑制将是通过重编程肿瘤微环境来治疗癌症的创新性治疗策略。

除了癌症治疗之外，CAMKK2抑制还促进体重减轻，这可能具有显著的医疗和社会效益。CAMKK2缺失小鼠在饲喂高脂肪饮食时显示出持续减轻，并且相对于其野生型同窝仔畜具有更低的体重、减少的脂肪增多和提高的葡萄糖敏感性(Anderson等人,CellMetab.2008,7,377)。从机制的角度来看，CAMKK2缺失小鼠对食欲刺激素诱导的食物摄取具有急性抗性，并且在禁食后重新喂食时比其野生型对应者吃得少，类似于神经肽Y(NPY)耗尽的小鼠。通过使用经由脑室内施用递送的STO-609(Anderson等人,Cell Metab.2008,7,377)或使用经由口服施用递送的2,4-二芳基7-氮杂吲哚(Price等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2018年6月1日；28(10):1958-1963)对CAMKK2的药理学抑制来证实这些后面的观察结果。因此，CAMKK2是治疗癌症和肥胖症的有吸引力的治疗靶标。

蛋白质降解是维持细胞稳态的高度调节且至关重要的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损的、错误折叠的或过量的蛋白质的选择性鉴定和去除。UPP对于调节几乎所有细胞过程都至关重要。蛋白质的泛素化是通过E3泛素连接酶完成的，E3泛素连接酶结合至蛋白质，并且将泛素分子添加到蛋白质上，从而标记蛋白质进行蛋白酶体降解。

利用UPP用于治疗用途已经引起了极大的兴趣(Zhou等人,Mol.Cell 2000,6,751-756)。一种有前景的疗法使用蛋白水解靶向嵌合体(通常称为PROTAC)，以通过蛋白质降解来实现不需要的蛋白质的去除(Scheepstra等人,Comp.Struct.Biotech.J.2019,17,160-176)。PROTAC是配体定向降解剂，其将E3连接酶和待降解的靶蛋白结合在一起。这些二价分子通常由通过接头部分与结合至靶蛋白的小分子连接的E3连接酶配体组成。PROTAC将E3连接酶定位在相对于靶蛋白适当的距离和方向处，允许后者被泛素化。被泛素化的靶蛋白随后被蛋白酶体识别，在蛋白酶体中它被降解。

因此，在一方面，本文提供了靶向CAMKK2进行降解的化合物。

发明内容

在某些实施方案中，本文描述了用于降解CAMKK2的化合物及其组合物。在各种实施方案中，所述化合物及其组合物可以用于治疗癌症和/或肥胖症。

通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的具体实施方式和实施例可以更全面地理解本发明实施方案。

实施方案1是一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是N或CX₁；

R₁是O或任选地经取代的杂亚芳基；

R₂是任选地经取代的芳基；

X₁、X₂和X₃独立地是氢、卤素或-CN；并且

n是2-10。

实施方案2是根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是O。

实施方案3是根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是任选地经取代的杂亚芳基。

实施方案4是根据实施方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是任选地被甲基取代的亚吡唑基。

实施方案5是根据实施方案1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R₂是任选地被至少一个选自烷基、羰基、碳环基、杂环基和杂芳基的取代基取代的芳基。

实施方案6是根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被C₁-C₃烷基或C₃-C₄碳环基取代的芳基，所述C₁-C₃烷基任选地被卤素取代。

实施方案7是根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被-CO₂H或-C(O)NH₂取代的芳基。

实施方案8是根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被C₃-C₅碳环基取代的芳基，所述C₃-C₅碳环基任选地被卤素取代。

实施方案9是根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被含有氮原子的6元杂环基取代的芳基。

实施方案10是根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被四唑基取代的芳基。

实施方案11是根据实施方案1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W是N。

实施方案12是根据实施方案1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W是CX₁。

实施方案13是根据实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X₁是氢或卤素。

实施方案14是根据实施方案1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X₂和X₃独立地是氢或卤素。

实施方案15是根据实施方案1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是4-9。

实施方案16是根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：

实施方案17是根据实施方案16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是4-9。

实施方案18是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是4。

实施方案19是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是5。

实施方案20是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是6。

实施方案21是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是7。

实施方案22是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是8。

实施方案23是根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是9。

实施方案24是一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案25是一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

实施方案26是一种调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括通过将钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)暴露于根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案25所述的药物组合物来调节CAMKK2活性。

实施方案27是一种调节钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)的方法，所述方法包括使CAMKK2与有效量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案25所述的药物组合物接触。

实施方案28是一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案25所述的药物组合物。

实施方案29是根据实施方案28所述的方法，其中所述癌症是急性髓系白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经母细胞瘤、小圆蓝细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“包含”和“包括”可以可互换地使用。术语“包含”和“包括”应被解释为具体说明所提及的所陈述特征或组分的存在，但是不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由……组成”所涵盖的例子。因此，可以使用术语“由……组成”来代替术语“包含”和“包括”，以提供本发明的更具体的实施方案。

术语“由……组成”意指，主题具有组成其的所陈述特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施方案中，术语“由……组成”从任何随后的列举内容的范围中排除了任何其他特征或组分，除了对于待实现的技术效果不是必需的特征或组分。

如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，其意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下中的任一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。仅当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上固有地相互排斥时，才会发生此定义的例外情况。

在本说明书中，除非另外指示，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围都应理解为包括所列举范围内的任何整数以及在适当时其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)的值。此外，除非另外指示，否则本文所列举的与任何物理特征(诸如聚合物亚基、大小或厚度)相关的任何数字范围都应理解为包括所列举范围内的任何整数。如本文所用，除非另外指示，否则术语“约”和“大约”意指所指示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％。

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧杂基”是指-O-基团。

“氧代基”是指＝O基团。

“硫亚基”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基”是指＝N-OH基团。

“肼基”是指＝N-NH₂基团。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和度，具有一至十五个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至两个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分附接。除非在本说明书中另外具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫亚基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基是如上文所定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有二至十二个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含二至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含二至四个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分附接，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另外具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫亚基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳三键，具有二至十二个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含二至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有二至四个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分附接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另外具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫亚基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至基团的仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其不含不饱和度，并且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分附接，并且通过单键与基团附接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的附接点可以通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一至八个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至两个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在本说明书中另外具体说明，否则亚烷基链任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫亚基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的基团。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和碳(五至十八个碳原子)，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückel theory)，它含有环状离域(4n+2)π电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。除非在本说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“ar”(诸如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环基烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个都未被取代。

“芳烷基”是指式-R^c-芳基的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烯基”是指式-R^d-芳基的基团，其中R^d是如上文所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义任选地被取代。

“芳炔基”是指式-R^e-芳基的基团，其中R^e是如上文所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义任选地被取代。

“芳烷氧基”是指式-OR^c-芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系，具有三至十五个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五至七个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分附接。碳环基可以是饱和的(即，仅含有C-C单键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称为“碳环基”。单环碳环基的例子包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也被称为“环烯基”。单环环烯基的例子包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括例如金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在本说明书中另外具体说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氧代基、硫亚基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环基烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个都未被取代。

“碳环基烷基”是指式-R^c-碳环基的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文所定义任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指式-O-R^c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文所定义任选地被取代。

“碳环基炔基”是指式-R^c-碳环基的基团，其中R^c是如上文所定义的亚炔基链。碳环基炔基的碳环基部分如上文针对碳环基所述任选地被取代。在一些实施方案中，碳环基是碳环基。碳环基炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义任选地被取代。

“羰基”是指式-C(O)R¹⁰R²⁰的基团，其中R¹⁰和R²⁰独立地选自-OH、卤代基、氰基、硝基、氧代基、硫亚基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tR^a(其中t是1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“卤代基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。

“氟烷基”是指被一个或多个如上文所定义的氟基团取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分可以如上文针对烷基所定义任选地被取代。

“杂环基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含二至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在本说明书中另外具体说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基可以通过一个或多个环的任何原子与分子的其余部分附接。此类杂环基的例子包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外具体说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的如上文所定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氧代基、硫亚基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环基烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个都未被取代。

“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的附接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。此类N-杂环基的例子包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上文所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的附接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。此类C-杂环基的例子包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指式-R^c-杂环基的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烷基附接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基所定义任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指式-O-R^c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烷基附接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基所定义任选地被取代。

“杂芳基”是指衍生自3至18元芳族环基团的基团，其包含二至十七个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，它含有环状离域(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过一个或多个环的任何原子与分子的其余部分附接。杂芳基的例子包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外具体说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的如上文所定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫亚基、氰基、硝基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳烯基、任选地经取代的芳炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的碳环基烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环基烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，其中每个R^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个都未被取代。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指式-R^c-杂芳基的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基附接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指式-O-R^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处与烷基附接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义任选地被取代。

本公开文本的实施方案意在涵盖本文提供的化合物(诸如式(I)的化合物)的药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。

如本文所用，术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，诸如乙酸、海藻酸、氨茴酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体的盐的例子包括盐酸盐、甲酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域熟知的，参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,EastonPA(1995)。

如本文所用并且除非另外指示，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”意指基本上不含特定化合物的其他立体异构体的该化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本上不含化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本上不含化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的化合物的其他立体异构体。本文公开的化合物可以具有手性中心，并且可以作为外消旋体、单独对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有此类异构体形式(包括其混合物)都包括在本文公开的实施方案内。

本文公开的实施方案涵盖本文公开的化合物的立体异构体纯的形式的使用以及那些形式的混合物的使用。例如，包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物可以用于本文公开的方法和组合物中。这些异构体可以使用标准技术(诸如手性柱或手性拆分剂)不对称地合成或拆分。参见例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)；Todd,M.,Separation Of Enantiomers:Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2014)；Toda,F.,Enantiomer Separation:Fundamentals andPractical Methods(Springer Science&Business Media,2007)；Subramanian,G.ChiralSeparation Techniques:A Practical Approach(John Wiley&Sons,2008)；Ahuja,S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley&Sons,2011)。

“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度将取决于发现化合物的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可以展现出以下异构体形式，其被称为彼此的互变异构体：

如本领域技术人员容易理解的，多种多样的官能团和其他结构可以展现出互变异构，并且式(I)的化合物的所有互变异构体都在本公开文本的范围内。

通过定义具有无限附加的另外的取代基的取代基而得到的聚合物或类似的不定结构(例如，具有经取代的烷基的经取代的芳基，所述经取代的烷基自身被经取代的芳基取代，所述经取代的芳基进一步被经取代的杂烷基取代，等)不旨在包括在本文中。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟或具有两个相邻氧环原子的杂芳基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是熟练技术人员熟知的。

还应当注意，本文公开的化合物可以含有在一个或多个原子处的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，所述放射性同位素例如像氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫-35(³⁵S)或碳-14(¹⁴C)，或者可以是同位素富集的，诸如富集有氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有除该原子的天然同位素组成之外的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指代含有至少一个原子的化合物，所述原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指对于给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂；研究试剂，例如结合测定试剂；以及诊断剂，例如体内成像剂。如本文所述的化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)都旨在涵盖在本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了本文公开的化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13和/或氮-15富集的化合物。如本文所用，“氘化”意指这样的化合物，其中至少一个氢(H)已经被氘(用D或²H表示)替代，即所述化合物在至少一个位置富含氘。

应理解，独立于立体异构体或同位素组成，本文公开的每种化合物都可以以本文讨论的任何药学上可接受的盐的形式提供。同样，应理解，同位素组成可以独立于本文提及的每种化合物的立体异构体组成而变化。此外，同位素组成虽然限于存在于本文公开的相应化合物或其盐中的那些元素，但可以另外独立于对相应化合物的药学上可接受的盐的选择而变化。

应当注意，如果描绘的结构和该结构的名称存在不一致，则优先考虑描绘的结构。

如本文所用，“治疗”意指障碍、疾病或病症或一种或多种与障碍、疾病或病症相关的症状的全部或部分缓解，或这些症状的进一步进展或恶化的减缓或停止，或障碍、疾病或病症本身的一种或多种起因的缓解或消除。在一个实施方案中，障碍是如本文所述的癌症或其症状。

如本文所用，“预防”意指全部或部分延缓和/或阻止障碍、疾病或病症的发作、复发或扩散；防止受试者患障碍、疾病或病症；或降低受试者患障碍、疾病或病症的风险的方法。在一个实施方案中，障碍是如本文所述的癌症或其症状。

与本文公开的化合物相关的术语“有效量”意指能够治疗或预防本文公开的障碍、疾病或病症或其症状的量。

如本文所用的术语“受试者”或“患者”包括动物，包括但不限于诸如以下的动物：牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一个实施方案中是人。在一个实施方案中，受试者是患有或有风险患CaMKK2介导的疾病或其症状的人。

哺乳动物CAMKK2蛋白是66-68kDa的激酶，其包括独特的N-和C-末端结构域、中心Ser/Thr定向激酶结构域以及由重叠的自身抑制区和CAM结合区构成的调节结构域。CAMKK2蛋白被紧位于其催化结构域C末端的序列自动抑制，并且Ca²⁺/CAM结合引起刺激激酶活性的构象变化。一旦被激活，CAMKK2蛋白便可以磷酸化CAMKIV和CAMKI，增加它们的酶活性。5’AMP激活的蛋白激酶α(AMPKα)是CAMKK2蛋白的另外的底物，并且哺乳动物细胞中CAMKK2蛋白的沉默几乎完全消除了AMPK的激活。尽管CAMKK2蛋白可以在脑的许多区域检测到，但在这个器官之外，CAMKK2蛋白的表达不太清楚。在免疫系统中，仅在髓样细胞中发现了CAMKK2蛋白，所述髓样细胞包括造血祖细胞、腹腔巨噬细胞和骨髓源性巨噬细胞。CAMKK2蛋白的基因切除干扰髓样细胞的发育和功能，并且进而对炎症反应产生重要影响。

尽管本发明的各种特征可以在单个实施方案的上下文中描述，但所述特征也可以分开提供或以任何合适的组合提供。相反，尽管为了清楚起见，本文可以在单独的实施方案的上下文中描述本发明，但本发明也可以在单个实施方案中实现。

化合物

在一方面，本文提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是N或CX₁；

R₁是O或任选地经取代的杂亚芳基；

R₂是任选地经取代的芳基；

X₁、X₂和X₃独立地是氢、卤素或-CN；并且

n是2-10。

在一些实施方案中，W是N。在其他实施方案中，W是CX₁。

在一些实施方案中，X₁是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，X₁是氢或卤素。

在一些实施方案中，X₁是氢。在一些实施方案中，X₁是-CN。

在一些实施方案中，X₁是卤素。在一些实施方案中，X₁是氟、氯或溴。在一些实施方案中，X₁是氟。在一些实施方案中，X₁是氯。在一些实施方案中，X₁是溴。

在一些实施方案中，R₁是O。

在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的杂亚芳基。在一些实施方案中，任选地经取代的杂亚芳基包含1-4个选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，任选地经取代的杂亚芳基包含1-3个选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的5至10元杂亚芳基。在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的5至6元杂亚芳基。在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的8至10元杂亚芳基。在一些实施方案中，任选地经取代的杂亚芳基是单环。在一些实施方案中，任选地经取代的杂亚芳基是稠合双环。在一些实施方案中，R₁是任选地被甲基取代的亚吡唑基。在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的亚吡啶基。在一些实施方案中，R₁是任选地经取代的亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚三嗪基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吡咯基、亚呋喃基、亚咪唑基或亚三唑基。

在一些实施方案中，R₂是任选地经取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地经取代的6至10元芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地经取代的苯基。在一些实施方案中，任选地经取代的芳基是单环。在一些实施方案中，任选地经取代的芳基是双环。在一些实施方案中，R₂是任选地被至少一个选自烷基、羰基、碳环基、杂环基和杂芳基的取代基取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地被至少一个选自C₁-C₆烷基、羰基、C₃-C₁₀碳环基、4至10元杂环基和4至10元杂芳基的取代基取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地被C₁-C₃烷基或C₃-C₄碳环基取代的芳基，所述C₁-C₃烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，R₂是任选地被-CO₂H或-C(O)NH₂取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地被C₃-C₅碳环基取代的芳基，所述C₃-C₅碳环基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，R₂是被C₃-C₅碳环基取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是被C₅碳环基取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是被-CO₂H取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是被C₃-C₅碳环基和-CO₂H取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是被C₅碳环基和-CO₂H取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地被含有氮原子的6元杂环基取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是任选地被四唑基取代的芳基。

在一些实施方案中，X₂和X₃独立地是氢、卤素或-CN。在一些实施方案中，X₂和X₃独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，X₂和X₃各自是氢。

在一些实施方案中，X₂是氢。在一些实施方案中，X₂是-CN。在一些实施方案中，X₂是卤素。在一些实施方案中，X₂是氟、氯或溴。在一些实施方案中，X₂是氟。在一些实施方案中，X₂是氯。在一些实施方案中，X₂是溴。

在一些实施方案中，X₃是氢。在一些实施方案中，X₃是-CN。在一些实施方案中，X₃是卤素。在一些实施方案中，X₃是氟、氯或溴。在一些实施方案中，X₃是氟。在一些实施方案中，X₃是氯。在一些实施方案中，X₃是溴。

在一些实施方案中，n是2-10。在一些实施方案中，n是3-10。在一些实施方案中，n是4-10。在一些实施方案中，n是2-9。在一些实施方案中，n是3-9。在一些实施方案中，n是4-9。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是7。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，n是9。在一些实施方案中，n是10。

在一些实施方案中，是选自以下的部分：

/>

/>

/>

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物：

其中R₁、R₂、X₁、X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA-1)或(IA-2)的化合物：

其中R₂、X₁、X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的，并且环A是任选地经取代的杂亚芳基。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IB)的化合物：

其中R₁、R₂、X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IB-1)或(IB-2)的化合物：

其中R₂、X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的，并且环A是任选地经取代的杂亚芳基。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IC-1)或(IC-2)的化合物：

其中W、R₂、X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的，并且环A是任选地经取代的杂亚芳基。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：

其中n是如针对式(I)所描述的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：

其中X₂、X₃和n是如针对式(I)所描述的。在一些实施方案中，X₂和X₃独立地是H或卤代基。在一些实施方案中，X₂和X₃独立地是H、F或Cl。在一些实施方案中，X₂和X₃独立地是H或F。

在本文的描述中，应理解，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面都同样适用于本文详述的其他式并且是同样描述的，就像每一个描述、变型、实施方案或方面分开且单独列出一样。例如，本文提供的与式(I)的W相关的每个描述、变型、实施方案或方面都可以与R₁、R₂、X₁、X₂、X₃和n的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就像每一种组合具体且单独列出一样。还应理解，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面都同样适用于本文详述的其他式并且是同样描述的，就像每一个描述、变型、实施方案或方面针对所有式分开且单独列出一样。例如，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面都同样适用于如本文详述的任何式(诸如式(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(Ia)和(Ib))并且是同样描述的，就像每一个描述、变型、实施方案或方面针对所有式分开且单独列出一样。

在一些实施方案中，提供了选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。尽管本公开文本(包括表1)中描述的某些化合物作为特定立体异构体和/或以非立体化学形式呈现，但应理解，本文描述了本公开文本(包括表1)的任何化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式以及任何互变异构体或其他形式。

表1.

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或其药学上可接受的盐。

以游离碱或酸形式存在的式(I)的所有化合物都可以通过经由本领域技术人员已知的方法通过用适当的无机或有机碱或酸处理而转化为其药学上可接受的盐。式(I)的化合物的盐可以通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。

合成方法

本文所述的化合物可以使用常规有机合成和可商购的起始材料或本文提供的方法制备。通过举例而非限制的方式，式(IC-1)的化合物可以如方案1中以及本文所阐述的实施例中概述的那样制备。应当注意，本领域技术人员知道如何改变说明性方案和实施例中所阐述的程序以得到所需产物。

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如方案1中所概述，其中R₁是O的式(I)的化合物(即，式(IC-1)的化合物)可以通过以下方式合成：由喹唑啉衍生物A经由与中间体化合物B偶联以得到中间体化合物C，然后将所述中间体化合物C脱保护以形成中间体化合物D，随后与中间体I偶联，以形成式(IC-1)的化合物。

方案2提供了式(Ib)的化合物的合成。喹唑啉衍生物A’可以与中间体化合物B偶联以得到中间体化合物C’，然后将所述中间体化合物C’脱保护以形成中间体化合物D’，随后与中间体I偶联并且随后通过例如酸将酯脱保护，以形成式(Ib)的化合物。

使用方法

本公开文本的实施方案提供了用于调节有需要的受试者中的CAMKK2的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。CAMKK2的调节(例如，抑制或激活)可以通过本领域已知的多种多样的方式评估和展示。试剂盒和可商购的测定可以用于确定CAMKK2是否已经被调节(例如，抑制或激活)和调节(例如，抑制或激活)的程度。

在一方面，本文提供了调节CAMKK2的方法，所述方法包括使CAMKK2与有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案或变型接触。在一些实施方案中，式(I)的化合物抑制CAMKK2。在一些实施方案中，式(I)的化合物引起CAMKK2的降解。

在一些实施方案中，式(I)的化合物将CAMKK2的活性调节约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，式(I)的化合物将CAMKK2的活性调节约1％-100％、5％-100％、10％-100％、15％-100％、20％-100％、25％-100％、30％-100％、35％-100％、40％-100％、45％-100％、50％-100％、55％-100％、60％-100％、65％-100％、70％-100％、75％-100％、80％-100％、85％-100％、90％-100％、95％-100％、5％-95％、5％-90％、5％-85％、5％-80％、5％-75％、5％-70％、5％-65％、5％-60％、5％-55％、5％-50％、5％-45％、5％-40％、5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、5％-15％、5％-10％、10％-90％、20％-80％、30％-70％或40％-60％。

在本公开文本的某些实施方案中，还提供了用于降解有需要的受试者中的CAMKK2的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。CAMKK2的降解可以通过本领域已知的多种多样的方式评估和展示。试剂盒和可商购的测定(包括基于细胞的测定)可以用于确定CAMKK2是否已经被降解和降解的程度。

在一方面，本文提供了降解CAMKK2的方法，所述方法包括使CAMKK2与有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案或变型接触。在一些实施方案中，式(I)的化合物部分降解CAMKK2。在一些实施方案中，式(I)的化合物完全降解CAMKK2。

在一些实施方案中，式(I)的化合物将CAMKK2降解约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，式(I)的化合物将CAMKK2降解约1％-100％、5％-100％、10％-100％、15％-100％、20％-100％、25％-100％、30％-100％、35％-100％、40％-100％、45％-100％、50％-100％、55％-100％、60％-100％、65％-100％、70％-100％、75％-100％、80％-100％、85％-100％、90％-100％、95％-100％、5％-95％、5％-90％、5％-85％、5％-80％、5％-75％、5％-70％、5％-65％、5％-60％、5％-55％、5％-50％、5％-45％、5％-40％、5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、5％-15％、5％-10％、10％-90％、20％-80％、30％-70％或40％-60％。

在一些实施方案中，本文提供了调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括通过将CAMKK2暴露于式(I)的化合物来调节CAMKK2活性。在一些实施方案中，调节细胞中的基因转录的方法包括降解CAMKK2。

在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了用于预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。癌症的非限制性例子包括急性髓系白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经母细胞瘤、小圆蓝细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和黑色素瘤。

在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物降低受试者的癌症(诸如肿瘤大小、肿瘤生长速率、转移)的程度。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物稳定癌症(预防或延缓癌症的恶化)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓癌症的出现或复发。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物减缓癌症的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供癌症的部分缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供癌症的完全缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物减少一种或多种治疗癌症所需的其他药物的剂量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物增强另一种用于治疗癌症的药物的效果。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓癌症的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提高患有癌症的受试者的生活质量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延长患有癌症的受试者的存活期。

在一些方面，本文提供了减缓受试者的癌症的进展的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了稳定受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法预防癌症的进展。在一些实施方案中，所述方法延缓癌症的进展。在一些实施方案中，所述方法提供癌症的部分或完全缓解。

在另一方面，本文提供了延缓受试者的癌症的出现或复发的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。

在另外的方面，本文提供了减少一种或多种治疗受试者的癌症所需的其他药物的剂量的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了增强另一种用于治疗受试者的癌症的药物的效果的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。

本文还提供了延缓受试者的癌症的进展的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法提高患有癌症的受试者的生活质量。在一些实施方案中，所述方法延长患有癌症的受试者的存活期。

在又一方面，本文提供了促进受试者的体重减轻的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法促进受试者的脂肪增多减少和/或葡萄糖敏感性提高。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的肥胖症的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物。

药物组合物和施用途径

本文提供的化合物可以以常规形式的制剂口服、局部或肠胃外施用至受试者，所述常规形式的制剂诸如胶囊剂、微胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂。

本文公开的化合物可以以常规形式的制剂口服、局部或肠胃外施用至受试者，所述常规形式的制剂诸如胶囊剂、微胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂。合适的配制品可以通过通常采用的方法使用常规有机或无机添加剂制备，所述常规有机或无机添加剂诸如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白矿脂或聚乙二醇)。药物组合物中式(I)的化合物的有效量可以处于将实现所需效果的水平；例如，对于口服和肠胃外施用两者，呈单位剂量的约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重。

待向受试者施用的式(I)的化合物的剂量是相当广泛可变的，并且可以服从医疗保健从业者的判断。通常，本文公开的化合物可以以约0.001mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重的剂量每天施用一至四次，但是以上剂量可以根据受试者的年龄、体重和医学状况以及施用类型适当变化。在一个实施方案中，剂量是约0.001mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg受试者体重至约1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重至约0.5mg/kg受试者体重。在一个实施方案中，每天给予一个剂量。在任何给定的情况下，所施用的式(I)的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所使用的配制品和施用途径的因素。

在一些实施方案中，将式(I)的化合物以约0.01mg/天至约750mg/天、约0.1mg/天至约375mg/天、约0.1mg/天至约150mg/天、约0.1mg/天至约75mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约25mg/天或约0.1mg/天至约10mg/天的剂量施用至受试者。

在另一个实施方案中，本文提供了单位剂量配制品，所述单位剂量配制品包含约0.1mg与500mg之间、约1mg与250mg之间、约1mg与约100mg之间、约1mg与约50mg之间、约1mg与约25mg之间或约1mg与约10mg之间的式(I)的化合物。

在特定实施方案中，本文提供了包含约0.1mg或100mg的式(I)的化合物的单位剂量配制品。

在另一个实施方案中，本文提供了单位剂量配制品，所述单位剂量配制品包含0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的式(I)的化合物。

式(I)的化合物可以每日施用一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施方案中，将100mg或更少的剂量作为每日一次剂量施用，并且将多于100mg的剂量以与总每日剂量的一半相等的量每日施用两次。

出于便利的原因，式(I)的化合物可以口服施用。在一个实施方案中，当口服施用时，将式(I)的化合物随餐和水施用。在另一个实施方案中，将式(I)的化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)或任何其他液体中，并且作为溶液剂或混悬剂口服施用。

本文公开的化合物还可以皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、黏膜、通过吸入或局部施用至耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由医疗保健从业者自行决定，并且可以部分取决于医学状况的部位。

在一个实施方案中，本文提供了没有另外的载体、赋形剂或媒介物的含有式(I)的化合物的胶囊剂。

在另一个实施方案中，本文提供了包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。

组合物可以呈片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液剂、肠胃外溶液剂、锭剂、栓剂和混悬剂等形式。组合物可以被配制为含有呈剂量单位的每日剂量或每日剂量的便利分数，这可以是单个片剂或胶囊剂或便利体积的液体剂。在一个实施方案中，溶液剂制备自水溶性盐，诸如盐酸盐。通常，所有组合物都根据药物化学中的已知方法制备。胶囊剂可以通过使式(I)的化合物与合适的载体或稀释剂混合并且将合适量的混合物填充到胶囊中来制备。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，诸如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(诸如果糖、甘露醇和蔗糖)、谷物粉以及类似的可食用粉末。

片剂可以通过直接压片、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备。其配制品通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(诸如氯化钠)和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶和糖(诸如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物质。天然和合成胶也是便利的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。

润滑剂在片剂配制品中可能是必要的，以防止片剂和凸模粘在染料中。润滑剂可以选自诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙的光滑固体，硬脂酸和氢化植物油等。片剂崩解剂是当湿润时溶胀以分裂片剂并且释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和胶。更特别地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。片剂可以包被有作为调味剂和密封剂的糖，或者包被有成膜保护剂，以改变片剂的溶出特性。组合物还可以被配制为咀嚼片，例如通过在配制品中使用诸如甘露醇的物质。

当需要施用式(I)的化合物作为栓剂时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，可以通过添加蜡将其改变，以稍微提高其熔点。特别地包含各种分子量的聚乙二醇的水混溶性栓剂基质使用广泛。

式(I)的化合物的效果可以通过合适的配制品延缓或延长。例如，可以制备式(I)的化合物的缓慢可溶沉淀物，并且将其掺入片剂或胶囊剂中，或作为缓释植入装置。所述技术还包括制备几种不同溶出速率的沉淀物并且将沉淀物的混合物填充到胶囊中。片剂或胶囊剂可以包被有膜，其在可预测的一段时间内阻止溶出。甚至可以通过将式(I)的化合物溶解或悬浮在油状或乳化的媒介物中而使肠胃外制剂成为长效的，所述媒介物允许式(I)的化合物缓慢分散在血清中。

应理解，本文所述的药物组合物可以包括式(I)的化合物的混合物，包括本文所述的任何化合物的外消旋混合物。

实施例

以下实施例通过说明而非限制的方式呈现。化合物使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)中提供的为化学结构生成系统名称的自动名称生成工具来命名，支持针对立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以改变说明性例子中所阐述的程序以得到所需产物。

本文所述的化合物的盐可以通过标准方法诸如在色谱纯化期间在流动相中包含酸(例如，TFA、甲酸或HCl)或在色谱纯化后用酸溶液(例如，HCl水溶液)搅拌产物来制备。

以下缩写可能与应用相关。

缩写

ACN、MeCN 乙腈

DCM 二氯甲烷

DIEA 二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EA 乙酸乙酯

EDCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

h 小时

HOBt 羟基苯并三唑

HPLC 高压液相色谱法

LCMS 液相色谱质谱法

M 摩尔浓度

min 分钟

N 当量浓度

NMI N-甲基咪唑

PE 石油醚

Rf 保留因子

rt 室温

Rt 保留时间

TCFH 1-氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

合成实施例

以下实施例描述了式(Ia)的化合物(其中n是4-9)的合成。

实施例S1.中间体化合物I-1的合成。

步骤1. 4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈的合成。

两批：向4-溴苯甲腈(300g，1.65mol)在N,N-二甲基乙酰胺(3000mL)中的溶液中添加4-甲基噻唑(180g，1.81mol)和乙酸钾(323g，3.30mol)。在氮气气氛下，向反应混合物中添加乙酸钯(18.5g，82.4mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌5h。LCMS(Rt(产物)＝1.27min)指示反应完成。将反应混合物用水(4000mL)稀释并且用乙酸乙酯(4000mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(2000mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗品用(石油醚/乙酸乙酯，10:1，1500mL x 3)洗涤，将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈(590g，产率89.4％)。

LCMS:Rt(产物)＝1.27min。

HPLC:Rt＝2.56min，在220nm下纯度88％。

步骤2.[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲胺的合成。

五批：在氮气气氛下，在0℃下，在10min内，向4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈(100g，499mmol)在干四氢呋喃(2500mL)中的搅拌溶液中分批添加LiAlH₄(38g，1.00mol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。LCMS(Rt(产物)＝0.30min)指示反应完成。将反应混合物冷却至10℃，添加水(38mL)，然后添加15％的NaOH溶液(76mL)，并且添加水(38mL)。然后将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将粗品合并，并且缓慢添加水(3000mL)，然后用乙酸乙酯(3000mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(1500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到呈红色油状物的[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲胺(275g，粗品)。

LCMS:Rt(产物)＝0.30min。

HPLC:Rt(产物)＝2.33min，在220nm下纯度70％。

步骤3.(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。

两批：在25℃下，向[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲胺(111.5g，粗品)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中添加HOBt(81.1g，600mmol)、EDCI(115g，600mmol)、DIEA(106g，818mmol)和(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(151g，655mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。LCMS(Rt(产物)＝1.1min)指示反应完成。将反应混合物合并。添加水(1000mL)，并且进行分离。将有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物合并，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，2:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110g，产率24.14％)。

LCMS:Rt(产物)＝1.1min。

HPLC:Rt＝2.33min，在220nm下纯度85％。

步骤4.(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成。

在0℃-5℃下，向(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110g，263mmol)在乙酸乙酯(1.2L)中的溶液中逐滴添加HCl(g)/乙酸乙酯(4M，528mL)。将反应混合物在25℃下搅拌4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf(反应物)＝0.20，Rf(产物)＝0.00)显示仅残留痕量的起始材料。将混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将固体在真空中干燥，以得到呈白色固体的(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(104g，粗品)。

HPLC:Rt(产物)＝1.33min，在220nm下纯度92.89％。

步骤5.N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。

在25℃下，向(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(104g，粗品)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加HOBt(43.68g，323mmol)、EDCI(61.9g，323mmol)、DIEA(113.95g，881.69mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸(81.6g，353mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。LCMS(Rt(产物)＝1.28min)指示反应完成。添加水(1000mL)，并且进行分离。将有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，2:1至0:1)纯化，以得到呈无色油状物的N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(70g，产率44.9％)。

LCMS:Rt(产物)＝1.28min,[M+H]⁺531.50。

¹H NMR:400MHz DMSO-d₆δ:8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.6Hz,1H),7.44-7.38(m,4H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),5.14(s,1H),4.45-4.14(m,5H),3.66-3.61(m,2H),2.44(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.38(s,9H),0.93(s,9H)。

步骤6.(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成。

在25℃下，向N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(71.8g，135mmol)在乙酸乙酯(7000mL)中的溶液中添加HCl(g)/乙酸乙酯(4M，33.82mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。TLC(乙酸乙酯，Rf(产物)＝0)指示反应完成。将反应混合物过滤，并且将固体用乙酸乙酯(500mL)和乙腈(300mL)洗涤，以得到呈浅黄色固体的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(I-1)(56.6g，产率89.6％，HCl)。

¹H NMR:400MHz DMSO-d₆δ:9.05(s,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝4.0Hz,3H),7.40(s,4H),4.57-4.53(m,1H),4.44-4.37(m,2H),4.27-4.25(m,1H),3.90(d,J＝5.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.57-3.54(m,1H),2.45(s,3H),2.13-2.09(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.02(s,9H)。

实施例S2.中间体化合物2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯的合成。

步骤1. 4-溴-2-环戊基-苯甲酸的合成。

在氮气气氛下，在0℃下，在500mL圆底烧瓶中，向4-溴-2-氟-苯甲酸(10.0g，45.66mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(环戊基)镁(114.15mL，114.15mmol)。在添加完成后，将所得混合物温热至室温并且搅拌过夜。在0℃下，将混合物用水淬灭并且在减压下浓缩。将混合物过滤，并且收集滤液。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至3。将混合物过滤。将滤饼收集并且在真空下浓缩，以得到呈灰白色固体的4-溴-2-环戊基-苯甲酸(7.25g，59％)。MS:m/z:C₁₂H₁₃BrO₂的计算值[M-H]^-267；实测值[M-H]^-267。

步骤2. 4-溴-2-环戊基-苯甲酸叔丁酯的合成。

将4-溴-2-环戊基-苯甲酸(10g，37.17mmol)在SOCl₂(50mL，685.47mmol)中的溶液在75℃下搅拌3h。将所得溶液浓缩，以除去过量的SOCl₂，以获得4-溴-2-环戊基-苯甲酰氯。然后在0℃下，向t-BuOK(5841mg，52.16mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-2-环戊基-苯甲酰氯在THF中的溶液(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物浓缩，并且将残余物添加水，用EA萃取，用盐水洗涤，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，以获得呈灰白色固体的4-溴-2-环戊基-苯甲酸叔丁酯(8g，产率66.2％)。

步骤3. 2-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成。

在室温下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(11.24g，44.27mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-2-环戊基-苯甲酸叔丁酯(12g，36.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.5g，3.41mmol)。将反应混合物用N₂吹扫并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶柱纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(9g，产率65.5％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.81(s,1H),7.63(m,1H),7.55(m,1H),3.67-3.48(m,1H),2.07(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.78-1.66(m,4H),1.60(s,10H),1.35(s,12H)。

步骤4. 7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成。

在0℃下，向(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(46g，274.16mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中逐份添加60％ NaH(6.58g，274.16mmol)，并且将所得悬浮液温热至室温持续30min。然后将7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(15g，91.39mmol)添加到以上反应混合物中，并且将所得反应在100℃下搅拌1h。将反应混合物在0℃下用水淬灭，用1N HCl将pH值调节至6-7，并且过滤。将滤饼收集并且用EA浆化，以获得呈白色固体的7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-3H-喹唑啉-4-酮(22g，产率77.1％)。MS:m/z:C₁₇H₁₆N₂O₄[M+H]⁺的计算值313，实测值313。

步骤5. 4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉的合成。

在0℃下，向7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-3H-喹唑啉-4-酮(22g，70.44mmol)和DIEA(61.35mL，352.2mmol)在甲苯(150mL)中的搅拌溶液中逐滴添加POCl₃(13.13mL，140.88mmol)。将所得混合物温热至室温，然后在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，使混合物与甲苯共沸，并且将残余物吸收于EA中。将有机相用饱和NaHCO₃洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈黄色固体的4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉(17g，产率72.9％)。MS:m/z:C₁₇H₁₅ClN₂O₃[M+H]⁺的计算值331，实测值331。

步骤6. 2-环戊基-4-[7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

在室温下，向4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉(22g，66.51mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(40mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(5.43g，6.65mmol)、Na₂CO₃(21.15g，199.53mmol)和2-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(29.72g，79.81mmol)。将所得混合物用N₂吹扫并且在60℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈浅黄色油状物的2-环戊基-4-[7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(31g，产率86.2％)。MS:m/z:C₃₃H₃₆N₂O₅[M+H]⁺的计算值541，实测值541。

步骤7. 2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯的合成。

在0℃下，向2-环戊基-4-[7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(31g，57.34mmol)在EA(300mL)中的搅拌溶液中缓慢添加2N HCl(EA)(200mL，57.34mmol)。将所得混合物温热至室温并且搅拌3h。在根据TLC和LCMS反应完成后，在0℃下，将反应混合物的pH值用饱和NaHCO₃调节至6-7，用EA萃取并且用H₂O洗涤。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈黄色固体的2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(17g，产率75.9％)。MS:m/z:C₂₄H₂₆N₂O₃[M+H]⁺的计算值391，实测值391。

实施例S3.化合物6(n＝4)的合成。

步骤1.2-环戊基-4-[7-(7-乙氧基-7-氧代-庚氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加7-溴庚酸乙酯(182.19mg，0.77mmol)和K₂CO₃(169.67mg，1.6mmol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，浓缩并且通过柱色谱法(PE/EA＝5:4)纯化，以得到呈浅黄色油状物的2-环戊基-4-[7-(7-乙氧基-7-氧代-庚氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(320mg，产率86.39％)。

MS:m/z:C₃₃H₄₂N₂O₅的计算值[M+H]⁺547，实测值[M+H]⁺547.40。

步骤2. 7-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基庚酸的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-[7-(7-乙氧基-7-氧代-庚氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(310mg，0.57mmol)在THF(3mL)和水(0.60mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(67.9mg，2.84mmol)，并且将所得混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩。将残余物用水稀释并且用1MHCl酸化至pH约5。将所得沉淀物过滤，并且将滤饼用H₂O(2x 2mL)洗涤。将滤饼在真空中干燥，以得到呈白色固体的7-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基庚酸(290mg，产率92.39％)。

MS:m/z:C₃₁H₃₈N₂O₅的计算值[M+H]⁺519，实测值[M+H]⁺519.20。

步骤3. 2-环戊基-4-[7-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

向7-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基庚酸(50mg，0.10mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(来自实施例S1的I-1)(41.51mg，0.10mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(54.98mg，0.14mmol)和DIEA(0.04mL，0.29mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过反向快速色谱法纯化，以获得呈白色油状物的2-环戊基-4-[7-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(85mg，产率94.68％)。

MS:m/z:C₅₃H₆₆N₆O₇S的计算值[M+H]⁺931；实测值[M+H]⁺931。

步骤4. 2-环戊基-4-[7-[7-氧代-7-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]庚氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(化合物6)的合成。

在0℃下，向2-环戊基-4-[7-[7-氧代-7-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]庚氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(80.17mg，0.09mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[7-氧代-7-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]庚氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(化合物6)(34.9mg，产率46.09％)。

MS:m/z:C₄₉H₅₈N₆O₇S的计算值[M+H]⁺875.4；实测值[M+H]⁺875.3。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.52-7.38(m,6H),4.65(s,1H),4.63-4.49(m,3H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(d,J＝10.4Hz,2H),3.82(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.49(s,3H),2.42-2.24(m,2H),2.20(t,J＝11.6Hz,3H),2.10(t,J＝13.4Hz,1H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.87(s,2H),1.78-1.68(m,6H),1.59(p,J＝7.1Hz,2H),1.47(d,J＝7.6Hz,2H),1.05(s,9H)。

制备型HPLC纯化条件：[柱：Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内40％B至60％B；254nm；Rt1：6.77。

实施例S4：化合物5(n＝5)的合成。

步骤1. 2-环戊基-4-[7-(8-乙氧基-8-氧代-辛氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

将2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(2.7g，6.91mmol)、K₂CO₃(4.77g，34.57mmol)和8-溴辛酸乙酯(8.68g，34.57mmol)在DMF(100mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EA稀释并且用盐水洗涤3-4次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。使产物通过硅胶(PE/EA＝1/1)，以获得呈无色油状物的2-环戊基-4-[7-(8-乙氧基-8-氧代-辛氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(2.5g，产率64.45％)。MS:m/z:C₃₄H₄₄N₂O₅[M+H]⁺的计算值561；实测值561.28。

步骤2. 8-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基辛酸的合成。

向2-环戊基-4-[7-(8-乙氧基-8-氧代-辛氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(2.7g，4.82mmol)在甲醇(60mL)和THF(60mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(576.62mg，24.08mmol)在水(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应用水稀释，将pH用1.0N HCl调节至4与5之间。将产物用EA萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的8-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基辛酸(2.5g，产率97.47％)。MS:m/z:C₃₂H₄₀N₂O₅[M+H]⁺的计算值533；实测值533.20。

化合物5的合成。化合物5通过类似于实施例S3中描述的程序的以下程序来制备。

实施例S5：化合物4(n＝6)的合成。

步骤1. 2-环戊基-4-[7-(9-乙氧基-9-氧代-壬氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

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将2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(1500mg，3.84mmol)、9-溴壬酸乙酯(1121mg，4.23mmol)和K₂CO₃(1222mg，11.52mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌1.5h。然后将混合物用水淬灭并且用EA萃取。将萃取物合并，并且经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将获得的油状物通过硅胶柱色谱法(使用PE/EA(10％-20％)作为洗脱液)纯化。将纯级分合并并且浓缩，以获得呈浅黄色油状物的2-环戊基-4-[7-(9-乙氧基-9-氧代-壬氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1820mg，产率82.4％)。MS:m/z:C₃₅H₄₆N₂O₅的计算值[M+H]⁺575，实测值[M+H]⁺575.40。

步骤2. 9-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基壬酸的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-[7-(9-乙氧基-9-氧代-壬氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1820mg，3.17mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(379.2mg，15.83mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌1.5h。LCMS显示反应完成。将反应溶液浓缩，并且将残余物通过反向快速色谱法(0.05％ NH₄HCO₃/MeCN)纯化，以获得呈白色固体的9-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基壬酸(1340mg，产率77.4％)。MS:m/z:C₃₃H₄₂N₂O₅的计算值[M+H]⁺547，实测值[M+H]⁺547.25。

步骤3. 2-环戊基-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

向9-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基壬酸(1340mg，2.45mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(来自实施例S1的I-1)(1055mg，2.45mmol)在MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加TCFH(1375mg，4.9mmol)和NMI(0.97mL，12.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应溶液浓缩，并且将残余物通过反向快速色谱法(0.05％TFA/MeCN)纯化。将纯级分合并并且浓缩，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1700mg，产率72.3％)。MS:m/z:C₅₅H₇₀N₆O₇S的计算值[M+H]⁺959，实测值[M+H]⁺959.55。

步骤4. 2-环戊基-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(4)的合成。

在0℃下，向2-环戊基-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1730mg，1.8mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，3.92mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。然后将反应溶液浓缩并且通过反向快速色谱法(0.05％NH₄HCO₃/MeCN，梯度：在20min内10％ MeCN至20％ MeCN)纯化。将纯级分合并并且浓缩，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(4)(982.5mg，产率59.9％)。(在第一次反相柱纯化后，将约300mg具有98％纯度的化合物通过制备型HPLC进一步纯化，并且将两批合并，以得到982.5mg)。

MS:m/z:C₅₁H₆₂N₆O₇S的计算值[M+H]⁺903，实测值[M+H]⁺903.40。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.49(m,2H),7.48-7.37(m,4H),4.65(s,1H),4.57-4.51(m,3H),4.37(m,1H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.92-3.82(m,3H),2.49(s,3H),2.39-2.03(m,7H),1.96-1.84(m,3H),1.79-1.61(m,6H),1.59-1.51(m,3H),1.49-1.35(m,5H),1.05(s,9H)。

制备型HPLC条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％ NH₃·H₂O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内9％ B至33％ B；254/210nm；Rt1：5.93。

实施例S6：化合物3(n＝7)的合成。

步骤1. 2-环戊基-4-[7-(10-乙氧基-10-氧代-癸氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(1000mg，2.56mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1060mg，7.68mmol)和10-溴癸酸乙酯(857mg，3.07mmol)，然后在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并且用EA萃取。将萃取物合并，并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA，1:1)纯化，以获得呈浅黄色油状物的2-环戊基-4-[7-(10-乙氧基-10-氧代-癸氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1400mg，2.38mmol，产率92.8％)。MS:m/z:C₃₆H₄₈N₂O₅的计算值[M+H]⁺589，实测值[M+H]⁺589。

步骤2. 10-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基癸酸的合成。

/>

在室温下，向2-环戊基-4-[7-(10-乙氧基-10-氧代-癸氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1390mg，2.36mmol)在甲醇(5mL)、THF(5mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(113mg，4.72mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，然后用水稀释，将pH值用1.0N HCl调节至4-5，并且过滤，以获得呈白色固体的10-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基癸酸(1300mg，2.32mmol，产率98.2％)。MS:m/z:C₃₄H₄₄N₂O₅的计算值[M+H]⁺561，实测值[M+H]⁺561。

步骤3. 2-环戊基-4-[7-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

向10-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基癸酸(1280mg，2.28mmol)在干MeCN(20mL)中的溶液中添加TCFH(1281mg，4.57mmol)、NMI(0.9mL，11.41mmol)和外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(983mg，2.28mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩。将粗品通过反向快速(0.05％ TFA/MeCN)纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1500mg，1.54mmol，产率67.5％)。MS:m/z:C₅₆H₇₂N₆O₇S的计算值[M+H]⁺973；实测值[M+H]⁺973。

步骤4. 2-环戊基-4-[7-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(3)的合成。

在0℃下，向2-环戊基-4-[7-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(1490mg，1.53mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4mL，49.11mmol)，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩至干。将粗产物首先通过反向快速柱色谱法纯化，然后通过HP-FLASH色谱法纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(696mg，0.75mmol，产率49.5％)。

MS:m/z:C₅₂H₆₄N₆O₇S的计算值[M+H]⁺917；实测值[M+H]⁺917。

¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ9.15(d,J＝1.4Hz,1H),8.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.86(m,1H),7.73(m,1H),7.57(m,1H),7.52-7.28(m,6H),4.70-4.50(m,4H),4.36(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.92-3.76(m,3H),2.48(s,3H),2.40-2.02(m,6H),1.95-1.82(m,4H),1.80-1.50(m,8H),1.38(m,8H),1.05(s,9H)。

HP-FLASH条件。柱：Ultimate XB-C18柱，50*250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)；流动相B：ACN；流速：90mL/min；梯度：在35min内10B至50B；254/210nm。

实施例S7：化合物2(n＝8)的合成。

步骤1. 2-环戊基-4-[7-(11-甲氧基-11-氧代-十一氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-(7-羟基喹唑啉-4-基)苯甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(212mg，1.54mmol)和11-溴十一酸甲酯(171mg，0.61mmol)，并且将所得溶液在80℃下搅拌2h。将反应混合物用EA稀释并且用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈无色油状物的2-环戊基-4-[7-(11-甲氧基-11-氧代-十一氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(270mg，产率89.5％)。MS:m/z:C₃₆H₄₈N₂O₅的计算值[M+H]⁺589；实测值[M+H]⁺589.35。

步骤2. 11-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基十一酸的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-[7-(11-甲氧基-11-氧代-十一氧基)喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(260mg，0.44mmol)在甲醇(3mL)、THF(3mL)和水(1.2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(53mg，1.32mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，然后用水稀释，将pH值用1.0N HCl调节至3-4，并且将所得沉淀物过滤。将获得的固体通过反向快速色谱法进一步纯化，以获得呈白色固体的11-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基十一酸(200mg，产率78.8％)。MS:m/z:C₃₅H₄₆N₂O₅的计算值[M+H]⁺575；实测值[M+H]⁺575.40。

步骤3. 2-环戊基-4-[7-[11-氧代-11-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十一氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

向11-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基十一酸(90mg，0.16mmol)在干MeCN(4mL)中的溶液中添加TCFH(88mg，0.31mmol)、NMI(0.06mL，0.78mmol)和外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(67mg，0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将粗产物通过反向快速色谱法(0.5％ TFA/MeCN)纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[11-氧代-11-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十一氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(100mg，产率64.7％)。MS:m/z:C₅₇H₇₄N₆O₇ S的计算值[M+H]⁺988；实测值[M+H]⁺988。

步骤4. 2-环戊基-4-[7-[11-氧代-11-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十一氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(2)的合成。

在室温下，向2-环戊基-4-[7-[11-氧代-11-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十一氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(90mg，0.09mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，12.28mmol)，并且将所得混合物搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[11-氧代-11-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十一氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(2)(50.6mg，产率58.8％)。

MS:m/z:C₅₃H₆₆N₆O₇ S的计算值[M+H]⁺931；实测值[M+H]⁺931。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.1Hz,1H),7.93-7.77(m,4H),7.62(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.47-7.32(m,6H),4.58-4.51(m,1H),4.43(m,2H),4.35(s,1H),4.26-4.17(m,4H),3.82-3.74(m,1H),3.71-3.60(m,2H),2.44(s,3H),2.26(m,1H),2.07(m,4H),1.90(m,1H),1.84-1.75(m,4H),1.63(m,4H),1.48-1.34(m,4H),1.26(m,10H),0.93(s,9H)。

制备型HPLC条件：柱：X Select CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内55％B至82％ B；254/210nm；Rt1：6.87。

实施例S8.化合物1(n＝9)的合成。

步骤1. 2-环戊基-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的合成。

将12-[4-(4-叔丁氧基羰基-3-环戊基-苯基)喹唑啉-7-基]氧基十二酸(75mg，0.13mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(来自实施例S1的I-1)(60.33mg，0.14mmol)、TCFH(71.48mg，0.25mmol)和NMI(0.06mL，0.76mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将溶剂在真空下蒸发，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，以获得呈棕色固体的2-环戊基-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(90mg，产率70.56％)。MS:m/z:C₅₈H₇₆N₆O₇S的计算值[M+H]⁺1001，实测值[M+H]⁺1001。

步骤2. 2-环戊基-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(1)的合成。

在0℃下，向2-环戊基-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸叔丁酯(80.mg，0.0800mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(4.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示反应完成。在除去溶剂后，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的2-环戊基-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二氧基]喹唑啉-4-基]苯甲酸(1)(18.2mg，产率23.86％)。

MS:m/z:C₅₄H₆₈N₆O₇S的计算值[M+H]⁺945.35；实测值[M+H]⁺945。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.55(t,J＝6.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.45-7.33(m,6H),5.11(s,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.48-4.38(m,2H),4.34(s,1H),4.25-4.17(m,3H),3.82-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),2.44(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.14-2.01(m,4H),1.93-1.85(m,1H),1.79(q,J＝5.9,5.0Hz,4H),1.69-1.56(m,4H),1.53-1.41(m,4H),1.36-1.19(m,12H),0.92(s,9H)。

制备型反向快速条件：[柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃·H₂O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至49％B；254/220nm。]

生物学实施例

实施例B1.测定测试化合物在293T细胞中降解稳定表达的增强型ProLabel(ePL)标记的CAMKK2的效力和效率。

经由用pCDH-ePL-CAmkk2进行慢病毒感染产生CAMKK2降解测定细胞系293T，并且用1μg/mL嘌呤霉素选择稳定的整合体。将细胞分配到用系列稀释的测试化合物预点样的384孔板中。在孵育24h后，通过添加DiscoverX InCELL Hunter检测试剂终止降解。

用声学分配器(来自EDC Biosystems的ATS声学转移系统)将五十纳升DMSO中的测试化合物以10点3倍系列稀释液(从5mM开始)分配到384孔板(Corning#3570)中。将二十五微升培养基(RPMI 1640+10％热灭活FBS)中的400ePL-CAMKK2293T细胞分配到每个孔中。将测定板在37℃与5％CO₂下孵育24小时。将板在室温下保持30min，之后添加25μL的InCELLHunter检测试剂工作溶液(目录号96-0002，DiscoverX，加利福尼亚州费利蒙)。在将板在室温下避光孵育30min后，在PHERAstar读取器(BMG LABTECH，北卡罗来纳州卡里)上读取发光。如下文所述，使用Activity Base(IDBS，加利福尼亚州阿拉米达)对数据进行归一化和拟合。

使用化合物处理的孔中的发光信号(相对于DMSO对照和完全抑制的萤光素酶活性对照进行归一化)测定CAMKK2水平的百分比(PoC)。使用四参数逻辑斯谛模型(S形剂量-反应模型，方程1)来测定化合物的EC₅₀和降解Y_min。

PoC＝A+(100-A)/(1+(C/x)^D)(方程1)

其中C是CAMKK2降解效力EC₅₀，D是相关系数，A是报告为Y_min的下限。使用Y_min和EC₅₀来表征化合物介导的CAMKK2降解效率。

结果在表2中示出，其中Y_min是剩余最小蛋白％，并且EC₅₀是相对于Y_min引发蛋白质水平降低50％的浓度。

表2.

尽管出于清楚理解的目的已经通过说明和举例的方式相当详细地描述了本发明，但描述和例子不应当被解释为限制本发明的范围。将本文引用的所有专利和科学文献的公开内容都通过引用以其整体明确地并入本文。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W是N或CX₁；

R₁是O或任选地经取代的杂亚芳基；

R₂是任选地经取代的芳基；

X₁、X₂和X₃独立地是氢、卤素或-CN；并且

n是2-10。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是O。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是任选地经取代的杂亚芳基。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁是任选地被甲基取代的亚吡唑基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被至少一个选自烷基、羰基、碳环基、杂环基和杂芳基的取代基取代的芳基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被C₁-C₃烷基或C₃-C₄碳环基取代的芳基，所述C₁-C₃烷基任选地被卤素取代。

7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被-CO₂H或-C(O)NH₂取代的芳基。

8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被C₃-C₅碳环基取代的芳基，所述C₃-C₅碳环基任选地被卤素取代。

9.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被含有氮原子的6元杂环基取代的芳基。

10.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₂是任选地被四唑基取代的芳基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W是N。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W是CX₁。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X₁是氢或卤素。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X₂和X₃独立地是氢或卤素。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是4-9。

16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：

17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是4-9。

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是4。

19.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是5。

20.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是6。

21.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是7。

22.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是8。

23.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

n是9。

24.一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

26.一种调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括通过将钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)暴露于根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求25所述的药物组合物来调节CAMKK2活性。

27.一种调节钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)的方法，所述方法包括使CAMKK2与有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求25所述的药物组合物接触。

28.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求25所述的药物组合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是急性髓系白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经母细胞瘤、小圆蓝细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。