KR20240073972A - 리간드 지정 분해제로서의 camkk2의 조절제 - Google Patents

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KR20240073972A
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라우라 아쿨리안 다고스티노
브랜든 화이트필드
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셀진 코포레이션
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Abstract

CAMKK2를 조정하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 암 및/또는 비만의 치료를 위해 제공된다.

Description

리간드 지정 분해제로서의 CAMKK2의 조절제
관련 문헌의 상호 참조
본 출원은 2021년 10월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/253,721을 우선권 주장하며, 이는 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 화합물, 조성물 및 그의 제조 방법 및 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
종양-연관 골수성 세포는 종양 성장 및 전이를 제어하는 과정의 조절에서 중추적 역할을 하고, 암 종양에서의 그의 축적은 중요한 음성 예후 인자로서 확인되었다. 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제 2 (CAMKK2)는 유방암의 마우스 모델에서 종양내 골수 세포 내에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌고, 골수 세포 내에서의 그의 억제는 이펙터 CD8+ T 세포 및 면역-자극 골수 하위세트의 종양내 축적을 증가시킴으로써 종양 성장을 억제한다 (문헌 [Racioppi et al., Nat Commun. 2019 Jun 4; 10(1); 2450]). 또한, CAMKK2 활성의 고갈은 종양 미세환경 내에서 높은 수준의 주요 조직적합성 분자 부류 II 분자 I-A (MHC II I-A) 및 CD8+ T-세포를 발현하는 대식세포의 축적과 연관된다 (WO 2018/027223). CAMKK2 억제제로의 처리는 종양 성장을 차단하고 미세환경의 재프로그램화를 용이하게 하는 것으로 나타났다 (WO 2018/027223). 인간 유방암 생검에서, CAMKK2 발현 수준은 종양 등급과 상관관계가 있고, 고등급 종양에서, 종양 세포 및 종양-연관 대식세포 둘 다는 높은 수준의 이 효소를 발현한다 (WO 2018/027223). 이들 발견은 CAMKK2를 대식세포 특이적 체크포인트로서 연루시키고, CAMKK2 억제가 종양 미세환경을 재프로그램화하는 것을 통해 암을 치료하기 위한 혁신적인 치료 전략일 것임을 입증한다.
암 치료 이외에도, CAMKK2 억제는 체중 감소를 촉진하며, 이는 유의한 의학적 및 사회적 이익을 가질 수 있다. CAMKK2-무효 마우스는 고지방 식이에 대한 지속적인 섭식 감소를 나타내고, 그의 야생형 한배새끼에 비해 보다 낮은 체중, 감소된 지방증 및 개선된 글루코스 감수성을 갖는다 (문헌 [Anderson et al., Cell Metab. 2008, 7, 377]). 기계론적 관점에서, CAMKK2-무효 마우스는 그렐린-유도된 음식물 섭취에 대해 격렬히 저항성이고, 신경펩티드 Y (NPY)-고갈된 마우스와 유사하게, 금식 후 재섭식 시 그의 야생형 대응물보다 적게 먹는다. 이들 후자의 관찰은 뇌실내 투여를 통해 전달된 STO-609를 사용하거나 (문헌 [Anderson et al., Cell Metab. 2008, 7, 377]) 또는 경구 투여를 통해 전달된 2,4-디아릴 7-아자인돌을 사용하는 (문헌 [Price et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018 Jun 1; 28(10): 1958-1963]) CAMKK2의 약리학적 억제에 의해 확증된다. 따라서, CAMKK2는 암 및 비만의 치료를 위한 매력적인 치료 표적이다.
단백질 분해는 세포 항상성을 유지하는 고도로 조절되고 필수적인 과정이다. 손상되거나, 미스폴딩되거나 또는 과량의 단백질의 선택적 확인 및 제거는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)를 통해 달성된다. UPP는 거의 모든 세포 과정의 조절에 중요하다. 단백질의 유비퀴틴화는, 단백질에 결합하고 유비퀴틴 분자를 단백질에 첨가하여 단백질을 프로테아솜 분해에 대해 마킹하는 E3 유비퀴틴 리가제에 의해 달성된다.
치료 용도를 위한 UPP의 이용은 상당한 관심을 받았다 (문헌 [Zhou et al., Mol. Cell 2000, 6, 751-756]). 하나의 유망한 요법은 통상적으로 PROTAC로 지칭되는 단백질분해 표적화 키메라를 사용하여 단백질 분해에 의한 원치 않는 단백질의 제거를 실시한다 (문헌 [Scheepstra et al., Comp. Struct. Biotech. J. 2019, 17, 160-176]). PROTAC는 E3 리가제 및 분해될 표적 단백질을 함께 모으는 리간드 지정 분해제이다. 이들 2가 분자는 통상적으로 표적 단백질에 결합하는 소분자에 링커 모이어티를 통해 연결된 E3 리가제 리간드로 이루어진다. PROTAC는 E3 리가제를 표적 단백질에 대해 적절한 거리 및 배향으로 위치시켜, 후자가 유비퀴틴화되도록 한다. 유비퀴틴화된 표적 단백질은 후속적으로 프로테아솜에 의해 인식되고, 여기서 분해된다.
따라서, 한 측면에서, 분해를 위해 CAMKK2를 표적화하는 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, CAMKK2를 분해하기 위한 화합물 및 그의 조성물이 본원에 기재된다. 다양한 실시양태에서, 화합물 및 그의 조성물은 암 및/또는 비만의 치료에 사용될 수 있다.
본 실시양태는 비제한적 실시양태를 예시하는 것으로 의도된 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
실시양태 1은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00001
여기서:
W는 N 또는 CX1이고;
R1은 O 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
R2는 임의로 치환된 아릴이고;
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
n은 2-10이다.
실시양태 2는 R1이 O인 실시양태 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 3은 R1이 임의로 치환된 헤테로아릴렌인 실시양태 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 4는 R1이 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴렌인 실시양태 3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 5는 R2가 알킬, 카르보닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 6은 R2가 할로겐 또는 C3-C4 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 5의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 7은 R2가 -CO2H 또는 -C(O)NH2에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 5의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 8은 R2가 할로겐에 의해 임의로 치환된 C3-C5 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 9는 R2가 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 10은 R2가 테트라졸릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 실시양태 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 11은 W가 N인 실시양태 1-10 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 12는 W가 CX1인 실시양태 1-10 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 13은 X1이 수소 또는 할로겐인 실시양태 12의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 14는 X2 및 X3이 독립적으로 수소 또는 할로겐인 실시양태 1-13 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 15는 n이 4-9인 실시양태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 16은 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00002
.
실시양태 17은 n이 4-9인 실시양태 16의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 18은 n이 4인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 19는 n이 5인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 20은 n이 6인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 21은 n이 7인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 22는 n이 8인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 23은 n이 9인 실시양태 17의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 24는 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 25는 실시양태 1-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
실시양태 26은 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제 2 (CAMKK2)를 실시양태 1-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 실시양태 25의 제약 조성물에 노출시킴으로써 CAMKK2 활성을 조정하는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조정하는 방법이다.
실시양태 27은 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제 2 (CAMKK2)를 유효량의 실시양태 1-24 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 실시양태 25의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, CAMKK2를 조정하는 방법이다.
실시양태 28은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 실시양태 25의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
실시양태 29는 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경모세포종, 소원형 청색 세포 종양, 교모세포종, 신경교종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종인 실시양태 28의 방법이다.
정의
본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 언급된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색, 또는 성분, 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가로, 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "포함한" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어진"은 대상이 그것이 이루어진 언급된 특색 또는 성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외한 임의의 다른 특색 또는 성분을 임의의 후속 언급의 범주로부터 배제한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 임의의 물리적 특징, 예컨대 중합체 서브유닛, 크기, 또는 두께와 관련하여 본원에 인용된 임의의 수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값 또는 구조의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"히드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다 (예를 들어, C1-C15 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C5-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C4-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C3-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C2-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C2-C5-알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 및 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨).
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 알킬렌 쇄 내의 1개의 탄소 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C4-알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C3-알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자 (예를 들어, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하기 치환기 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 단지 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자의 탄소를 함유하며, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 완전 불포화이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴 기가 유래되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르" (예컨대, "아르알킬"에서)는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환됨.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 하기 화학식의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다.
-ORc-아릴 (여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄임), 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 가교된 고리계를 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보시클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카르보시클릴은 포화 (즉, 단일 C-C 결합만을 함유함), 또는 불포화 (즉, 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함)일 수 있다. 완전 포화 카르보시클릴 라디칼은 또한 "카르보시클릴"로 지칭된다. 모노시클릭 카르보시클릴의 예는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐"로 지칭된다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 폴리시클릭 카르보시클릴 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7 디메틸 비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "카르보시클릴"은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환됨.
"카르보시클릴알킬"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카르보시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 카르보시클릴알키닐 라디칼의 카르보시클릴 부분은 카르보시클릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 카르보시클릴 기이다. 카르보시클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보닐"은 화학식 -C(O)R10R20의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R10 및 R20은 독립적으로 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -Ra, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼 내의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 1개 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소 티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소 티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환됨.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착 헤테로시클릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착된 헤테로시클릴"은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로시클릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로시클릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc 헤테로시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 완전 불포화이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 1개 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임) (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환됨.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc 헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 개시내용의 실시양태는 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 동위원소체, 및 입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 말레산, 인산, 황산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서, 특정 염의 예는 히드로클로라이드, 포름산, 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 특정한 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태에 의해 포괄된다. 예를 들어, 특정 화합물의 거울상이성질체를 동일하거나 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제를 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)]을 참조한다.
"호변이성질체"는 서로 평형인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액인지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
무한히 부가된 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 무한 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기에 의해 추가로 치환된, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S), 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있거나, 또는 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C), 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 "동위원소체"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축된"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축된"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 동위원소체가 제공되며, 예를 들어 동위원소체는 중수소, 탄소-13, 및/또는 질소-15 농축 화합물이다. 본원에 사용된 "중수소화"는 적어도 1개의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 2H에 의해 나타냄)에 의해 대체된 화합물, 즉 적어도 1개의 위치에서 중수소가 풍부한 화합물을 의미한다.
입체이성질체 또는 동위원소 조성과 독립적으로, 본원에 개시된 각각의 화합물은 본원에 논의된 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 동등하게, 동위원소 조성은 본원에 언급된 각각의 화합물의 입체이성질체 조성과 독립적으로 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 동위원소 조성은, 본원에 개시된 각각의 화합물 또는 그의 염에 존재하는 그러한 원소로 제한되지만, 달리 각각의 화합물의 제약상 허용되는 염의 선택과 독립적으로 달라질 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조에 더 가중치를 부여해야 함을 주목해야 한다.
본원에 사용된 "치료하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환, 또는 상태 또는 장애, 질환, 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 정지, 또는 장애, 질환, 또는 상태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애는 본원에 기재된 바와 같은 암, 또는 그의 증상이다.
본원에 사용된 "예방하는"은 장애, 질환 또는 상태의 발병, 재발 또는 확산을 전체적으로 또는 부분적으로 지연 및/또는 방지하거나; 대상체가 장애, 질환, 또는 상태를 획득하는 것을 막거나; 또는 대상체가 장애, 질환, 또는 상태를 획득할 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애는 본원에 기재된 바와 같은 암, 또는 그의 증상이다.
본원에 개시된 화합물과 관련하여 용어 "유효량"은 본원에 개시된 장애, 질환 또는 상태, 또는 그의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그, 한 실시양태에서 포유동물, 또 다른 실시양태에서 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 CaMKK2 매개 질환, 또는 그의 증상을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간이다.
포유동물 CAMKK2 단백질은 특유한 N- 및 C-말단 도메인, 중심 Ser/Thr-지정 키나제 도메인 및 중첩 자가억제 및 CAM-결합 영역으로 구성된 조절 도메인을 포함하는 66-68-kDa 키나제이다. CAMKK2 단백질은 그의 촉매 도메인에 대해 바로 C-말단에 위치한 서열에 의해 자가-억제되고, Ca2+/CAM 결합은 키나제 활성을 자극하는 입체형태적 변화를 유발한다. 일단 활성화되면, CAMKK2 단백질은 CAMKIV 및 CAMKI를 인산화하여 그의 효소 활성을 증가시킬 수 있다. 5' AMP-활성화 단백질 키나제 α (AMPKα)는 CAMKK2 단백질의 추가의 기질이고, 포유동물 세포에서의 CAMKK2 단백질의 침묵은 AMPK 활성화를 거의 완전히 제거한다. CAMKK2 단백질이 뇌의 많은 영역에서 검출될 수 있지만, 이 기관 밖에서는 CAMKK2 단백질의 발현이 덜 명확하다. 면역계에서, CAMKK2 단백질은 조혈 전구세포, 복막 대식세포 및 골수-유래 대식세포를 포함한 골수 세포에서 독점적으로 발견되었다. CAMKK2 단백질의 유전적 제거는 골수 세포의 발생 및 기능을 방해하고, 차례로 염증 반응에 중요한 효과를 갖는다.
본 발명의 다양한 특징이 단일한 실시양태와 관련하여 기재될 수 있지만, 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 본 발명이 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 본원에 기재될 수 있지만, 본 발명은 또한 단일한 실시양태로 구현될 수 있다.
화합물
한 측면에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00004
여기서:
W는 N 또는 CX1이고;
R1은 O 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
R2는 임의로 치환된 아릴이고;
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
n은 2-10이다.
일부 실시양태에서, W는 N이다. 다른 실시양태에서, W는 CX1이다.
일부 실시양태에서, X1은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 실시양태에서, X1은 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, X1은 수소이다. 일부 실시양태에서, X1은 -CN이다.
일부 실시양태에서, X1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, X1은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, X1은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, X1은 클로로이다. 일부 실시양태에서, X1은 브로모이다.
일부 실시양태에서, R1은 O이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴렌은 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴렌은 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 8- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴렌은 모노시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴렌은 융합된 비시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴렌이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 피리디닐렌이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 트리아지닐렌, 퀴놀리닐렌, 이소퀴놀리닐렌, 퀴나졸리닐렌, 퀴녹살리닐렌, 피롤릴렌, 푸라닐렌, 이미다졸릴렌, 또는 트리아졸릴렌이다.
일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴은 모노시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴은 비시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, R2는 알킬, 카르보닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, 카르보닐, C3-C10 카르보시클릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐 또는 C3-C4 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CO2H 또는 -C(O)NH2에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C3-C5 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3-C5 카르보시클릴에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C5 카르보시클릴에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CO2H에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3-C5 카르보시클릴 및 -CO2H에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C5 카르보시클릴 및 -CO2H에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 테트라졸릴에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 각각 수소이다.
일부 실시양태에서, X2는 수소이다. 일부 실시양태에서, X2는 -CN이다. 일부 실시양태에서, X2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, X2는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, X2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, X2는 클로로이다. 일부 실시양태에서, X2는 브로모이다.
일부 실시양태에서, X3은 수소이다. 일부 실시양태에서, X3은 -CN이다. 일부 실시양태에서, X3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, X3은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, X3은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, X3은 클로로이다. 일부 실시양태에서, X3은 브로모이다.
일부 실시양태에서, n은 2-10이다. 일부 실시양태에서, n은 3-10이다. 일부 실시양태에서, n은 4-10이다. 일부 실시양태에서, n은 2-9이다. 일부 실시양태에서, n은 3-9이다. 일부 실시양태에서, n은 4-9이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, n은 6이다. 일부 실시양태에서, n은 7이다. 일부 실시양태에서, n은 8이다. 일부 실시양태에서, n은 9이다. 일부 실시양태에서, n은 10이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00005
은 하기로부터 선택된 모이어티이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물이다:
Figure pct00010
여기서 R1, R2, X1, X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA-1) 또는 (IA-2)의 화합물이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서 R2, X1, X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같고, 고리 A는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물이다:
Figure pct00013
여기서 R1, R2, X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB-1) 또는 (IB-2)의 화합물이다:
Figure pct00014
여기서 R2, X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같고, 고리 A는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IC-1) 또는 (IC-2)의 화합물이다:
Figure pct00015
여기서 W, R2, X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같고, 고리 A는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00016
여기서 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식(Ib)의 화합물이다:
Figure pct00017
여기서 X2, X3, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 H 또는 할로이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 H, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 H 또는 F이다.
본원의 설명에서, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 다른 화학식에 동등하게 적용되고, 각각의 및 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 측면이 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 W와 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 측면은 R1, R2, X1, X2, X3, 및 n의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 측면과 조합될 수 있으며, 이는 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하다. 또한, 화학식 (I)의 모든 기재, 변형, 실시양태, 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 다른 화학식에 동등하게 적용되고, 각각의 및 모든 기재, 변형, 실시양태 또는, 측면이 모든 화학식에 대해 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 바와 같은 임의의 화학식, 예컨대 화학식 (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IB-2), (Ia), 및 (Ib)에 동등하게 적용되고, 각각의 및 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 측면이 모든 화학식에 대해 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된다.
일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 표 1을 포함한 본 개시내용에 기재된 특정 화합물이 구체적 입체이성질체로서 및/또는 비-입체화학적 형태로 제시되지만, 표 1을 포함한 본 개시내용의 임의의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재된 것으로 이해된다.
표 1.
Figure pct00018
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 화학식 (I)의 모든 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 통상의 유기 합성 및 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 또는 본원에 제공된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서 및 비제한적으로, 화학식 (IC-1)의 화합물은 반응식 1, 뿐만 아니라 본원에 제시된 실시예에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 생성물에 도달하기 위해 예시적인 반응식 및 실시예에 제시된 절차를 변형시키는 방법을 알 것임을 주목해야 한다.
반응식 1.
Figure pct00020
여기서 W, X2, X3, R2, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; Rx는 알킬 기, 예컨대 에틸 또는 메틸이고; X는 할로겐, 예컨대 Br이다.
반응식 2.
Figure pct00021
여기서 X2, X3, R2, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; Rx는 알킬 기, 예컨대 에틸 또는 메틸이고; X는 할로겐, 예컨대 Br이고; Ry는 알킬 기, 예컨대 tert-부틸이다.
반응식 1에 개략된 바와 같이, R1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (IC-1)의 화합물은 퀴나졸린 유도체 A로부터 중간체 화합물 B에 커플링시켜 중간체 화합물 C를 수득한 다음, 이를 탈보호시켜 중간체 화합물 D를 형성하고, 이어서 중간체 I에 커플링시켜 화학식 (IC-1)의 화합물을 형성함으로써 합성될 수 있다.
반응식 2는 화학식 (Ib)의 화합물의 합성을 제공한다. 퀴나졸린 유도체 A'를 중간체 화합물 B에 커플링시켜 중간체 화합물 C'를 수득할 수 있고, 이어서 이를 탈보호시켜 중간체 화합물 D'를 형성한 다음, 중간체 I에 커플링시키고, 후속적으로 예를 들어 산에 의해 에스테르를 탈보호시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 형성한다.
사용 방법
본 개시내용의 실시양태는 CAMKK2의 조정을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CAMKK2를 조정하는 방법을 제공한다. CAMKK2의 조정 (예를 들어, 억제 또는 활성화)은 관련 기술분야에 공지된 매우 다양한 방법에 의해 평가되고 입증될 수 있다. 키트 및 상업적으로 입수가능한 검정은 CAMKK2가 조정 (예를 들어, 억제 또는 활성화)되었는지 및 어느 정도로 조정되었는지를 결정하는 데 이용될 수 있다.
한 측면에서, 본원은 CAMKK2를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 실시양태 또는 변형과 접촉시키는 것을 포함하는, CAMKK2를 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2의 분해를 유발한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2의 활성을 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 조정한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2의 활성을 약 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, 또는 40-60%만큼 조정한다.
또한, 본 개시내용의 특정 실시양태에서, CAMKK2의 분해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CAMKK2를 분해하는 방법이 제공된다. CAMKK2의 분해는 관련 기술분야에 공지된 매우 다양한 방법에 의해 평가되고 입증될 수 있다. 세포-기반 검정을 포함한 키트 및 상업적으로 입수가능한 검정은 CAMKK2가 분해되었는지 및 어느 정도로 분해되었는지를 결정하는 데 이용될 수 있다.
한 측면에서, CAMKK2를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 실시양태 또는 변형과 접촉시키는 것을 포함하는, CAMKK2를 분해하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2를 부분적으로 분해한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2를 완전히 분해한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2를 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 분해한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CAMKK2를 약 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, 또는 40-60%만큼 분해한다.
일부 실시양태에서, 본원은 CAMKK2를 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 CAMKK2 활성을 조정하는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포에서 유전자 전사를 조정하는 방법은 CAMKK2를 분해하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 암의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 암의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경모세포종, 소원형 청색 세포 종양, 교모세포종, 신경교종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 및 흑색종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 대상체에서 암의 정도 (예컨대 종양 크기, 종양 성장 속도, 전이)를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암을 안정화시킨다 (암의 악화를 방지하거나 지연시킴). 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암의 발생 또는 재발을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암의 진행을 늦춘다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암의 부분 완화를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암의 전체 완화를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암을 치료하는 데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암을 치료하는 데 사용되는 또 다른 의약의 효과를 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암의 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암을 갖는 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 암을 갖는 대상체의 생존을 연장시킨다.
일부 측면에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 진행을 늦추는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 안정화시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 암의 진행을 예방한다. 일부 실시양태에서, 방법은 암의 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암의 부분 또는 전체 완화를 제공한다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 발생 또는 재발을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다.
추가 측면에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 데 사용되는 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 암을 갖는 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암을 갖는 대상체의 생존을 연장시킨다.
추가 측면에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 체중 감소를 촉진하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 감소된 지방증 및/또는 개선된 글루코스 감수성을 촉진한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비만을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제약 조성물 및 투여 경로
본원에 제공된 화합물은 대상체에게 제제의 통상적인 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼으로 경구로, 국소로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 제제, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼의 통상적인 형태로 대상체에게 경구로, 국소로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상의 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산알루미늄), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물) 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 단위 투여량으로 약 0.005 mg/kg 대상체 체중 내지 약 10 mg/kg 대상체 체중일 수 있다.
대상체에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용량은 다소 광범위하게 가변적이고, 건강-관리 진료의의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 약 0.001 mg/kg 대상체 체중 내지 약 10 mg/kg 대상체 체중의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 대상체의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 약 0.001 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 mg/kg 대상체 체중, 약 0.01 mg/kg 대상체 체중 내지 약 5 mg/kg 대상체 체중, 약 0.05 mg/kg 대상체 체중 내지 약 1 mg/kg 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg 대상체 체중 내지 약 0.75 mg/kg 대상체 체중 또는 약 0.25 mg/kg 대상체 체중 내지 약 0.5 mg/kg 대상체 체중이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 용량이 제공된다. 임의의 주어진 경우에, 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 0.01 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 25 mg/일, 또는 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 500 mg, 약 1 mg 내지 250 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 약 0.1 mg 또는 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 100 mg 이하의 용량은 1일 1회 용량으로 투여되고, 100 mg 초과의 용량은 총 1일 용량의 1/2과 동등한 양으로 1일 2회 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 편의상 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 또는 임의의 다른 액체 중에 분산되고, 용액 또는 현탁액으로서 경구로 투여된다.
본원에 개시된 화합물은 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해 또는 귀, 코, 눈, 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클 없이 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.
조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 내에 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 화학식 (I)의 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고, 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질, 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 그의 제제는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 화합물을 혼입한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 술페이트, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
정제 및 펀치가 염료에 점착되는 것을 방지하기 위해 윤활제가 정제 제제에서 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤시 팽윤되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스 뿐만 아니라 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 제제 중에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제제화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이며, 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 널리 사용된다.
화학식 (I)의 화합물의 효과는 적절한 제제에 의해 지연 또는 연장될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 천천히 가용성인 펠릿은 정제 또는 캡슐로 또는 서방성 이식가능한 장치로서 제조 및 혼입될 수 있다. 기술은 또한 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 제조하고, 캡슐을 펠릿의 혼합물로 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 기간 동안 용해에 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 화학식 (I)의 화합물을 유성 또는 유화 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 이것이 혈청 중에 천천히 분산되도록 함으로써 장기-작용성으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 화합물의 라세미 혼합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시된다. 화합물은 화학 구조에 대한 체계적 명칭을 생성하는 켐바이오드로우 울트라(ChemBiodraw Ultra) (캠브리지소프트(Cambridgesoft))에 제공된 자동 명칭 생성 도구를 사용하여 명명되며, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그 규칙을 지지한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예시적인 실시예에 제시된 절차를 변형시켜 목적 생성물에 도달할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 염은 표준 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 정제 동안 이동상 중 산 (예를 들어 TFA, 포름산, 또는 HCl)의 포함 또는 산 용액 (예를 들어, 수성 HCl)을 사용한 크로마토그래피 정제 후 생성물의 교반에 의해 제조될 수 있다.
하기 약어는 본 출원과 관련될 수 있다.
약어
Figure pct00022
합성 실시예
하기 실시예는 n이 4-9인 화학식 (Ia)의 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 S1. 중간체 화합물 I-1의 합성.
Figure pct00023
단계 1. 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴의 합성.
Figure pct00024
2개의 배치: N,N-디메틸아세트아미드 (3000 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (300 g, 1.65 mol)의 용액에 4-메틸티아졸 (180 g, 1.81 mol) 및 아세트산칼륨 (323 g, 3.30 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 아세트산팔라듐 (18.5 g, 82.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt (생성물) = 1.27분)는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (4000 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4000 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1, 1500 mL x 3)로 세척하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴 (590 g, 89.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt (생성물) = 1.27분.
HPLC: Rt = 2.56분, 220 nm에서 88% 순도.
단계 2. [4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메탄아민의 합성.
Figure pct00025
5개의 배치: 건조 테트라히드로푸란 (2500 mL) 중 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴 (100 g, 499 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 10분 내에 LiAlH4 (38 g, 1.00 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt (생성물) = 0.30분)는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 (38 mL)을 첨가한 다음, NaOH의 15% 용액 (76 mL)을 첨가하고, 물 (38 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 합하고, 물 (3000 mL)을 천천히 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (3000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메탄아민 (275 g, 조 물질)을 적색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt (생성물) = 0.30분.
HPLC: Rt (생성물) = 2.33분, 220 nm에서 70% 순도.
단계 3. tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00026
2개의 배치: 디클로로메탄 (1200 mL) 중 [4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메탄아민 (111.5 g, 조 물질)의 용액에 25℃에서 HOBt (81.1 g, 600 mmol), EDCI (115 g, 600 mmol), DIEA (106 g, 818 mmol) 및 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-피롤리딘 -2-카르복실산 (151 g, 655 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt (생성물) = 1.1분)는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 합하였다. 물 (1000 mL)을 첨가하고, 분리하였다. 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1에서 0:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 g, 24.14% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt (생성물) = 1.1분.
HPLC: Rt = 2.33분, 220 nm에서 85% 순도.
단계 4. (2S,4R)-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성.
Figure pct00027
에틸 아세테이트 (1.2 L) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 g, 263 mmol)의 용액에 HCl(g)/에틸 아세테이트 (4 M, 528 mL)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf (반응물) = 0.20, Rf (생성물) = 0.00)는 단지 미량의 출발 물질이 남아있다는 것을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 (2S,4R)-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (104 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC: Rt (생성물) = 1.33분, 220 nm에서 92.89% 순도.
단계 5. tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트의 합성.
Figure pct00028
디클로로메탄 (30 mL) 중 (2S,4R)-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (104 g, 조 물질)의 용액에 25℃에서 HOBt (43.68 g, 323 mmol), EDCI (61.9 g, 323 mmol), DIEA (113.95 g, 881.69 mmol) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-부탄산 (81.6 g, 353 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt (생성물) = 1.28분)는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 물 (1000 mL)을 첨가하고, 분리하였다. 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1 우화살표기호 0:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트 (70 g, 44.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt (생성물) = 1.28분, [M+H]+ 531.50.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 δ: 8.98 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.45- 4.14 (m, 5H), 3.66-3.61(m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (s, 9H).
단계 6. (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성.
Figure pct00029
에틸 아세테이트 (7000 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트 (71.8 g, 135 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl (g) / 에틸 아세테이트 (4 M, 33.82 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (에틸 아세테이트, Rf (생성물) = 0)는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 아세토니트릴 (300 mL)로 세척하여 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (I-1) (56.6 g, 89.6% 수율, HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 δ: 9.05 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.40 (s, 4H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.44- 4.37 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.02 (s, 9H).
실시예 S2. 중간체 화합물 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트의 합성.
Figure pct00030
단계 1. 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조산의 합성.
Figure pct00031
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, THF (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤조산 (10.0 g, 45.66 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 브로모(시클로펜틸)마그네슘 (114.15 mL, 114.15 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수집하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조산 (7.25 g, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C12H13BrO2, [M-H]- 267; 실측치 267 [M-H]-.
단계 2. tert-부틸 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조에이트의 합성.
Figure pct00032
SOCl2 (50 mL, 685.47 mmol) 중 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조산 (10 g, 37.17 mmol)의 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켜 과량의 SOCl2를 제거하여 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조일 클로라이드를 수득하였다. 이어서, THF (100 mL) 중 t-BuOK (5841 mg, 52.16 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF (50 mL) 중 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 첨가하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조에이트 (8 g, 66.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 합성.
Figure pct00033
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (11.24 g, 44.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 tert-부틸 4-브로모-2-시클로펜틸-벤조에이트 (12 g, 36.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.5 g, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (9 g, 65.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.60 (s, 10H), 1.35 (s, 12H).
단계 4. 7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-3H-퀴나졸린-4-온의 합성.
Figure pct00034
DMF (150 mL) 중 (2,4-디메톡시페닐)메탄올 (46 g, 274.16 mmol)의 교반 용액에 60% NaH (6.58 g, 274.16 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 실온으로 30분 동안 가온한 다음, 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(15 g, 91.39 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 값을 6~7로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, EA로 슬러리화하여 7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-3H-퀴나졸린-4-온 (22 g, 77.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C17H16N2O4 [M+H]+ 313, 실측치 313.
단계 5. 4-클로로-7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린의 합성.
Figure pct00035
톨루엔 (150 mL) 중 7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-3H-퀴나졸린-4-온 (22 g, 70.44 mmol) 및 DIEA (61.35 mL, 352.2 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (13.13 mL, 140.88 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하고, 잔류물을 EA에 녹였다. 유기 상을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린 (17 g, 72.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C17H15ClN2O3 [M+H]+ 331, 실측치 331.
단계 6. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00036
1,4-디옥산 (200 mL) 및 물 (40 mL) 중 4-클로로-7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린 (22 g, 66.51 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (5.43 g, 6.65 mmol), Na2CO3 (21.15 g, 199.53 mmol) 및 tert-부틸-2-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (29.72 g, 79.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼징하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (31 g, 86.2% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C33H36N2O5 [M+H]+ 541, 실측치 541.
단계 7. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트의 합성.
Figure pct00037
EA (300 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (31 g, 57.34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2 N HCl (EA) (200 mL, 57.34 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS에 따라 반응이 완결된 후, 반응 혼합물의 pH 값을 0℃에서 포화 NaHCO3을 사용하여 6~7로 조정하였다. EA로 추출하고, H2O로 세척하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (17 g, 75.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C24H26N2O3 [M+H]+ 391, 실측치 391.
실시예 S3. 화합물 6 (n=4)의 합성.
Figure pct00038
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(7-에톡시-7-옥소-헵톡시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00039
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (250 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 실온에서 에틸 7-브로모헵타노에이트 (182.19 mg, 0.77 mmol) 및 K2CO3 (169.67 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5:4)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(7-에톡시-7-옥소-헵톡시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (320 mg, 86.39% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C33H42N2O5 [M+H]+ 547, 실측치 [M+H]+ 547.40.
단계 2. 7-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시헵탄산의 합성.
Figure pct00040
THF (3 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(7-에톡시-7-옥소-헵톡시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (310 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH (67.9 mg, 2.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (2 x 2 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 7-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시헵탄산 (290 mg, 92.39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C31H38N2O5 [M+H]+ 519, 실측치 519.20 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-7-옥소-헵톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성
Figure pct00041
DMF (2 mL) 중 7-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시헵탄산 (50 mg, 0.10 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (실시예 S1로부터의 I-1) (41.51 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 HATU (54.98 mg, 0.14 mmol) 및 DIEA (0.04 mL, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-7-옥소-헵톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (85 mg, 94.68% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C53H66N6O7S [M+H]+ 931; 실측치, 931 [M+H]+.
단계 4. 2-시클로펜틸-4-[7-[7-옥소-7-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]헵톡시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (화합물 6)의 합성.
Figure pct00042
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[7-옥소-7-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]헵톡시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (80.17 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-시클로펜틸-4-[7-[7-옥소-7-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]헵톡시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (화합물 6) (34.9 mg, 46.09% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C49H58N6O7S [M+H]+ 875.4; 실측치, 875.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.20 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 6H), 1.59 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).
정제용 HPLC 정제 조건: [칼럼: 선파이어 정제용 C18 칼럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 40% B에서 60% B; 254 nm; Rt1:6.77.
실시예 S4: 화합물 5 (n=5)의 합성.
Figure pct00043
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(8-에톡시-8-옥소-옥톡시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00044
DMF (100 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (2.7 g, 6.91 mmol), K2CO3 (4.77 g, 34.57 mmol) 및 에틸 8-브로모옥타노에이트 (8.68 g, 34.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 3~4회 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (PE/EA=1/1)에 통과시켜 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(8-에톡시-8-옥소-옥톡시)퀴나졸린-4-일] 벤조에이트 (2.5 g, 64.45% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z: C34H44N2O5, [M+H]+ 561에 대한 계산치; 실측치 561.28.
단계 2. 8-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시옥탄산의 합성.
Figure pct00045
메탄올 (60 mL) 및 THF (60 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(8-에톡시-8-옥소-옥톡시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (2.7 g, 4.82 mmol)의 교반 용액에 물 (30 mL) 중 LiOH (576.62 mg, 24.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응물을 물로 희석하고, pH를 1.0 N HCl을 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성물을 EA로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 8-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시옥탄산 (2.5 g, 97.47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: C32H40N2O5, [M+H]+ 533에 대한 계산치; 실측치 533.20.
화합물 5의 합성. 화합물 5를 실시예 S3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 S5: 화합물 4 (n=6)의 합성.
Figure pct00046
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(9-에톡시-9-옥소-노녹시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00047
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (1500 mg, 3.84 mmol), 에틸 9-브로모노나노에이트 (1121 mg, 4.23 mmol) 및 K2CO3 (1222 mg, 11.52 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EA (10-20%)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(9-에톡시-9-옥소-노녹시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1820 mg, 82.4% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C35H46N2O5[M+H]+ 575, 실측치 575.40 [M+H]+.
단계 2. 9-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시노난산의 합성.
Figure pct00048
MeOH (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(9-에톡시-9-옥소-노녹시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1820 mg, 3.17 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH (379.2 mg, 15.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (0.05% NH4HCO3/MeCN)에 의해 정제하여 9-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시노난산 (1340 mg, 77.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C33H42N2O5 [M+H]+ 547, 실측치 547.25 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-9-옥소-노녹시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성
Figure pct00049
MeCN (15 mL) 중 9-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시노난산 (1340 mg, 2.45 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (실시예 S1로부터의 I-1) (1055 mg, 2.45 mmol)의 교반 용액에 TCFH (1375 mg, 4.9 mmol) 및 NMI (0.97 mL, 12.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (0.05% TFA/MeCN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-9-옥소-노녹시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1700 mg, 72.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C55H70N6O7S [M+H]+ 959, 실측치 959.55 [M+H]+.
단계 4. 2-시클로펜틸-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-9-옥소-노녹시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (4)의 합성
Figure pct00050
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-9-옥소-노녹시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1730 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (1 mL, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 역 플래쉬 크로마토그래피 (0.05% NH4HCO3/MeCN, 구배: 20분 내 10% MeCN에서 20% MeCN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 2-시클로펜틸-4-[7-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-9-옥소-노녹시]퀴나졸린-4-일]벤조산(4) (982.5 mg, 59.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. (대략 300 mg의 98% 순도를 갖는 화합물을 제1 역상 칼럼 정제 후에 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 2개의 배치를 합하여 982.5 mg을 수득함).
MS: m/z: 계산치 C51H62N6O7S [M+H]+ 903, 실측치 903.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 4.65 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.03 (m, 7H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 5H), 1.05 (s, 9H).
정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3ㆍH2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 9% B에서 33% B; 254/210 nm; Rt1: 5.93.
실시예 S6: 화합물 3 (n=7)의 합성.
Figure pct00051
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(10-에톡시-10-옥소-데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00052
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (1000 mg, 2.56 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1060 mg, 7.68 mmol) 및 에틸 10-브로모데카노에이트 (857 mg, 3.07 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA, 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(10-에톡시-10-옥소-데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1400 mg, 2.38 mmol, 92.8% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C36H48N2O5 [M+H]+ 589, 실측치 [M+H]+ 589.
단계 2. 10-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시데칸산의 합성.
Figure pct00053
메탄올 (5 mL), THF (5 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(10-에톡시-10-옥소-데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1390 mg, 2.36 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH (113 mg, 4.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물로 희석하고, pH 값을 1.0 N HCl을 사용하여 4~5로 조정하고, 여과하여 10-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시데칸산 (1300 mg, 2.32 mmol, 98.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C34H44N2O5 [M+H]+ 561, 실측치 [M+H]+ 561.
단계 3. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[10-옥소-10-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성
Figure pct00054
건조 MeCN (20 mL) 중 10-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시데칸산 (1280 mg, 2.28 mmol)의 용액에 TCFH (1281 mg, 4.57 mmol), NMI (0.9 mL, 11.41 mmol) 및 rac-(2S,4R)-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[rac-(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (983 mg, 2.28 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역 플래쉬 (0.05% TFA/MeCN)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[10-옥소-10-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1500 mg, 1.54 mmol, 67.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C56H72N6O7S[M+H]+ 973; 실측치, 973 [M+H]+.
단계 4. 2-시클로펜틸-4-[7-[10-옥소-10-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (3)의 합성
Figure pct00055
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[10-옥소-10-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (1490 mg, 1.53 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL, 49.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 먼저 역 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, HP-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-시클로펜틸-4-[7-[10-옥소-10-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (696 mg, 0.75 mmol, 49.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C52H64N6O7S [M+H]+ 917; 실측치, 917 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 6H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.02 (m, 6H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.80 - 1.50 (m, 8H), 1.38 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).
HP-플래쉬 조건. 칼럼: 얼티메이트 XB-C18 칼럼, 50*250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 90 mL/분; 구배: 35분 내에 10 B에서 50 B; 254/210 nm.
실시예 S7: 화합물 2 (n=8)의 합성.
Figure pct00056
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(11-메톡시-11-옥소-운데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성.
Figure pct00057
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-(7-히드록시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (200 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (212 mg, 1.54 mmol) 및 메틸 11-브로모운데카노에이트 (171 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(11-메톡시-11-옥소-운데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (270 mg, 89.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C36H48N2O5 [M+H]+ 589; 실측치, 589.35 [M+H]+.
단계 2. 11-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시운데칸산의 합성.
Figure pct00058
메탄올 (3 mL), THF (3 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-(11-메톡시-11-옥소-운데콕시)퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (260 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (53 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물로 희석하고, pH 값을 1.0 N HCl을 사용하여 3~4로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 수득된 고체를 추가로 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 11-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시운데칸산 (200 mg, 78.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C35H46N2O5 [M+H]+ 575; 실측치, 575.40 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[11-옥소-11-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]운데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성
Figure pct00059
건조 MeCN (4 mL) 중 11-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시운데칸산 (90 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TCFH (88 mg, 0.31 mmol), NMI (0.06 mL, 0.78 mmol) 및 rac-(2S,4R)-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[rac-(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (67 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (0.5% TFA/MeCN)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[11-옥소-11-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]운데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (100 mg, 64.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C57H74N6O7S [M+H]+ 988; 실측치, 988 [M+H]+.
단계 4. 2-시클로펜틸-4-[7-[11-옥소-11-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]운데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산(2)의 합성.
Figure pct00060
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[11-옥소-11-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]운데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (90 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL, 12.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-시클로펜틸-4-[7-[11-옥소-11-[[rac-(1S)-2,2-디메틸-1-[rac-(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]프로필]아미노]운데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (2) (50.6 mg, 58.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C53H66N6O7S [M+H]+ 931; 실측치, 931 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 1.26 (m, 10H), 0.93 (s, 9H).
정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 55% B에서 82% B; 254/210 nm; Rt1: 6.87.
실시예 S8. 화합물 1 (n=9)의 합성.
Figure pct00061
단계 1. tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-12-옥소-도데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트의 합성
Figure pct00062
MeCN (5 mL) 중 12-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-시클로펜틸-페닐)퀴나졸린-7-일]옥시도데칸산 (75 mg, 0.13 mmol), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (실시예 S1로부터의 I-1) (60.33 mg, 0.14 mmol), TCFH (71.48 mg, 0.25 mmol) 및 NMI (0.06 mL, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-12-옥소-도데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (90 mg, 70.56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z: 계산치 C58H76N6O7S [M+H]+ 1001, 실측치 1001 [M+H] +.
단계 2. 2-시클로펜틸-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-12-옥소-도데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (1)의 합성.
Figure pct00063
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-12-옥소-도데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조에이트 (80. mg, 0.0800 mmol)의 용액에 TFA (4.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-시클로펜틸-4-[7-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-12-옥소-도데콕시]퀴나졸린-4-일]벤조산 (1) (18.2 mg, 23.86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z: 계산치 C54H68N6O7S [M+H]+ 945.35; 실측치, 945 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 5.11 (s, 1H), 4.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79 (q, J = 5.9, 5.0 Hz, 4H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.36-1.19 (m, 12H), 0.92 (s, 9H).
정제용-역 플래쉬 조건: [칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+ 0.1% NH3ㆍH2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 20% B에서 49% B; 254/220 nm.]
생물학적 실시예
실시예 B1. 293T 세포에서 안정하게 발현된 증진된 프로라벨 (ePL)-태그부착된 CAMKK2를 분해하는 시험 화합물의 효력 및 효율의 결정.
CAMKK2 분해 검정 세포주 293T를 pCDH-ePL-CAmkk2로의 렌티바이러스 감염을 통해 생성하고, 안정한 통합체를 1 μg/mL 퓨로마이신으로 선택하였다. 세포를 연속 희석된 시험 화합물로 사전-스폿팅된 384 웰 플레이트에 분배하였다. 24시간 인큐베이션 후, 디스커버엑스 인셀 헌터(DiscoverX InCELL Hunter) 검출 시약을 첨가하여 분해를 종결시켰다.
DMSO 중 50 나노리터의 시험 화합물을 음향 분배기 (EDC 바이오시스템즈(EDC Biosystems)로부터의 ATS 음향 전달 시스템)를 사용하여 384 웰 플레이트 (코닝(Corning) #3570) 내로 5 mM에서 출발하여 10 포인트 3-배 연속 희석으로 분배하였다. 배지 (RPMI 1640+10% 열 불활성화 FBS) 중 25 마이크로리터 400 ePL-CAMKK2 293T 세포를 각각의 웰에 분배하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 유지한 후, 인셀 헌터 검출 시약 작업 용액 25 μL를 첨가하였다 (카탈로그 번호 96-0002, 디스커버엑스, 캘리포니아주 프리몬트). 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호한 후, 발광을 페라스타(PHERAstar) 판독기(비엠지 랩테크(BMG LABTECH), 노스캐롤라이나주 캐리) 상에서 판독하였다. 데이터를 하기 기재된 바와 같이 액티비티 베이스 (IDBS, 캘리포니아주 알라메다)를 사용하여 정규화하고 피팅하였다.
화합물-처리된 웰에서 발광 신호를 사용하여 CAMKK2 수준의 백분율 (PoC)을 결정하고, DMSO 대조군 및 완전히 억제된 루시페라제 활성 대조군의 것에 대해 정규화하였다. 4-파라미터 로지스틱 모델 (S자형 용량-반응 모델, 방정식 1)을 사용하여 화합물의 EC50 및 분해 Ymin를 결정하였다.
PoC = A + (100 - A) / (1 + (C/x)^D) (방정식 1)
여기서 C는 CAMKK2 분해 효력 EC50이고, D는 상관 계수이고, A는 Ymin로서 보고된 하한치이다. Ymin 및 EC50을 사용하여 화합물-매개 CAMKK2 분해 효율을 특징화하였다.
결과는 표 2에 제시되며, 여기서 Ymin은 남아있는 최소 % 단백질이고, EC50은 Ymin에 대해 단백질 수준의 50% 감소를 도출하는 농도이다.
표 2.
Figure pct00064
본 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 명백히 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00065

    여기서:
    W는 N 또는 CX1이고;
    R1은 O 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
    R2는 임의로 치환된 아릴이고;
    X1, X2, 및 X3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
    n은 2-10이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 O인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 헤테로아릴렌인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴렌인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬, 카르보닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 할로겐 또는 C3-C4 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, R2가 -CO2H 또는 -C(O)NH2에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서, R2가 할로겐에 의해 임의로 치환된 C3-C5 카르보시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제5항에 있어서, R2가 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제5항에 있어서, R2가 테트라졸릴에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CX1인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, X1이 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3이 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4-9인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00066
    .
  17. 제16항에 있어서, n이 4-9인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, n이 4인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제17항에 있어서, n이 5인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제17항에 있어서, n이 6인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제17항에 있어서, n이 7인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제17항에 있어서, n이 8인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제17항에 있어서, n이 9인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  26. 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제 2 (CAMKK2)를 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제25항의 제약 조성물에 노출시킴으로써 CAMKK2 활성을 조정하는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조정하는 방법.
  27. 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제 2 (CAMKK2)를 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제25항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, CAMKK2를 조정하는 방법.
  28. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제25항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경모세포종, 소원형 청색 세포 종양, 교모세포종, 신경교종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종인 방법.
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