JP2018516278A - プテリジノン誘導体のegfr阻害剤としての使用 - Google Patents
プテリジノン誘導体のegfr阻害剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018516278A JP2018516278A JP2018513714A JP2018513714A JP2018516278A JP 2018516278 A JP2018516278 A JP 2018516278A JP 2018513714 A JP2018513714 A JP 2018513714A JP 2018513714 A JP2018513714 A JP 2018513714A JP 2018516278 A JP2018516278 A JP 2018516278A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- compound
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 6
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 41
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 41
- -1 isobutenyl groups Chemical group 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 12
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RIYALJCFLOMXFO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O RIYALJCFLOMXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- SEZSORUVSNNOOC-QHCPKHFHSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenyl-8-[[(3S)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]methyl]pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC=C(C(OC)=C1)NC1=NC=C2N=C(C(=O)N(C[C@H]3CCCN(C(=O)C=C)C3)C2=N1)C1=CC=CC=C1 SEZSORUVSNNOOC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYEKNPJWGKGWLN-UHFFFAOYSA-N 8-(3-aminophenyl)-2-[2-(methoxymethoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pteridin-7-one Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)N1C(C=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OCOC)=O SYEKNPJWGKGWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZJUPQHAJENRT-UROCCOEBSA-N 8-[(3S)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-propan-2-ylpteridin-7-one Chemical compound CN(C/C=C/C(=O)N1C[C@H](CC1)N1C(C(=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C)C(C)C)=O)C ABZJUPQHAJENRT-UROCCOEBSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RTOAEVIOJOTFMS-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-(methoxymethoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O RTOAEVIOJOTFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUQYQWFJYSAUPV-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)C)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O PUQYQWFJYSAUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWMPRHTXUYWQDA-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)OC RWMPRHTXUYWQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMPMJTDAJBWNGY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(3,4-difluorophenyl)-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N(C4=CC(NC(=O)C=C)=CC=C4)C3=N2)C2=CC=C(F)C(F)=C2)C=C1 RMPMJTDAJBWNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBXXNBIKIYCPNH-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(4-fluorophenyl)-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NC=2C=NC(=NC=2N(C1=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC DBXXNBIKIYCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAOKLYLNUXLJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenyl-8-(1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl)pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N(C4CCCN(C(=O)C=C)C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 QKAOKLYLNUXLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAOKLYLNUXLJX-XMMPIXPASA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenyl-8-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N([C@@H]4CCCN(C(=O)C=C)C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 QKAOKLYLNUXLJX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- NIEGCZMTJVLGQS-QHCPKHFHSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenyl-8-[(3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N([C@H]4CCN(C(=O)C=C)C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 NIEGCZMTJVLGQS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DXHZIKYIYIXYFC-OAQYLSRUSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-propan-2-yl-8-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]methyl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)CN1C(C(=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)C(C)C)=O DXHZIKYIYIXYFC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- UMNAOSDOMDDFJY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-8-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(NC2=NC=C3N=CC(=O)N(C4CCN(C(=O)C=C)CC4)C3=N2)C=C1 UMNAOSDOMDDFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATDXKJHEDABQB-LJQANCHMSA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-8-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]methyl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)CN1C(C=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)=O BATDXKJHEDABQB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BATDXKJHEDABQB-IBGZPJMESA-N 2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-8-[[(3S)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]methyl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CCC1)CN1C(C=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)=O BATDXKJHEDABQB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LCCSAKJLWZDGQB-QHCPKHFHSA-N 2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenyl-8-[(3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=C(OC)C=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N([C@H]4CCN(C(=O)C=C)C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 LCCSAKJLWZDGQB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MWWLZRGNFKVBPK-QHCPKHFHSA-N 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-3-methoxyanilino]-6-phenyl-8-[(3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CC1)N1C(C(=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=CC(=C(C=C1)N(C)CCN(C)C)OC)C1=CC=CC=C1)=O MWWLZRGNFKVBPK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FOYUGBIFRZSWPG-DEOSSOPVSA-N 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-3-methylanilino]-6-phenyl-8-[(3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CC1)N1C(C(=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=CC(=C(C=C1)N(C)CCN(C)C)C)C1=CC=CC=C1)=O FOYUGBIFRZSWPG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- NZSUSUXWJBBUSQ-XMMPIXPASA-N 6-cyclohexyl-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-8-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pteridin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1C(C(=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)C1CCCCC1)=O NZSUSUXWJBBUSQ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJVAVMBYMEBQF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-aminophenyl)-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenylpteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC=C(C(OC)=C1)NC1=NC=C2N=C(C(=O)N(C3=CC=CC(=C3)N)C2=N1)C1=CC=CC=C1 SEJVAVMBYMEBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQCBPYMSPLYLU-HSDHKRTLSA-N 8-[(3S)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-phenylpteridin-7-one Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=C(C)C=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N([C@H]4CCN(C(=O)/C=C/CN(C)C)C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 XAQCBPYMSPLYLU-HSDHKRTLSA-N 0.000 description 1
- UITMUPKDYYTDNS-AATRIKPKSA-N 8-[1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]piperidin-4-yl]-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pteridin-7-one Chemical compound CN(C/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)N1C(C=NC=2C=NC(=NC1=2)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)=O)C UITMUPKDYYTDNS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- OOIPDYWPGUHUJW-UHFFFAOYSA-N 8h-pteridin-7-one Chemical class C1=NC=NC2=NC(O)=CN=C21 OOIPDYWPGUHUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- YQUJXNCNBMAMIJ-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)N Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)N YQUJXNCNBMAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMZQRRQEQSBLQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-(2-methoxyethoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COCCOC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O CUMZQRRQEQSBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOFUXOAKGWUOG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-(3-methoxyphenyl)-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O HFOFUXOAKGWUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STAPKPBVOAXUBG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-6-(4-methoxyphenyl)-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O STAPKPBVOAXUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIBMWFVBWGWHU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-phenylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O ICIBMWFVBWGWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLTYJNYNSTEFD-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-propan-2-ylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)C1=NC=2C=NC(=NC=2N(C1=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC VZLTYJNYNSTEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYPVBGLHYQGAI-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-7-oxo-6-phenylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O DKYPVBGLHYQGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXMJPVVXYNYIN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-phenylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1N1CCN(CC1)C)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O FGXMJPVVXYNYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOCKQRFWBBZAW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-propan-2-ylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=C(OC)C=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N(C4=CC=CC(NC(=O)C=C)=C4)C3=N2)C(C)C)C=C1 SHOCKQRFWBBZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQHNFBJHMHJRL-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=C(OC)C=C(NC2=NC=C3N=CC(=O)N(C4=CC=CC(NC(=O)C=C)=C4)C3=N2)C=C1 PFQHNFBJHMHJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVRVUFXUPWFJD-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-phenylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=C(C)C=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N(C4=CC=CC(NC(=O)C=C)=C4)C3=N2)C2=CC=CC=C2)C=C1 NQVRVUFXUPWFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQOQXCRMBWCKV-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxo-6-propan-2-ylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC=C(NC2=NC=C3N=C(C(=O)N(C4=CC(NC(=O)C=C)=CC=C4)C3=N2)C(C)C)C=C1 OWQOQXCRMBWCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRMXFZWGWFKPG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxyanilino]-7-oxo-6-phenylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)OC)C)C VKRMXFZWGWFKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXFHPPSNBPYLM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxyanilino]-7-oxo-6-propan-2-ylpteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)C(C)C)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)OC)C)C WEXFHPPSNBPYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZZIWYFVACNX-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxyanilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)OC)C)C WGXZZIWYFVACNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXYEPFPPCBXIY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methoxyanilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OCCN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=2N(C(C=NC=2C=N1)=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)OC VKXYEPFPPCBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMBWMBOQXIUQK-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-(3,5-difluorophenyl)-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)C1=NC=2C=NC(=NC=2N(C1=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC QKMBWMBOQXIUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTADDAIJHGUWNT-UHFFFAOYSA-N N-[3-[6-cyclohexyl-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7-oxopteridin-8-yl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CCCCC1)C1=NC=2C=NC(=NC=2N(C1=O)C=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC YTADDAIJHGUWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】
【化1】
Description
第一の側面で、本発明は式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、任意に置換されてもよいC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換の複素環基、置換または無置換の芳香族複素環基から選ばれる。
Aは2価の基-(CRaRb)n-A’-であるか存在しない。ここで、RaおよびRbは独立にH、C1-3アルキル基、ハロゲンから選ばれ、nは0〜3の整数である。
R2は独立に水素、無置換のC1-C4アルキル基またはハロゲン置換のC1-C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基、任意に置換されてもよいアシルオキシ基、任意に置換されてもよいアシルアミノ基、任意に置換されてもよいアシル基から選ばれる。ここで、A’がベンゼン環である場合、R2はメタ位置換である。
mは0〜3の整数である。
R3、R4、R5、R6は独立にH、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルコキシ基、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基、NRcRdから選ばれる。ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立にC1-C3アルキル基から選ばれる。
ここで、R1がHでかつmが0である場合、R3、R4、R5およびR6が同時にHであることはない。
R1がHで、mが0で、A’がベンゼン環でかつR7が
R2は独立にC1-C3アルキル基、C2-C4アルケニル基で置換されたアシルアミノ基、置換または無置換のC2-C4アルケニル基で置換されたアシル基から選ばれ、
R7は、
R3、R4、R5、R6は独立にH、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルコキシ基、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基から選ばれる。
R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいは置換または無置換のフェニル基から選ばれ、
n=0で、
A’はベンゼン環、あるいは5員の窒素含有複素環で、
R2は独立にC2-C4アルケニル基で置換されたアシルアミノ基、あるいはC2-C4アルケニル基で置換されたアシル基から選ばれ、
mは0〜2の整数で、
R7は、
R3、R4、R5、R6は独立にH、置換または無置換のC1-C3アルコキシ基、置換または無置換のC1-C3アルキル基から選ばれる。
好適な実施形態において、前記薬物組成物は経口投与の剤形に適し、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉剤を含むが、これらに限定されない。
第五の側面では、本発明は、EGFRを介する疾患を治療または予防する薬物の製造、あるいはEGFRを抑制する薬物の製造における第一から第三の側面に記載の化合物の使用を提供する。
具体的な実施形態において、前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫および固形腫瘍からなる群から選ばれる。
第六の側面では、本発明は、第一から第三の側面に記載の化合物によってEGFRを介する疾患を治療または予防する方法を提供する。
好適な実施形態において、前記EGFRを介する疾患は癌で、好ましくは、前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫および固形腫瘍からなる群から選ばれる。
発明者は、幅広く深く研究したところ、意外に、優れた薬らしさを有し、かつ選択的にEGFRのT790M突然変異を抑制することができる、新規な構造のプテリジノン誘導体を見出した。これらの化合物はEGFR-T790M/L858Rキナーゼ抑制活性IC50値とH1975細胞(非小細胞肺癌細胞、EGFR-T790M/L858R)の増殖に対する抑制のIC50値がnMレベルに達し、かつ優れた溶解度を有する。これに基づき、本発明を完成させた。
本明細書に記載された一部の基の定義は以下の通りである。
本明細書において、「アルキル基」とは、炭素鎖の長さが炭素原子1〜10個の飽和の分岐鎖または直鎖のアルキル基で、好適なアルキル基は、長さが炭素原子2〜8個、炭素原子1〜6個、炭素原子1〜4個、炭素原子1〜3個の炭素原子の異なるアルキル基を含む。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ヘプチル基などを含む。アルキル基は、1個または複数個の置換基で置換され、例えばハロゲン又はハロアルキル基で置換されている。例えば、アルキル基は、1〜4個のフッ素原子で置換されたアルキル基でもよく、或いはフルオロアルキル基で置換されたアルキル基でもよい。
本明細書において、「アルコキシ基」とは、アルキル基で置換されたオキシ基である。好ましいアルコキシ基は、長さが炭素原子1〜6個のアルコキシ基で、より好ましくは長さが炭素原子1〜4個のアルコキシ基である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などを含むが、これらに限定されない。具体的な実施形態において、アルコキシ基は置換のアルコキシ基、たとえばアルコキシ基で置換されたアルコキシ基でもよい。具体的な実施形態において、C1-C3アルコキシ基で置換されたC1-C3アルコキシ基が好ましい。
本明細書において、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
本明細書において、「アリール基」とは、6〜14個の炭素原子を含有する単環、二環または三環の芳香族基で、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基などを含む。アリール基は、任意にハロゲン、C1-4アルデヒド基、C1-6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲンで置換されたアルキル基(たとえばトリフルオロメチル基)、ハロゲン置換のアルコキシ基(たとえばトリフルオロメトキシ基)、カルボキシ基、C1-4アルコキシ基、エトキシホルミル基、N(CH3)およびC1-4アシル基など、複素環基またはヘテロアリール基などから選ばれる1〜5個(たとえば、1、2、3、4または5個)の置換基で置換されてもよい。
本明細書で使用される「芳香族複素環基」とは、5〜14個の環原子を含有し、かつ環系に6個、10個または14個の電子を共有する。そして、含有される環原子は、炭素原子および酸素、窒素、硫黄から任意に選ばれる1〜3個のヘテロ原子である。使用できる芳香族複素環基は、ピペラジニル基、モルホリル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基(2-ピリジニル基、3-ピリジニル基および4-ピリジニル基を含むが、これらに限定されない)、ピラジニル基、ピリミジニル基などを含む。
本明細書において、「アシル基」とは、構造式が「-C(O)-R」の基をいう。ここで、Rは、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選ばれてもよい。前記Rは、任意に置換されてもよい。具体的な実施形態において、本明細書に記載の「アシル基」におけるRは任意に置換されてもよいアルケニル基で置換されている。好適な実施形態において、本明細書に記載の「アシル基」におけるRは任意に置換されてもよいC2-C4アルケニル基で置換されている。好適な実施形態において、本発明の「アシル基」は任意に置換されてもよいアルケニル基で置換されるホルミル基、たとえば、ビニル基で置換されたホルミル基、NRxRyで置換されたプロペニル基で置換されたホルミル基で、ここで、RxおよびRyは独立にアルキル基またはHから選ばれてもよい。
本発明者は一連のEGFR抑制活性を有する候補物質を合成した。得られた候補の化合物に対して構造の最適化を行い、一連の新規な構造の7(8H)-プテリジノン系化合物を設計して合成し、かつ構造を特徴付けた。この一連の化合物に対して生物活性および物理・化学的性質の測定を行い、優れた薬らしさを有し、かつ選択的にEGFRのT790M突然変異を抑制することができるいくつかの化合物を得た。中では、化合物ZW-39のEGFR-T790M/L858Rキナーゼに対する抑制活性のIC50値は3.9 nMで、H1975細胞(非小細胞肺癌細胞、EGFR-T790M/L858R)の増殖に対する抑制のIC50値は9 nMで、水中溶解度(20 mMリン酸塩緩衝液、pH 6.8)は1367 μg/mLに達する。
R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、任意に置換されてもよいC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換の複素環基、置換または無置換の芳香族複素環基から選ばれる。
A’はベンゼン環、5員または6員の複素環またはC3-C8シクロアルキル基である。
R2は独立に水素、無置換のC1-C4アルキル基またはハロゲン置換のC1-C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基、任意に置換されてもよいアシルオキシ基、任意に置換されてもよいアシルアミノ基、任意に置換されてもよいアシル基から選ばれる。ここで、A’がベンゼン環である場合、R2はメタ位置換である。
mは0〜3の整数である。
R3、R4、R5、R6は独立にH、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルコキシ基、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基、NRcRdから選ばれる。ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立にC1-C3アルキル基から選ばれる。
ここで、R1がHでかつmが0である場合、R3、R4、R5およびR6が同時にHであることはない。 R1がHで、mが0で、A’がベンゼン環でかつR7が
具体的な実施様態において、本発明は以下の化合物を提供する。
好適な実施様態において、本発明は以下の化合物を提供する。
本発明化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸および有機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びシュウ酸塩、並びに塩基、例えばナトリウム、ヒドロキシ基、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタモール)及びN-メチルグルコサミンで形成された無機塩基および有機塩基の塩を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物またはその薬物組成物は、上皮成長因子受容体キナーゼ(EGFR)を介する様々な疾患の治療に有用である。ここで、EGFRを介する疾患は様々な癌である。前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫および固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
投与方法は、本分野で周知の各種の投与方法を含むが、これらに限定されず、患者の実情によって決まる。これらの方法は、腸管外、皮下、静脈、筋肉、腹腔内、経皮、口腔、鞘内、頭蓋内、鼻腔または外用経路による投与を含むが、これらに限定されない。
また、本発明は、EGFRを介する疾患を治療する薬物の製造における本発明化合物の使用を含む。
本発明の7(8H)-プテリジノン系化合物の合成方法は以下の通りである。
上記製造過程において、R1、R2、R3、R4の定義は上記の通りである。本分野の技術者は、実際の製造の要求に従い、本分野の通常の各種の開始化合物を原料として、本発明の化合物を製造することができる。
上記工程a〜fの具体的な合成方法は以下の通りである。
(3-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)カルバミン酸-t-ブチルの合成
(S)-8-(1-アクリル-3-ピロリジニル)-2-((2-メトキシ)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)アミノ)-7(8H)-プテリジノン(化合物1)
生物活性測定部分:分子レベル(キナーゼ)活性測定:
EGFR-TKはアデノシン三リン酸(ATP)の一つのリン酸基のポロペプチド基質であるpoly(Glu,Tyr)4:1への転移を触媒することができ、ポロペプチド基質にクマリン(coumarin)とフルオレセイン(fluorescein)の2つの蛍光基が標記された。蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)の方法に基づき、EGFR-TKはATPの反応を触媒することによって2つの蛍光基を接近させ、供与体(クマリン、coumarin)は400 nMで励起され、一部のエネルギーが放出され、発光波長は445 nMで、もう一部のエネルギーがフルオレセインに移動し、発光波長は520 nMである。異なる化合物はEGFR-TKに対する抑制程度が異なるため、基質のリン酸化の程度が異なることで、酵素の触媒による基質のリン酸化の百分率の比を測定することによって、異なる化合物の抑制率を計算した。
384ウェルプレートに2.5 μLのテスト化合物、5μLのキナーゼ/ペプチド基質混合物、2.5μL ATP溶液を入れ、10 μLの反応系を30s振とうして均一に混合し、室温で1 hインキュベートした。5μLの呈色溶液(Development Solution)を入れ、15μLの反応系を30s振とうして均一に混合し、室温で1 hインキュベートした。5μLの停止試薬を入れ、合計体積20 μLの系を30s振とうして均一に混合し、マイクロプレートリーダーで蛍光シグナルの検出を行い、励起波長は400 nmで、発光波長はそれぞれ445 nmと520 nmであった。化合物の7つの濃度の勾配における抑制率を測定し、Origin 8.0フィット曲線で各化合物のIC50値を計算した。実験過程は陽性対照で反応系の実行性を検証し、毎回の実験は3つの平行テストを行った。
キナーゼ/ペプチド混合物の代わりに、5 μLのリン酸化ペプチド溶液を100%リン酸化対照として使用した。
細胞活性測定部分(細胞増殖抑制活性)
細胞の増殖と生長に対する抑制の分析:H1975(非小細胞肺癌細胞、EGFRL858R/T790M)、A431(非小細胞肺癌細胞、EGFR野生型)はいずれもATCCから入手した。細胞の増殖活性はMTS分析法で評価した。細胞を処理条件に72時間晒し、各細胞系の各実験で使用される細胞数は吸光度値(490 nmにおける吸光度値が1.3〜2.2)によって調整した。被験化合物は、6段の濃度勾配(0.1 nM - 10 μM)とし、各濃度値は少なくとも6組の平行対照を使用した。
ZD9291の溶解度の測定条件はpH 7.4であった(J. Med. Chem., 2014, 57:8249-8267)。
1、H1975細胞移植腫瘍試験:動物体内薬効学の評価
実験目的:連続14日間でH1975移植腫瘍BALB/cヌードマウスに被験物を経口(PO)投与し、経時的にヌードマウスの体重と腫瘍の大きさの変化を観察・記録し、かつヌードマウスの投与後生理活動の変化を観察することによって、被験物の抗腫瘍効果を考察した。
H1975細胞は上海中科院薬物所から契約で譲り受けた。細胞培地条件は1640+10%FBS(Gibco)で、インキュベーターの条件は37℃恒温、二酸化炭素のインキュベーターで、二酸化炭素濃度は5%で、細胞は2〜3日おきに液置換して継代し、増幅培養し続けた。所要の細胞量になったら細胞移植を行い、移植前は細胞活力を90%以上に保ち、無血清1640を溶媒として細胞を懸濁させて使用に備え、懸濁液の細胞濃度は2000万/mlであった。
オスBALB/cヌードマウス40匹で、4〜5週齢で、体重17〜23gで、上海必凱公司から購入され、動物部屋の環境に2〜3日間馴染ませてから細胞接種を行った。ヌードマウスの前肢上側の毛細管の豊富な箇所から細胞懸濁液を皮下注射し、1匹あたりの細胞懸濁液注射量は0.1mLであった。
動物部屋の実験条件:
実験室温度:23±3℃
実験室湿度:30〜60%
明暗各12時間に設置した。
2〜3週間程度で移植腫瘍が見られるようになり、腫瘍の大きさが平均で300mm3に達したら群分けして投与した。
適量の被験物を量り、それぞれ14mLのDMSO-PEG400生理食塩水溶液(DMSO:PEG400:生理食塩水=1:30:69)に懸濁させ、下記表の配合量で調製し、超音波で十分に懸濁または溶解させ、そして分けて密封し、四度の冷蔵庫で保存して使用に備えた。
0.1ml/25gの投与量で経口胃内投与を行い、毎日1回投与してマウスの状態と異常を観察し、毎週少なくとも2回腫瘍の長さ・幅および体重の変化を記録した。腫瘍の大きさの計算公式は、V=0.5×長さ×幅×幅である。
図2は化合物14とCO-1686およびAZD9291の薬効学的比較を示す。化合物14 10mg/kgでCO-1686 50mg/kgよりも優れた薬物効果を示し、化合物14 25mg/kgへAZD9291 25mg/kgの薬物効果に相当し、いずれも腫瘍を有効に小さくさせ、かつ投与を止めて1か月観察を続けたところ、マウスは生存し、かつ腫瘍の再発がなかった。
実験目的:連続14日間でA431移植腫瘍BALB/cヌードマウスに被験物を経口(PO)投与し、経時的にヌードマウスの体重と腫瘍の大きさの変化を観察・記録し、かつヌードマウスの投与後生理活動の変化を観察することによって、被験物の抗腫瘍効果を考察した。
A431細胞は実験室にあったもので、2015年10月にSTR実験で検証された。細胞培地条件は1640+10%FBS(Gibco)で、インキュベーターの条件は37℃恒温、二酸化炭素のインキュベーターで、二酸化炭素濃度は5%で、細胞は2〜3日おきに液置換して継代し、増幅培養し続けた。所要の細胞量になったら細胞移植を行い、移植前は細胞活力を90%以上に保ち、無血清1640を溶媒として細胞を懸濁させて使用に備え、懸濁液の細胞濃度は2000万/mlであった。
オスBALB/cヌードマウス40匹で、4〜5週齢で、体重17〜23gで、上海必凱公司から購入され、動物部屋の環境に2〜3日間馴染ませてから細胞接種を行った。ヌードマウスの前肢上側の毛細管の豊富な箇所から細胞懸濁液を皮下注射し、1匹あたりの細胞懸濁液注射量は0.1mLであった。
動物部屋の実験条件:
実験室温度:23±3℃
実験室湿度:30〜60%
明暗各12時間に設置した。
2〜3週間程度で移植腫瘍が見られるようになり、腫瘍の大きさが平均で500mm3に達したら群分けして投与した。
適量の被験物を量り、それぞれ14mLのDMSO-PEG400生理食塩水溶液(DMSO:PEG400:生理食塩水=1:30:69)に懸濁させ、下記表の配合量で調製し、超音波で十分に懸濁または溶解させ、そして分けて密封し、四度の冷蔵庫で保存して使用に備えた。
0.1ml/25gの投与量で経口胃内投与を行い、毎日1回投与してマウスの状態と異常を観察し、毎週少なくとも2回腫瘍の長さ・幅および体重の変化を記録した。腫瘍の大きさの計算公式は、V=0.5×長さ×幅×幅である。
図3は化合物14の野生型EGFRに対して優れた選択性を有することを示す。EGFR野生型A431細胞移植腫瘍モデルヌードマウスの25mg/kgの化合物14を14日間経口投与する場合、所見は同じ投与量のAZD9291に相当し、すなわち腫瘍体積を小さくさせず、腫瘍の大きさは基本的に変わらず、選択性は第二世代薬物であるアファチニブよりも顕著に優れた。
1、化合物の急性毒性の評価:投与量の10倍およびそれ以上の投与量のAZD9291を選んでICRマウスの急性毒性実験を行った。それと比べ、100mg/kg、250mg/kg、500mg/kgのZW-W-33毒性は同じ投与量のAZD9291に相当し、体重減少がやや少なかった。
図4は化合物14およびAZD9291の毒性評価を示す。
2、腫瘍担持マウスの連続14日間の投与後の病理切片の分析を図5-1および図5-2に示す。
結論:長期間(14日間)連続で治療投与量で投与し、各器官・組織は顕著な病変がなく、毒性・副作用は同じ投与量の陽性薬AZD9291に相当する。
Claims (10)
- 式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、任意に置換されてもよいC3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換の複素環基、置換または無置換の芳香族複素環基から選ばれる。
Aは2価の基-(CRaRb)n-A’-であるか存在しない。ここで、RaおよびRbは独立にH、C1-3アルキル基、ハロゲンから選ばれ、nは0〜3の整数である。
A’はベンゼン環、5員または6員の複素環またはC3-C8シクロアルキル基である。
R2は独立に水素、無置換のC1-C4アルキル基またはハロゲン置換のC1-C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン、C1-C6アルコキシ基、任意に置換されてもよいアシルオキシ基、任意に置換されてもよいアシルアミノ基、任意に置換されてもよいアシル基から選ばれる。ここで、A’がベンゼン環である場合、R2はメタ位置換である。
mは0〜3の整数である。
R7は独立に置換または無置換のNH2、置換または無置換の複素環基、置換または無置換の芳香族複素環基、置換または無置換のC1-C10アルキル基から選ばれる。
R3、R4、R5、R6は独立にH、ハロゲン、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルコキシ基、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基、NRcRdから選ばれる。ここで、RcおよびRdはそれぞれ独立にC1-C3アルキル基から選ばれる。
ここで、R1がHでかつmが0である場合、R3、R4、R5およびR6が同時にHであることはない。
R1がHで、mが0で、A’がベンゼン環でかつR7が
- R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基(好ましくはC1-C6アルキル基)、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のベンジル基、任意に置換されてもよいC3-C8シクロアルキル基から選ばれ、
A’はベンゼン環、5員または6員の窒素含有複素環で、
R2は独立にC1-C3アルキル基、C2-C4アルケニル基で置換されたアシルアミノ基、置換または無置換のC2-C4アルケニル基で置換されたアシル基から選ばれ、
R7は、
R3、R4、R5、R6は独立にH、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルコキシ基、置換または無置換のC1-C6(好ましくはC1-C3)アルキル基から選ばれる。
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1は独立に水素、置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいは置換または無置換のフェニル基から選ばれ、
n=0で、
A’はベンゼン環、あるいは5員の窒素含有複素環で、
R2は独立にC2-C4アルケニル基で置換されたアシルアミノ基、あるいはC2-C4アルケニル基で置換されたアシル基から選ばれ、
mは0〜2の整数で、
R7は、
R3、R4、R5、R6は独立にH、置換または無置換のC1-C3アルコキシ基、置換または無置換のC1-C3アルキル基から選ばれる。
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物。
- EGFRを介する疾患を治療または予防する薬物の製造、あるいはEGFRを抑制する薬物の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記EGFRを介する疾患は癌であることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫および固形腫瘍からなる群から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物によってEGFRを介する疾患を治療または予防する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510289399.4 | 2015-05-29 | ||
CN201510289399.4A CN106279173A (zh) | 2015-05-29 | 2015-05-29 | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 |
PCT/CN2016/083945 WO2016192609A1 (zh) | 2015-05-29 | 2016-05-30 | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018516278A true JP2018516278A (ja) | 2018-06-21 |
JP7320823B2 JP7320823B2 (ja) | 2023-08-04 |
Family
ID=57440200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018513714A Active JP7320823B2 (ja) | 2015-05-29 | 2016-05-30 | プテリジノン誘導体のegfr阻害剤としての使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11306095B2 (ja) |
EP (1) | EP3312180B1 (ja) |
JP (1) | JP7320823B2 (ja) |
KR (1) | KR20180021743A (ja) |
CN (2) | CN106279173A (ja) |
AU (1) | AU2016272057B2 (ja) |
CA (1) | CA2987466A1 (ja) |
ES (1) | ES2930312T3 (ja) |
WO (1) | WO2016192609A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107129506B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-22 | 华东理工大学 | 作为EGFR抑制剂的嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮衍生物及其应用 |
KR102583737B1 (ko) * | 2017-03-03 | 2023-09-26 | 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 | Fgfr 키나제 저해제 및 약학적 용도 |
CN108721298A (zh) * | 2017-04-19 | 2018-11-02 | 华东理工大学 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶并杂环化合物及其应用 |
CN111217815B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-06-18 | 沈阳药科大学 | 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 |
JP2023540491A (ja) * | 2020-08-28 | 2023-09-25 | イースト チャイナ ユニバーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー | 突然変異型egfr阻害化合物およびその適用 |
CN115504980A (zh) * | 2021-06-23 | 2022-12-23 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 嘧啶并含氮六元芳香杂环类化合物及其用途 |
CN115607551A (zh) * | 2021-07-14 | 2023-01-17 | 上海汇伦医药股份有限公司 | Egfr抑制剂的新用途 |
CN115850282A (zh) * | 2021-09-24 | 2023-03-28 | 华东理工大学 | 靶向降解egfr蛋白的化合物及其制备方法和应用 |
CN115974878A (zh) * | 2021-10-15 | 2023-04-18 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 抗肿瘤药物的盐及其晶型 |
CN115010711A (zh) * | 2022-07-12 | 2022-09-06 | 江南大学 | 一种蝶啶7(8h)-酮类化合物及其在药学上的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509425A (ja) * | 1999-09-15 | 2003-03-11 | ワーナー−ランバート・カンパニー | キナーゼ阻害剤としてのプテリジノン |
JP2006516561A (ja) * | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
JP2008504281A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-14 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
CN103012399A (zh) * | 2012-11-22 | 2013-04-03 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用 |
US20140296216A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-10-02 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20150126508A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-05-07 | East China University Of Science And Technology | Pteridine ketone derivative and applications thereof as egfr, blk, and flt3 inhibitor |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101031568A (zh) * | 2004-06-23 | 2007-09-05 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CN101827853A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-09-08 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶 |
CN103421010A (zh) * | 2012-05-14 | 2013-12-04 | 华东理工大学 | 作为egfr抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 |
-
2015
- 2015-05-29 CN CN201510289399.4A patent/CN106279173A/zh active Pending
-
2016
- 2016-05-30 EP EP16802532.8A patent/EP3312180B1/en active Active
- 2016-05-30 CN CN201680031547.5A patent/CN107922417B/zh active Active
- 2016-05-30 CA CA2987466A patent/CA2987466A1/en active Pending
- 2016-05-30 WO PCT/CN2016/083945 patent/WO2016192609A1/zh active Application Filing
- 2016-05-30 US US15/577,518 patent/US11306095B2/en active Active
- 2016-05-30 JP JP2018513714A patent/JP7320823B2/ja active Active
- 2016-05-30 AU AU2016272057A patent/AU2016272057B2/en active Active
- 2016-05-30 KR KR1020177037902A patent/KR20180021743A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-05-30 ES ES16802532T patent/ES2930312T3/es active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509425A (ja) * | 1999-09-15 | 2003-03-11 | ワーナー−ランバート・カンパニー | キナーゼ阻害剤としてのプテリジノン |
JP2006516561A (ja) * | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
JP2008504281A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-14 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
US20140296216A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-10-02 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20150126508A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-05-07 | East China University Of Science And Technology | Pteridine ketone derivative and applications thereof as egfr, blk, and flt3 inhibitor |
CN103012399A (zh) * | 2012-11-22 | 2013-04-03 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, vol. Entered STN: 04 Dec 2011, JPN7020000648, pages 2020 - 1, ISSN: 0004616015 * |
ZHOU, WEI ET AL.: "Discovery of Pteridin-7(8H)one-Based Irreversible Inhibitors Targeting the Epidermal Growth Factor R", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56(20), JPN6020008887, 2013, pages 7821 - 7837, ISSN: 0004616016 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2987466A1 (en) | 2016-12-08 |
EP3312180B1 (en) | 2022-09-07 |
AU2016272057B2 (en) | 2020-10-08 |
KR20180021743A (ko) | 2018-03-05 |
JP7320823B2 (ja) | 2023-08-04 |
EP3312180A1 (en) | 2018-04-25 |
AU2016272057A1 (en) | 2018-01-25 |
CN106279173A (zh) | 2017-01-04 |
ES2930312T3 (es) | 2022-12-09 |
US20180148454A1 (en) | 2018-05-31 |
EP3312180A4 (en) | 2018-12-26 |
CN107922417A (zh) | 2018-04-17 |
WO2016192609A1 (zh) | 2016-12-08 |
US11306095B2 (en) | 2022-04-19 |
CN107922417B (zh) | 2023-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7320823B2 (ja) | プテリジノン誘導体のegfr阻害剤としての使用 | |
US10793543B2 (en) | Selective C-KIT kinase inhibitor | |
JP6114820B2 (ja) | プテリジノン誘導体およびegfr、blk、flt3の阻害剤としての応用 | |
ES2671354T3 (es) | Inhibidores de ADN-PK | |
CN107428763B (zh) | 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用 | |
EA007063B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β; | |
CN112724145A (zh) | 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物 | |
CA2924705A1 (en) | Quinazoline derivative and preparation method therefor | |
US20150152088A1 (en) | Alkynyl heteroaromatic compound and use thereof | |
CN106687446A (zh) | 作为t790m/wt‑egfr的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5‑氨基‑4‑氨甲酰基‑吡唑化合物及其用途 | |
JP2017513847A (ja) | 2,3,4,6−4置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用 | |
US10501466B2 (en) | WDR5 inhibitors and modulators | |
WO2018192532A1 (zh) | 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用 | |
CN103421010A (zh) | 作为egfr抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 | |
AU2016355103A1 (en) | Pyrropyrimidine compounds as MNKs inhibitors | |
CN116113633A (zh) | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
US20150306070A1 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
WO2017144025A1 (zh) | 作为EGFR抑制剂的嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮衍生物及其应用 | |
CA3043288A1 (en) | 3-amino-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as cyclin dependent kinase inhibitors | |
WO2017101862A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物及其应用 | |
CN116354964A (zh) | 作为btk抑制剂的7(8h)-喋啶酮衍生物及其应用 | |
CN117720531A (zh) | 作为rsk抑制剂的吡啶酮并嘧啶衍生物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190528 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200907 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210602 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210602 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210611 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210817 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210818 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20211015 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20211019 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220726 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20221208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221208 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230118 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230427 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230718 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7320823 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |