JP2023540491A - 突然変異型egfr阻害化合物およびその適用 - Google Patents
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Abstract
EGFR非古典的突然変異阻害剤としてのプテリジノンシリーズおよび/またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグの適用。具体的には、EGFR 20insX突然変異、EGFR G719X突然変異、ERBB2突然変異を含む疾患を治療するための薬物の調製における、式Iに示される一連の化合物、式Iの一連の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。【化1】JPEG2023540491000014.jpg3949
Description
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、本発明は、突然変異型上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ(epidermal growth factor receptor tyrosine キナーゼ、EGFR)、特に非古典的突然変異EGFRの阻害剤としてのプテリジノン(pteridinone)誘導体の適用に関する。
EGFRの第1世代、第2世代および第3世代の阻害剤の発売により、EGFR古典的感受性突然変異およびT790M薬物耐性突然変異非小細胞肺がんの患者には朗報をもたらすが、EGFR突然変異を有するすべての患者が恩恵を受けるわけではない。その中でEGFRエクソン20の挿入突然変異(EGFR 20ins)のNSCLCは、ほとんどのEGFR阻害剤を標的とした治療に対する効果が悪いか、または無効であり、これらの突然変異は、しばしば非古典的突然変異として分類される。これらの非古典的突然変異は、主にエクソン18-21の挿入突然変異と点突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異を含む。
従って、非古典的突然変異EGFR阻害剤を標的とする薬物の開発には、大きな臨床的意義および適用の見通しがある。
本発明の目的は、非古典的突然変異EGFR阻害剤および上記の阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。
第1の態様において、本発明は、突然変異型EGFRを阻害するための薬物または突然変異型EGFRが介在する疾患を治療もしくは予防するための薬物の調製における、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
具体的な実施形態において、前記突然変異型EGFRは、EGFR エクソン18-21の点の突然変異と挿入突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異のうちの少なくとも一つの突然変異を含む。
具体的な実施形態において、前記突然変異型EGFRは、
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等を含むエクソン20の挿入突然変異与点突然変異、およびエクソン20の点突然変異S768I、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等を含むエクソン20の挿入突然変異与点突然変異、およびエクソン20の点突然変異S768I、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
具体的な実施形態において、前記突然変異型EGFRは、G719X(Xは、A、S、C、Dを表す)、D761Y、A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV、L861Q、V777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
具体的な実施形態において、前記突然変異型EGFRは、A763_Y764insFHEA、A763-Y764insFQEA、d747-749/A750P D761Y、D770-N771insNPG、D770-N771insNPG/T790M、D770GY、G719C、G719D、G719S、L861QおよびERBBのV777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
具体的な実施形態において、前記疾患は、癌である。
具体的な実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
具体的な実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
第2の態様において、本発明は、突然変異型EGFRの阻害、または突然変異型EGFRが介在する疾患の治療もしくは予防に使用される、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、EGFR エクソン18-21の点の突然変異と挿入突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異のうちの少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等およびエクソン20の点突然変異S768Iを含むエクソン20の挿入突然変異と点突然変異、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等およびエクソン20の点突然変異S768Iを含むエクソン20の挿入突然変異と点突然変異、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、G719X(Xは、A、S、C、Dを表す)、D761Y、A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV、L861Q、V777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、A763_Y764insFHEA、A763-Y764insFQEA、d747-749/A750P D761Y、D770-N771insNPG、D770-N771insNPG/T790M、D770GY、G719C、G719D、G719S、L861QおよびERBBのV777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記疾患は、癌である。
好ましい実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
好ましい実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
第3の態様において、本発明は、突然変異型EGFRを阻害するための、または突然変異型EGFRが介在する疾患を治療もしくは予防するための方法を提供し、前記方法は、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、EGFR エクソン18-21の点突然変異と挿入突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異のうちの少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等を含むエクソン20の挿入突然変異与点突然変異、およびエクソン20の点突然変異S768I、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等を含むエクソン20の挿入突然変異与点突然変異、およびエクソン20の点突然変異S768I、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、G719X(Xは、A、S、C、Dを表す)、D761Y、A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV、L861Q、V777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記突然変異型EGFRは、A763_Y764insFHEA、A763-Y764insFQEA、d747-749/A750P D761Y、D770-N771insNPG、D770-N771insNPG/T790M、D770GY、G719C、G719D、G719S、L861QおよびERBBのV777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含む。
好ましい実施形態において、前記疾患は、癌である。
好ましい実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
好ましい実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんである。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下(例えば、実施例)に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
具体実施形態
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の後、プテリジノン誘導体を予想外に発見し、これらの誘導体は、非古典的突然変異EGFRを標的にすることができるため、新世代のEGFR阻害剤として機能することができる。これに基づいて、本発明を完成させた。
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の後、プテリジノン誘導体を予想外に発見し、これらの誘導体は、非古典的突然変異EGFRを標的にすることができるため、新世代のEGFR阻害剤として機能することができる。これに基づいて、本発明を完成させた。
EGFR非古典的突然変異
EGFR阻害剤は、EGFR古典的感受性突然変異およびT790M薬物耐性突然変異の非小細胞肺がんの患者に朗報をもたらす。しかしながら、すべてのEGFR突然変異の患者は、既に市販されているEGFR阻害剤から恩恵の受けるわけではない。研究により、EGFR エクソン20の挿入突然変異(EGFR 20ins)を有するNSCLCは、ほとんどのEGFR阻害剤を標的とした治療に対する効果が悪いか、または無効である。これらの突然変異は、しばしば非古典的突然変異として分類される。本発明において、前記非古典的突然変異は、主にエクソン18-21の的挿入突然変異と点突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異を含む。
EGFR阻害剤は、EGFR古典的感受性突然変異およびT790M薬物耐性突然変異の非小細胞肺がんの患者に朗報をもたらす。しかしながら、すべてのEGFR突然変異の患者は、既に市販されているEGFR阻害剤から恩恵の受けるわけではない。研究により、EGFR エクソン20の挿入突然変異(EGFR 20ins)を有するNSCLCは、ほとんどのEGFR阻害剤を標的とした治療に対する効果が悪いか、または無効である。これらの突然変異は、しばしば非古典的突然変異として分類される。本発明において、前記非古典的突然変異は、主にエクソン18-21の的挿入突然変異と点突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異を含む。
エクソン18の非古典的突然変異は、主にG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異、コドン709での欠失突然変異として現れる。G719X突然変異は、EGFRにおけるG719X(Xは、Aアラニン(Alanine)、Sセリン(Serine)、Cシステイン(Cysteine)等を表す)突然変異であり、点突然変異を指し、G719X突然変異は、EGFR突然変異全体の約3.10%を占める[Cancer Sci.2016、107(9)、:1179-1186]。
G719S突然変異は、感受性突然変異よりも発がん性が低く、インビトロ実験では、Gefitinibが用量増加的にG719Sの自己リン酸化を阻害できることを発現した。感受性突然変異L858Rと比較して、Gefitinibは、G719S突然変異を阻害するために、より高い濃度を必要とする。E709X点突然変異は、エクソン18の別の非古典的突然変異であり、E709X突然変異は、EGFR突然変異全体の約0.30%を占める。インビトロ実験において、第1世代または第3世代のTKIsと比較して、E709X点突然変異患者は、Afatinibに対して高度の感受性を有する。
DelE709-T710insDは、コドン709で最も一般的な欠失突然変異であり、EGFR突然変異全体の約0.30%を占める。
エクソン19の非古典的突然変異は、挿入突然変異と点突然変異として現れる。エクソン19の挿入突然変異は、EGFR突然変異全体の約0.60%を占め、I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKを含む。インビトロ試験は、すべてエクソン19の挿入突然変異がAfatinib対して感受性を有することを示す。
エクソン19の点突然変異は、主にD761Yとして表され、研究によると、その出現は、EGFR-TKi薬物耐性に関連する可能性があることを示唆するが、薬物耐性の程度は、エクソン20の点突然変異T790Mよりも弱い。現在、臨床試験データが不足している。
エクソン20によって翻訳されるアミノ酸部位は、762-823である。N-末端から始まるグルタミン酸Glu762は、重要な触媒部位である。その中には、E762-M766アミノ酸からなるC-ヘリックスおよびA767-V774アミノ酸からなる環が含まれる。エクソン20の非古典的突然変異は、主に挿入突然変異と点突然変異として表される。A763-Y764insFQEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等を含む。上記の突然変異は、EGFR突然変異全体の約5.80%を示す。A763-Y764insFQEAを除いて、EGFRエクソン20の挿入突然変異は、第1世代、第2世代のTKIs標的に治療に対して感受性がない。多くの突然変異形態において、もっとも特殊なのは、763_764insFQEAである。763_764insFQEAは、現在ex20ins突然変異中で発見された感受性突然変異である。
これまでに60以上のユニークなEGFR ex20ins形態が発見され、その研究で最も一般的なEGFR ex20insは、順次にD770_N771>ASVDN、N771_P772>SVDNPおよびN771_H773dupNPHであり、ex20ins突然変異の約50%を占める。
最新のインビトロ実験では、PoziotinibがEGFRエクソン20の挿入突然変異を有するBa/F3細胞株の成長を効果的に阻害することが分かる。Poziotinibは、Osimertinib、Afatinibよりも強力である。しかし、副作用が明らかで、疹や下痢として表され、臨床試験データが不足している。
エクソン20の点突然変異は、主にS768Iであり、EGFR突然変異全体の約1.0%を占める。インビトロ実験において、S768I突然変異は、OsimertinibよりもAfatinibに対して敏感である。
EGFR ex20ins突然変異は、古典的突然変異ほど第1世代および第2世代のEGFR-TKIsに対して感受性ではないが、EGFR突然変異の中でも最も一般的な非感受性突然変異である。従って、ex20ins突然変異の集団に対する治療は、現在臨床管理において臨床医が直面する主要な問題である。
エクソン21の非古典的突然変異は、主に点突然変異L861Qとして表され、EGFR突然変異全体の約0.90%を占める。L861Q突然変異は、エクソン21の第2828部位のTがAによって置換されたものであり、L858R突然変異と同様の発がん活性を有する。インビトロ研究では、L861Q突然変異は、Osimertinibに感受性があることを発現したが、現在臨床試験データは不足している。
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等。
本発明の化合物および医薬組成物
本発明の化合物は、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明に記載の化合物の調製方法は、CN108721298Aに開示されている方法を参照することができる。
本発明の化合物は、突然変異型EGFR、特にEGFR エクソン18-21の点突然変異と挿入突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異を阻害することができる。従って、本発明の化合物に基づいて、本発明は、医薬組成物をさらに提供し、当該組成物は、治療有效量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、無機および有機酸塩、例えば、塩酸塩(hydrochloride)、臭化水素酸塩(hydrobromide)、硫酸塩(sulfate)、クエン酸塩(citrate)、乳酸塩(lactate)、酒石酸塩(tartrate)、マレイン酸塩(maleate)、フマル酸塩(fumarate)、マンデル酸塩(mandelate)およびシュウ酸塩(oxalate)、ならびにナトリウムヒドロキシ(sodium hydroxy)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(tris(hydroxymethyl)aminomethane)(TRIS、トロメタミン)およびN-メチルグルカミン等の塩基とで形成される無機および有機塩基塩を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、髄腔内、頭蓋内、経鼻または外部経路投与の形態含むがこれらに限定されない、様々な投与経路に適した製剤形態に調製されて、腫瘍および他の疾患を治療するために使用される。投与量は、一つまたは複数の病症を効果的に改善または排除する量である。特定の疾患の治療に関して、有効量は、疾患に関連する病症を改善するか、または何らかの方法で緩和するのに十分な量である。このような用量は、単回用量として投与されることができ、または効果的な治療方案に従って投与することができる。投与量は、疾患を治癒できるかもしれないが、投与は、一般に疾患の症状を改善するためである。一般に、症状の望ましい改善を達成するためには、反復投与が必要となる。薬物の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、同時治療の種類、治療の頻度、および希望する治療効果に応じて決定される。
本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療効果が得られる限り、任意の哺乳動物に投与されることができる。これらの哺乳動物の中で最も重要なのは、人間である。
本発明の教示に基づいて、当業者は、本発明の化合物が癌の治療に使用されることができることを知っている。具体的な実施形態において、前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がん、多発性骨髄がんである。
本発明の医薬製剤は、既知の方法で調製されることができる。例えば、従来の混合、造粒、打錠、溶解、または凍結乾燥プロセスによって調製される。経口製剤を調製する場合、固体補助剤と活性化合物とを組み合わせ、混合物を任意に粉砕することができる。所望または必要に応じて適量の助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠の核を得る。
適切な補助剤、特に、充填剤としては、ラクトースまたはスクロース、マンニトール(Mannitol)またはソルビトール(Sorbitol) のような糖類、セルロース(cellulose)調製物または、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate)またはリン酸水素カルシウム(Calcium Hydrogen Phosphate)のようなリン酸カルシウム(calcium phosphate salt)、ならびにコーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ、ジャガイモスターチ、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース(methylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Hydroxypropylmethylcellulose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Sodium carboxymethylcellulose)、またはポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)を含むスターチペーストのような結合剤である。必要に応じて、上記で言及されるスターチ、カルボキシメチルスターチ(carboxymethyl starch)、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸(alginic acid)または、アルギン酸ナトリウム(sodium alginate)のようなその塩を崩壊剤として加えることができる。補助剤、特にフローレギュレーターおよび潤滑剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム(Magnesium Stearate)、ステアリン酸カルシウム(calcium stearate)のようなステアリン酸塩、またはポリエチレングリコール(polyethylene glycol)である。必要に応じて、糖衣錠のコアには、胃液に耐性のある適切なコーティングを施すことができる。そのために、濃縮糖類溶液を使用することができる。この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/またはに酸化チタン(titanium dioxide)、希溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。胃液に耐性のあるコーティングを生成するために、適切なセルロース溶液、例えば、酢酸フタル酸セルロース(Cellulose Acetate Phthalate)またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)を使用することができる。錠剤または糖衣錠のコアのコーティングに染料または色素を加えることができる。例えば、有効成分の用量の組み合わせの同定または特徴付けに使用される。
本発明の利点は、次のとおりである。
1.本発明によって提供される化合物は、新しい構造を有する、突然変異型EGFR、特に非古典的突然変異型EGFRを阻害できる化合物である。
2.本発明によって提供される化合物は、非古典的突然変異型EGFRに対して優れた阻害活性を有する。
3.本発明によって提供される化合物は、EGFR突然変異、特に非古典的突然変異型EGFRを阻害できる薬物の開発の基礎を築き、非常に高い工業化および商業化、ならびに市場価値を有し、経済効果も著しい。
1.本発明によって提供される化合物は、新しい構造を有する、突然変異型EGFR、特に非古典的突然変異型EGFRを阻害できる化合物である。
2.本発明によって提供される化合物は、非古典的突然変異型EGFRに対して優れた阻害活性を有する。
3.本発明によって提供される化合物は、EGFR突然変異、特に非古典的突然変異型EGFRを阻害できる薬物の開発の基礎を築き、非常に高い工業化および商業化、ならびに市場価値を有し、経済効果も著しい。
以下、具体的な実施例と併せて本発明の技術的解決策をさらに説明するが、以下の実施例は、本発明の限定を構成するものではなく、本発明の原理および技術的手段に従って採用されるすべての様々な適用方法は、すべて本発明の範囲に属する。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
実施例1.化合物1のキナーゼスペクトル評価(委託試験:Reaction Biology Corporation、One Great Valley Parkway、Suite 2 Malvern、PA 19355、USA.)
実験方法:
キナーゼ反応の基質を新たに調製した反応緩衝液に入れ、入キナーゼ反応に必要な補因子を加え、ここで、緩衝液の日は、次のとおりである。20mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%DMSO、その後被験するキナーゼを加え、軽く振とうさせる。被験する化合物をDMSOに溶解させ、必要とする濃度に調製し、オートサンプラーEcho550を使用して、被験する化合物を上記のキナーゼ/基質含有緩衝液に加える。反応系に33P標識ATP(33P-ATP、最終濃度は、0.01μCi/μLである)を加え、キナーゼ反応を開始し、室温下で2時間反応させる。P81イオン交換紙(Whatman#3698-915)に反応物を点滴し、0.75%リン酸で十分に洗浄およびろ過し、最後にフィルター紙に残っている評者性リン酸化基質を測定する。キナーゼ活性データは、試験サンプル中の残存キナーゼ活性のパーセンテージとして表され、10個の濃度勾配を測定し、Prism4(GraphPadソフトウェア)を使用して曲線フィッティングおよび計算し、IC50値を得る。
実験方法:
キナーゼ反応の基質を新たに調製した反応緩衝液に入れ、入キナーゼ反応に必要な補因子を加え、ここで、緩衝液の日は、次のとおりである。20mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%DMSO、その後被験するキナーゼを加え、軽く振とうさせる。被験する化合物をDMSOに溶解させ、必要とする濃度に調製し、オートサンプラーEcho550を使用して、被験する化合物を上記のキナーゼ/基質含有緩衝液に加える。反応系に33P標識ATP(33P-ATP、最終濃度は、0.01μCi/μLである)を加え、キナーゼ反応を開始し、室温下で2時間反応させる。P81イオン交換紙(Whatman#3698-915)に反応物を点滴し、0.75%リン酸で十分に洗浄およびろ過し、最後にフィルター紙に残っている評者性リン酸化基質を測定する。キナーゼ活性データは、試験サンプル中の残存キナーゼ活性のパーセンテージとして表され、10個の濃度勾配を測定し、Prism4(GraphPadソフトウェア)を使用して曲線フィッティングおよび計算し、IC50値を得る。
化合物1のEGFR突然変異キナーゼスペクトルIC50値(nM):
化合物1シリーズの誘導体(WO2018/192536A1)のEGFR突然変異キナーゼ阻害活性IC50値(nM)、評価方法は、上記と同じである。
実施例2.細胞株増殖阻害検出実験
Mobocertinib(TAK-788、武田薬品工業)は、最近、プラチナベースの化学療法後に疾患が進行したEGFRエクソン20挿入突然変異を有する転移性非小細胞肺がん患者の治療に対して、米国FDAによるブレークスルーセラピー指定(BTD)を取得した。化合物1の活性をより客観的に評価するために、本実験では、TAK-788を陽性対照として使用する。
Mobocertinib(TAK-788、武田薬品工業)は、最近、プラチナベースの化学療法後に疾患が進行したEGFRエクソン20挿入突然変異を有する転移性非小細胞肺がん患者の治療に対して、米国FDAによるブレークスルーセラピー指定(BTD)を取得した。化合物1の活性をより客観的に評価するために、本実験では、TAK-788を陽性対照として使用する。
1.様々なEGFR突然変異を含む安定した細胞株の増殖阻害に対する化合物Iの検出実験。
2.プロジェクト内容
CTG Assayによって化合物1、TAK788の様々な突然変異タイプBa/F3 EGFR細胞株増殖に対する阻害作用を検出する。
2.プロジェクト内容
CTG Assayによって化合物1、TAK788の様々な突然変異タイプBa/F3 EGFR細胞株増殖に対する阻害作用を検出する。
3.主な試薬および消耗品
3.1.化合物:化合物1およびTAK788は、粉末である。
3.2.細胞リスト:
3.1.化合物:化合物1およびTAK788は、粉末である。
3.2.細胞リスト:
3.3.RPMI-1640(Gibco #C11875500CP、Lot #8120069)
3.4.FBS(Gibco #10099-141C、Lot #2145068CP )
3.5.CellTiter-GloR Luminescent Cell Viability Assay(Promega、Cat.No.:G7573、Lot #0000319784)
3.7.細胞培養および検出プレート:96 Well Assay Plate(White Plate、Clear Bottom with Lid Tissue Culture Treated Polystyrene 1/Pack、Costar 3610)
3.8.T25細胞培養フラスコ(BIOFIL #TCF012050)
3.9.化合物の配置ボード(Costar#3357)
4.主な実験機器
Synergy H1多機能マイクロプレートリーダー(Biotek、REF:8040534、SN:500431)
Synergy H1多機能マイクロプレートリーダー(Biotek、REF:8040534、SN:500431)
5.実験原理
Ba/F3は、インターロイキン-3依存性マウスpro-B細胞株であり、キナーゼおよびそのキナーゼ阻害剤を研究する一般に使用されるシステムであり、いくつかのタンパク質キナーゼの組み合わせ発現は、Ba/F3細胞をIL-3依存せずに成長させることができるため、そのような特性によれば、化合物による異なる標的キナーゼを発現するB a/F3細胞増殖の阻害を検出し、細胞レベルから様々なキナーゼ標的に対する化合物の阻害効果を反映することができ、キナーゼ阻害剤のスクリーニングに使用される。
本実験は、CellTiter-GloR Luminescent Cell Viability Assayを使用して細胞増殖を検出し、その具体的な原理は次のとおりである。
Ba/F3は、インターロイキン-3依存性マウスpro-B細胞株であり、キナーゼおよびそのキナーゼ阻害剤を研究する一般に使用されるシステムであり、いくつかのタンパク質キナーゼの組み合わせ発現は、Ba/F3細胞をIL-3依存せずに成長させることができるため、そのような特性によれば、化合物による異なる標的キナーゼを発現するB a/F3細胞増殖の阻害を検出し、細胞レベルから様々なキナーゼ標的に対する化合物の阻害効果を反映することができ、キナーゼ阻害剤のスクリーニングに使用される。
本実験は、CellTiter-GloR Luminescent Cell Viability Assayを使用して細胞増殖を検出し、その具体的な原理は次のとおりである。
アデノシン三リン酸(Adenosine Tri-Phosphate、ATP)は、自然界の様々な生命活動における共通のエネルギー担体であり、エネルギーの貯蔵および伝達の最小単位である。CellTiter-Glo(商標)生細胞検出キットは、検出物としてルシフェラーゼを使用し、ルシフェラーゼは、光シグナルを生成するためにATPの関与を必要とする。細胞にCellTiter-Glo(商標)試薬を加えた後、発光値を測定する。抗シグナルは、システム内のATPの量に正比例し、ATPは、生細胞の数に正の相関がある。従って、CellTiter-Gloキットを使用してATP含有量を検出することにより、細胞の生存率を反映し、細胞の増殖レベルを反映することができる。
6.実験手順
6.1.細胞の回収および培養
液体窒素から細胞を取り出し、37℃のウォーターバスで細胞素早く解凍し、凍結保存チューブを1000rpmの速度で遠心分離し、凍結保存液の上清を捨て、細胞をRPMI1640+10%FBS培地に再懸濁し、37℃の細胞培養インキュベーターに入れ、細胞培養密度を2×10e5~2×10e6/mlの間に保つ。
6.1.細胞の回収および培養
液体窒素から細胞を取り出し、37℃のウォーターバスで細胞素早く解凍し、凍結保存チューブを1000rpmの速度で遠心分離し、凍結保存液の上清を捨て、細胞をRPMI1640+10%FBS培地に再懸濁し、37℃の細胞培養インキュベーターに入れ、細胞培養密度を2×10e5~2×10e6/mlの間に保つ。
6.2.化合物の調製
1)化合物調製プレートでDMSOを使用して化合物に対して勾配希釈し、初期の希釈濃度は、1または10mMであり、勾配希釈倍数は、3である。
2)新しい化合物調製プレートを用意し、ウェルあたりに198ulのRPMI160+10%FBS培地を加え、先の勾配希釈の化合物調製プレートから、対応する化合物を2ul/ウェルずつ当該プレートに移し、よく混合し、当該プレート内の最高の初期化合物濃度が1または10uMになるようにし、勾配に従って希釈する(当該プレートは、10×化合物濃度希釈プレート)。
1)化合物調製プレートでDMSOを使用して化合物に対して勾配希釈し、初期の希釈濃度は、1または10mMであり、勾配希釈倍数は、3である。
2)新しい化合物調製プレートを用意し、ウェルあたりに198ulのRPMI160+10%FBS培地を加え、先の勾配希釈の化合物調製プレートから、対応する化合物を2ul/ウェルずつ当該プレートに移し、よく混合し、当該プレート内の最高の初期化合物濃度が1または10uMになるようにし、勾配に従って希釈する(当該プレートは、10×化合物濃度希釈プレート)。
6.3.検出プロセス
1)対数増殖した細胞を取り、遠心分離して培養上清を捨て、遠心分離した細胞を新たなRPMI1640培地に再懸濁し、細胞密度は、2×10e4/mlである。
2)再懸濁した細胞を96ウェルの白壁透明底の細胞培養プレートに接種し、細胞懸濁液を100ul/ウェルで2枚の培養プレートに接種し、37℃の細胞培養インキュベーターで一晩培養する。
3)翌日、その中から細胞を接種した96孔プレートの一つを取り、100ul/ウェルのcell titer glo検出試薬を加えて60分間放置し、値を読み取り、G0データとして定義する。
1)対数増殖した細胞を取り、遠心分離して培養上清を捨て、遠心分離した細胞を新たなRPMI1640培地に再懸濁し、細胞密度は、2×10e4/mlである。
2)再懸濁した細胞を96ウェルの白壁透明底の細胞培養プレートに接種し、細胞懸濁液を100ul/ウェルで2枚の培養プレートに接種し、37℃の細胞培養インキュベーターで一晩培養する。
3)翌日、その中から細胞を接種した96孔プレートの一つを取り、100ul/ウェルのcell titer glo検出試薬を加えて60分間放置し、値を読み取り、G0データとして定義する。
4)別の平衡プレートを取り、先に勾配希釈した10×化合物濃度希釈プレートから11.1ul/ウェルの化合物を当該プレートに取り、細胞検出プレートの化合物の最終濃度が0.5または1uMから始まるようにして、9個の濃度勾配を3倍希釈し、DMSO対照ウェルを設定し、37度の細胞インキュベーターで72時間培養する。
5)化合物で72時間処理した96ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、100ul/ウェルのcell titer glo検出試薬を加えて60分間放置し、値を読み取り、G3データとして定義する。
5)化合物で72時間処理した96ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、100ul/ウェルのcell titer glo検出試薬を加えて60分間放置し、値を読み取り、G3データとして定義する。
6)以下の式に従って、各ウェルに対応する細胞増殖率を計算する。
%Proliferation=(被験する化合物ウェルG3-G0平均値)/(DMSO対照ウェルG3平均値-G0平均値)×100
7)各勾配濃度ウェルに対応する増殖率およびその濃度に従って、Prism Graphpad5.0ソフトウェアを使用して、細胞増殖の勾配曲線をフィッティングし、化合物のGI50を計算する(GI50は、細胞増殖率が50%である場合の対応する化合物濃度として定義され、ソフトウェアのフィッティング式は、次のとおりである。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
%Proliferation=(被験する化合物ウェルG3-G0平均値)/(DMSO対照ウェルG3平均値-G0平均値)×100
7)各勾配濃度ウェルに対応する増殖率およびその濃度に従って、Prism Graphpad5.0ソフトウェアを使用して、細胞増殖の勾配曲線をフィッティングし、化合物のGI50を計算する(GI50は、細胞増殖率が50%である場合の対応する化合物濃度として定義され、ソフトウェアのフィッティング式は、次のとおりである。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
7.実験結果:
様々なEGFR突然変異を含む安定細胞株の増殖阻害検出実験における化合物IのGI50は、次の表に示されたとおりである。
様々なEGFR突然変異を含む安定細胞株の増殖阻害検出実験における化合物IのGI50は、次の表に示されたとおりである。
図1a-図1fは、様々なEGFR突然変異を含む安定細胞株の増殖阻害検出実験における化合物IのGI50データを示し、ここで、化合物1は、R201として表され、化合物TAK788は、R-203として表される。
結論:EGFR非古典的突然変異キナーゼ活性に対する化合物1およびそのシリーズ誘導体の結果から、化合物1は、優れた阻害活性を有することが分かり、さらなる典型的なEGFR 20ins突然変異安定細胞株の増殖阻害活性は、化合物1が、現在一般に考えられている最も有望なEGFR 20insキナーゼ阻害剤TAK788と同等であるか、またはそれ以上であることを示す。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
Claims (9)
- 突然変異型EGFRを阻害するための薬物または突然変異型EGFRが介在する疾患を治療もしくは予防するための薬物の調製における、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記突然変異型EGFRは、EGFRエクソン18-21の点突然変異と挿入突然変異、ERBB2の点突然変異と挿入突然変異のうちの少なくとも一つの突然変異を含むことを特徴とする
請求項1に記載の使用。 - 前記突然変異型EGFRは、
エクソン18のG719X、E709X、K716A、K728A点突然変異とコドン709での欠失突然変異、
エクソン19の挿入突然変異I744-K745insKIPVAI、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insTPVAIKと点突然変異D761Y、
A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、V769-D770insDNP、D770-N771insNPG、D770-N771insNPH、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV等およびエクソン20の点突然変異S768Iを含むエクソン20の挿入突然変異と点突然変異、
エクソン21の点突然変異L861Q、
ERBB2の点突然変異V777L、D769Y、R896C、P1170Aと挿入突然変異V777-G778insCG、P780-Y781insGSP等を含むことを特徴とする
請求項2に記載の使用。 - 前記突然変異型EGFRは、G719X(Xは、A、S、C、Dを表す)、D761Y、A763-Y764insFQEA、A763-Y764insFHEA、V769-D770insASV、D770-N771insSVD、D770-N771insASVDN、D770-N771insG、N771-P772insSVDNP、N771-H773dupNPH、P772-H773insPNP、P772-H773insPR、H773-V774insH、A763-Y764insFQEA、H773-V774insPH、H773-V774insNPH、N771-P772insH、H771-P772insN、H773-V774insAH、D770delinsGY、V774-C775insHV、L861Q、V777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含むことを特徴とする
請求項2に記載の使用。 - 前記突然変異型EGFRは、A763_Y764insFHEA、A763-Y764insFQEA、d747-749/A750P D761Y、D770-N771insNPG、D770-N771insNPG/T790M、D770GY、G719C、G719D、G719S、L861QおよびERBBのV777-G778insCG、V777L、D769Y等の少なくとも一つの突然変異を含むことを特徴とする
請求項4に記載の使用。 - 前記疾患は、癌であることを特徴とする
請求項1に記載の使用。 - 前記癌は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、食道がん、肝臓がん、腎臓がん、結腸がん、皮膚がん、白血病、リンパ腫、胃がんまたは多発性骨髄がんであることを特徴とする
請求項6に記載使用。 - 突然変異型EGFRの阻害、または突然変異型EGFRが介在する疾患の治療もしくは予防に使用される、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 突然変異型EGFRを阻害するための、または突然変異型EGFRが介在する疾患を治療もしくは予防するための方法であって、
前記方法は、式Iに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
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