KR20240046817A - 돌연변이형 egfr을 억제하는 화합물 및 이의 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 EGFR 비전형적 돌연변이 억제제로서의 프테리디논 계열 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그의 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR 20insX 돌연변이, EGFR G719X 돌연변이, ERBB2 돌연변이를 포함하는 질환을 치료하는 약물의 제조에서 식 I로 표시되는 일련의 화합물, 식 I의 일련의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
I
I
Description
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 돌연변이형 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR), 특히 비전형적 돌연변이 EGFR의 억제제로서의 프테리디논(pteridinone) 유도체의 적용에 관한 것이다.
EGFR의 1세대, 2세대 및 3세대 억제제의 출시에 따라, EGFR 전형적 감수성 돌연변이 및 T790M 내성 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 희소식을 가져다 주었지만, 모든 EGFR 돌연변이 환자가 혜택을 받을 수 있는 것은 아니다. 여기서, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이(EGFR 20ins)가 있는 비소세포폐암(NSCLC)은 대부분 EGFR 억제제에 대한 표적 치료 효과가 좋지 않거나 효과가 없고, 이러한 돌연변이는 종종 비전형적 돌연변이로 분류된다. 이러한 비전형적 돌연변이는 주로 엑손 18-21의 삽입 돌연변이 및 점 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이를 포함한다.
따라서, 비전형적 돌연변이 EGFR 억제제를 표적으로 하는 약물의 연구 및 개발은 거대한 임상적 의미 및 적용 가능성이 있다.
본 발명의 목적은 비전형적 돌연변이 EGFR의 억제제 및 상기 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 돌연변이형 EGFR을 억제하는 약물 또는 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
I
구체적인 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 EGFR 엑손 18-21 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은,
엑손 18 G719X, E709X, K716A, K728A 점 돌연변이 및 코돈 709에서의 결실 돌연변이;
엑손 19 삽입 돌연변이 I744-K745insKIPVAI, K745-E746insIPVAIK, K745-E746insVPVAIK, K745-E746insTPVAIK 및 점 돌연변이 D761Y;
엑손 20 삽입 돌연변이 A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, V769-D770insDNP, D770-N771insNPG, D770-N771insNPH, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV 등 및 엑손 20 점 돌연변이 S768I;
엑손 21 점 돌연변이 L861Q;
ERBB2의 점 돌연변이 V777L, D769Y, R896C, P1170A 및 삽입 돌연변이 V777-G778insCG, P780-Y781insGSP 등을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 G719X(X는 A, S, C, D를 나타냄), D761Y, A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV, L861Q, V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 A763_Y764insFHEA, A763-Y764insFQEA, d747-749/A750P D761Y, D770-N771insNPG, D770-N771insNPG/T790M, D770GY, G719C, G719D, G719S, L861Q 및 ERBB의 V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 질환은 암이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 편평세포폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 자궁경부암, 식도암, 간암, 신장암, 결장암, 피부암, 백혈병, 림프종, 위암 또는 다발성 골수종이다.
제2 양태에서, 본 발명은 돌연변이형 EGFR을 억제하거나 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
I
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 EGFR 엑손 18-21 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은,
엑손 18 G719X, E709X, K716A, K728A 점 돌연변이 및 코돈 709에서의 결실 돌연변이;
엑손 19 삽입 돌연변이 I744-K745insKIPVAI, K745-E746insIPVAIK, K745-E746insVPVAIK, K745-E746insTPVAIK 및 점 돌연변이 D761Y;
엑손 20 삽입 돌연변이 A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, V769-D770insDNP, D770-N771insNPG, D770-N771insNPH, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV 등 및 엑손 20 점 돌연변이 S768I;
엑손 21 점 돌연변이 L861Q;
ERBB2의 점 돌연변이 V777L, D769Y, R896C, P1170A 및 삽입 돌연변이 V777-G778insCG, P780-Y781insGSP 등을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 G719X(X는 A, S, C, D를 나타냄), D761Y, A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV, L861Q, V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 A763_Y764insFHEA, A763-Y764insFQEA, d747-749/A750P D761Y, D770-N771insNPG, D770-N771insNPG/T790M, D770GY, G719C, G719D, G719S, L861Q 및 ERBB의 V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 질환은 암이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 편평세포폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 자궁경부암, 식도암, 간암, 신장암, 결장암, 피부암, 백혈병, 림프종, 위암 또는 다발성 골수종이다.
제3 양태에서, 본 발명은 돌연변이형 EGFR을 억제하거나 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
I
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 EGFR 엑손 18-21 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은,
엑손 18 G719X, E709X, K716A, K728A점 돌연변이 및 코돈 709에서의 결실 돌연변이;
엑손 19 삽입 돌연변이 I744-K745insKIPVAI, K745-E746insIPVAIK, K745-E746insVPVAIK, K745-E746insTPVAIK 및 점 돌연변이 D761Y;
엑손 20 삽입 돌연변이 A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, V769-D770insDNP, D770-N771insNPG, D770-N771insNPH, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV 등 및 엑손 20 점 돌연변이 S768I;
엑손 21 점 돌연변이 L861Q;
ERBB2의 점 돌연변이 V777L, D769Y, R896C, P1170A 및 삽입 돌연변이 V777-G778insCG, P780-Y781insGSP 등을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 G719X(X는 A, S, C, D를 나타냄), D761Y, A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV, L861Q, V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 돌연변이형 EGFR은 A763_Y764insFHEA, A763-Y764insFQEA, d747-749/A750P D761Y, D770-N771insNPG, D770-N771insNPG/T790M, D770GY, G719C, G719D, G719S, L861Q 및 ERBB의 V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 질환은 암이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 편평세포폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 자궁경부암, 식도암, 간암, 신장암, 결장암, 피부암, 백혈병, 림프종, 위암 또는 다발성 골수종이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명한 각 기술 특징은 서로 결합되어 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 일일이 서술하지 않는다.
본 발명의 목적은 비전형적 돌연변이 EGFR의 억제제 및 상기 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이점:
1. 본 발명이 제공하는 화합물은 돌연변이형 EGFR, 특히 비전형적 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있는 신규 구조의 화합물이다.
2. 본 발명이 제공하는 화합물은 비전형적 돌연변이형 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
3. 본 발명이 제공하는 화합물은 EGFR 돌연변이, 특히 비전형적 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있는 약물의 개발을 위해 기반을 마련하고, 거대한 산업화 및 상업화 전망 및 시장 가치를 가지며 경제적 효과가 현저하다.
도 1a ~ 도 1f는 상이한 EGFR 돌연변이를 포함하는 안정적인 세포주의 증식에 대한 화합물 I의 억제 검출 실험 GI50 데이터를 나타내고, 여기서 화합물 1은 R201로 표시되며, 화합물 TAK788은 R-203으로 표시된다.
발명자는 광범위하고 심층적인 연구를 통해, 비전형적 돌연변이 EGFR을 표적으로 할 수 있어 차세대 EGFR 억제제로 사용될 수 있는 프테리디논 유도체를 예기치 않게 발견하였다. 이를 바탕으로 본 발명을 완성하였다.
EGFR 비전형적 돌연변이
EGFR 억제제는 EGFR 전형적 감수성 돌연변이 및 T790M 내성 돌연변이의 비소세포폐암 환자에게 희소식을 가져다 주었다. 그러나, 모든 EGFR 돌연변이 환자가 출시된 EGFR 억제제의 혜택을 받을 수 있는 것은 아니다. 연구를 통해 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이(EGFR 20ins)가 있는 비소세포폐암(NSCLC)은 대부분 EGFR 억제제에 대한 표적 치료 효과가 좋지 않거나 효과가 없는 것을 발견하였다. 이런한 돌연변이는 종종 비전형적 돌연변이로 분류된다. 본 발명에서, 상기 비전형적 돌연변이는 주로 엑손 18-21의 삽입 돌연변이 및 점 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이를 포함한다.
엑손 18 비전형적 돌연변이는 주로 G719X, E709X, K716A, K728A 점 돌연변이, 코돈 709에서의 결실 돌연변이로 나타난다. G719X 돌연변이는 EGFＲ에서의 G719X(X는 A-알라닌(Alanine), S-세린(Serine), C-시스테인(Cysteine) 등을 나타냄)의 돌연변이로 점 돌연변이를 의미하고, G719X 돌연변이는 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 3.10%를 차지한다[Cancer Sci. 2016, 107(9),: 1179-1186].
G719S 돌연변이는 감수성 돌연변이보다 발암성이 약하고, 체외 실험에서 제피티닙(Gefitinib)이 용량 증가적으로 G719S의 자가인산화를 억제할 수 있는 것을 발견하였다. 제피티닙(Gefitinib)은 G719S 돌연변이를 억제하기 위해 감수성 돌연변이 L858Ｒ보다 더 높은 농도가 필요하다. E709X 점 돌연변이는 엑손 18의 또 다른 비전형적 돌연변이이고, E709X 돌연변이는 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 0.30%를 차지한다. 체외 실험에서 E709X 점 돌연변이 환자는 1세대 또는 3세대 TKIs보다 아파티닙(Afatinib)에 더 높은 민감성을 보였다.
DelE709-T710insD는 코돈 709에서 가장 흔한 결실 돌연변이이고, 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 0.30%를 차지한다.
엑손 19 비전형적 돌연변이는 삽입 돌연변이 및 점 돌연변이로 나타난다. 엑손 19 삽입 돌연변이는 EGFＲ 돌연변이의 약 0.60%를 차지하고, I744-K745insKIPVAI, K745-E746insIPVAIK, K745-E746insVPVAIK, K745-E746insTPVAIK를 포함한다. 모든 체외 실험에서 엑손 19 삽입 돌연변이가 아파티닙(Afatinib)에 민감한 것으로 나타났다.
엑손 19 점 돌연변이는 주로 D761Y로 나타나고, 일부 연구에서 이의 발생은 EGFR-TKi 내성과 관련이 있을 수 있다고 보지만, 내성 정도가 엑손 20 점 돌연변이 T790M보다 약하다. 현재 임상 시험 데이터가 부족하다.
엑손 20에 의해 번역된 아미노산 위치는 762-823이다. N-말단에서 시작되는 글루탐산 Glu762는 중요한 촉매 부위이다. 여기에는 E762-M766 아미노산으로 구성된 C-나선 및 A767-V774 아미노산으로 구성된 고리가 포함된다. 엑손 20 비전형적 돌연변이는 주로 삽입 돌연변이 및 점 돌연변이로 나타난다. 이는 A763-Y764insFQEA, V769-D770insASV, V769-D770insDNP, D770-N771insNPG, D770-N771insNPH, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV 등을 포함한다. 상기 돌연변이는 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 5.80%를 차지한다. A763-Y764insFQEA를 제외하고 EGFＲ 엑손 20 삽입 돌연변이는 1세대, 2세대 TKIs의 표적 치료에 민감하지 않다. 수많은 돌연변이 형태에서 763_764insFQEA가 가장 특별하다. 763_764insFQEA는 현재 발견된 ex20ins 돌연변이에서의 감수성 돌연변이이다.
지금까지 60가지 이상의 독특한 EGFR ex20ins 형태가 발견되었으며, 이의 연구에서 가장 흔한 EGFR ex20ins는 순차적으로 D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP 및 N771_H773dupNPH로 ex20ins 돌연변이의 약 50%를 차지한다.
최신 체외 실험에서 포지오티닙(Poziotinib)이 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 Ba/F3 세포주의 성장을 효과적으로 억제하는 것을 발견하였다. 포지오티닙(Poziotinib)은 오시머티닙(Osimertinib), 아파티닙(Afatinib)보다 강하다. 그러나 발진 및 설사로 나타나는 부작용이 뚜렷하고 임상 시험 데이터가 부족하다.
엑손 20 점 돌연변이는 주로 S768I로 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 1.0%를 차지한다. 체외 실험에서 S768I 돌연변이가 오시머티닙(Osimertinib)보다 아파티닙(Afatinib)에 더 민감한 것으로 나타났다.
EGFR ex20ins 돌연변이는 1세대, 2세대 EGFR-TKIs에 대해 전형적 돌연변이 만큼 민감하지 않고 EGFR 돌연변이에서 가장 흔한 비감수성 돌연변이이다. 그러므로, ex20ins 돌연변이 집단의 치료는 현재 임상의가 임상 관리에서 직면한 주요 문제이다.
엑손 21 비전형적 돌연변이는 주로 점 돌연변이 L861Q로 나타나고, 전체 EGFＲ 돌연변이의 약 0.90%를 차지한다. L861Q 돌연변이는 엑손 21의 2828번째 부위의 T가 A로 치환되어 발생되고, L858Ｒ 돌연변이와 유사하 발암 활성을 갖는다. 체외 연구에서 L861Q 돌연변이가 오시머티닙(Osimertinib)에 대해 민감함을 발견하였지만 현재 임상 시험 데이터가 부족하다.
ERBB2의 점 돌연변이는 V777L, D769Y, R896C, P1170A 및 삽입 돌연변이 V777-G778insCG, P780-Y781insGSP 등이다.
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물
본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
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본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 CN108721298A에 개시되어 설명된 방법을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 돌연변이형 EGFR, 특히 EGFR 엑손 18-21 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 바탕으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 황산염(sulfate), 구연산염(citrate), 젖산염(lactate), 주석산염(tartrate), 말레산염(maleate), 푸마르산염(fumarate), 만델산염(mandelate) 및 옥살산염(oxalate)과 같은 무기 및 유기산염; 및 나트륨히드록시(sodium hydroxy), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(tris(hydroxymethyl)aminomethane)(TRIS, 트로메타민(tromethamine)) 및 N-메틸글루카민 등과 같은 염기와 형성된 무기 및 유기알칼리염이 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 종양 및 다른 질환을 치료하기 위해 비경구, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 경피, 구강, 척수강내, 골내, 비강을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 투여 경로 또는 외용 용도로 투여하기 위한 형태로 제형화될 수 있다. 투여량은 하나 이상의 병증을 효과적으로 개선 또는 제거하는 용량이다. 특정 질환의 치료에 대해, 유효량은 질환과 관련된 증상을 개선하거나 어떤 방식으로 완하시키기에 충분한 용량이다. 이러한 용량은 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나 효과적인 치료 방안에 따라 투여될 수 있다. 투여량은 질환을 치료할 수 있지만 일반적으로 투여는 질환의 증상을 개선하기 위한 것이다. 일반적으로 원하는 증상 개선을 달성하려면 반복 투여가 필요하다. 약의 투여량은 환자의 나이, 건강 및 체중, 병용 치료의 종류, 치료의 빈도 및 원하는 치료 효과에 따라 결정된다.
본 발명의 약학적 제제는 본 발명의 화합물의 치료 효과를 얻을 수 있는 한 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물에서 제일 중요한 것은 인간이다.
본 발명의 시사에 기초하여, 당업자는 본 발명의 화합물이 암 치료에 사용될 수 있다는 것을 알고 있다. 구체적인 실시형태에서, 상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 편평세포폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 자궁경부암, 식도암, 간암, 신장암, 결장암, 피부암, 백혈병, 림프종, 위암, 다발성 골수종이다.
본 발명의 약학적 제제는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 정제화, 용해 또는 동결건조 과정을 통해 제조된다. 경구 투여 제제를 제조할 때, 고체 보조제와 활성 화합물을 결합하고 혼합물을 선택적으로 분쇄할 수 있다. 원하거나 필요하다면 적당량의 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는다.
적합한 보조제, 특히 충진제로는 젖당 또는 자당, 만니톨(Mannitol) 또는 소르비톨(Sorbitol)과 같은 당류; 셀룰로스(cellulose) 제제, 또는 인산삼칼슘(tricalcium phosphate) 또는 인산수소칼슘(Calcium Hydrogen Phosphate)과 같은 인산칼슘염(calcium phosphate salt); 및 옥수수 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 고구마 전분, 젤라틴, 트래거캔스검, 메틸셀룰로스(methylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로스(Hydroxypropylmethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로스나트륨(Sodium carboxymethylcellulose), 또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 포함하는 전분 페이스트와 같은 결합제가 있다. 필요에 따라 위에서 언급된 전분, 및 카르복시메틸 전분(carboxymethyl starch), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산(alginic acid), 또는 알긴산나트륨(sodium alginate)과 같은 이의 염을 붕해제로 추가할 수 있다. 보조제, 특히 유동성 조절제 및 윤활제로는 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘(Magnesium Stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate)과 같은 스테아르산염, 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)이 있다. 필요에 따라 위액 저항성이 있는 적합한 당의를 당의정 코어에 제공할 수 있다. 이를 위해, 농축 당류 용액을 적용할 수 있다. 이 용액은 아카시아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄(titanium dioxide), 묽은 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 위액 저항성 당의를 제조하기 위해 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(Cellulose Acetate Phthalate) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)와 같은 적당한 셀룰로스 용액을 사용할 수 있다. 알약 또는 당의정 코어의 당의에 염료 또는 색소를 첨가할 수 있다, 예를 들어, 활성 성분 용량의 조합을 나타내거나 식별하기 위함이다.
본 발명의 이점:
1. 본 발명이 제공하는 화합물은 돌연변이형 EGFR, 특히 비전형적 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있는 신규 구조의 화합물이다.
2. 본 발명이 제공하는 화합물은 비전형적 돌연변이형 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
3. 본 발명이 제공하는 화합물은 EGFR 돌연변이, 특히 비전형적 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있는 약물의 개발을 위해 기반을 마련하고, 거대한 산업화 및 상업화 전망 및 시장 가치를 가지며 경제적 효과가 현저하다.
아래, 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명의 기술적 해결수단을 추가로 설명하나, 아래 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며 모든 본 발명의 원리 및 기술적 수단에 따라 사용되는 다양한 적용 방법은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 조건 또는 제조사에서 건의한 조건을 따른다. 달리 설명되지 않은 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다.
실시예 1
화합물 1의 키나아제 패널 평가(위탁 테스트: Reaction Biology Corporation, One Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, 미국)
실험 방법:
키나아제 반응의 기질을 새로 준비한 반응 완충액에 넣고 키나아제 반응에 필요한 보조인자를 첨가하되, 여기서 완충액의 배합 비율은 20mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/mL BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO이며; 그 다음 테스트할 키나아제를 첨가하여 부드럽게 흔들었다. 테스트할 화합물을 DMSO에 용해시켜 필요한 농도로 제조하고 자동 샘플 주입기 Echo550을 사용하여 테스트할 화합물을 상기 키나아제/기질이 포함된 완충액에 첨가하였다. 반응 시스템에 33P로 표지된 ATP(33P-ATP, 최종 농도 0.01μCi/μL)를 첨가하여 키나아제 반응을 시작하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. P81 이온 교환지(Whatman＃3698-915)에 반응물을 점적하고 0.75%의 인산으로 철저히 세척한 후 여과하여 마지막으로 여과지에 남아있는 방사성 인산화 기질을 측정하였다. 키나아제 활성 데이터는 테스트 샘플에 남아있는 키나아제 활성의 백분율로 표시되고, 10개의 농도 구배를 측정하며, Prism4(GraphPad 소프트웨어)를 사용하여 곡선 맞춤 및 계산을 통해 IC50 값을 얻었다.
| 키나아제(Kinase) | 화합물 I | 오시머티닙(Osimertinib) | 아파티닙(Afatinib) | 포지오티닙(Poziotinib) | 스타우로스포린(Staurosporine) |
| EGFR | 0.08 | 0.37 | 0.06 | 134.00 | |
| EGFR (A763_Y764insFHEA) | 0.40 | 0.25 | 0.19 | 126.00 | |
| EGFR (A763_Y764insFQEA) | 0.29 | 0.30 | 0.26 | 120.00 | |
| EGFR (d746-750) | 0.84 | 0.71 | 0.61 | 30.30 | |
| EGFR (d747-749/A750P) | 0.29 | 0.28 | 0.18 | 23.50 | |
| EGFR (D761Y) | 0.12 | 0.39 | 0.09 | 72.30 | |
| EGFR (D770_N771insNPG) | 0.23 | 0.49 | 0.29 | 56.20 | |
| EGFR (D770_N771insNPG/T790M) | 0.49 | 0.17 | 0.81 | 2.11 | |
| EGFR (D770GY) | 0.14 | 0.54 | 0.09 | 149.00 | |
| EGFR (G719C) | 0.51 | 1.68 | 0.49 | 345.00 | |
| EGFR (G719D) | 0.28 | 4.96 | 0.13 | 334.00 | |
| EGFR (G719S) | 0.36 | 4.08 | 0.29 | 1250.00 | |
| EGFR (L858R) | 0.17 | 0.22 | 0.11 | 42.20 | |
| EGFR (L858R, T790M) | 0.34 | 0.14 | 1.15 | 2.14 | |
| EGFR (L861Q) | 0.15 | 0.33 | 0.12 | 190.00 | |
| ERBB2 (D769Y) | 0.35 | 0.31 | 0.21 | 19.20 | |
| ERBB2 (V777_G778insCG) | 0.22 | 0.22 | 0.09 | 94.70 | |
| ERBB2 (V777L) | 0.31 | 0.43 | 0.21 | 54.40 |
공백은 테스트하지 않음을 표시한다.
화합물 1 계열 유도체(WO2018/192536A1) EGFR 돌연변이 키나아제 억제 활성 IC50 값(nM)의 평가 방법은 상기와 동일하다.
화합물 A ; 화합물 B ; 화합물 C ; 화합물 D ; 화합물 E
| 키나아제 | 화합물 A | 화합물 B | 화합물 C | 화합물 1 | 화합물 D | 화합물 E |
| EGFR (A763_Y764insFHEA) | 0.67 | 1.56 | 0.94 | 0.40 | 0.57 | 0.77 |
| EGFR (A763_Y764insFQEA) | 0.35 | 0.78 | 0.45 | 0.29 | 1.92 | 2.37 |
| EGFR (D761Y) | 0.34 | 0.78 | 0.99 | 0.12 | 0.45 | 0.62 |
| EGFR (D770_N771insNPG) | 0.52 | 1.23 | 3.67 | 0.23 | 2.78 | 1.74 |
| EGFR (D770_N771insNPG/T790M) | 0.67 | 1.89 | 2.47 | 0.49 | 0.99 | 1.58 |
| EGFR (D770GY) | 0.28 | 0.76 | 0.97 | 0.14 | 0.87 | 1.01 |
| EGFR (G719C) | 1.09 | 1.04 | 1.79 | 0.51 | 2.41 | 1.64 |
| EGFR (G719D) | 2.19 | 0.82 | 3.78 | 0.28 | 2.91 | 1.64 |
| EGFR (G719S) | 1.45 | 0.97 | 2.75 | 0.36 | 3.02 | 1.67 |
| EGFR (L861Q) | 2.05 | 1, 67 | 0.93 | 0.15 | 1.04 | 0.88 |
| ERBB2 (D769Y) | 0.79 | 0.77 | 4.58 | 0.35 | 0.78 | 2.59 |
| ERBB2 (V777_G778insCG) | 0.35 | 1.56 | 2.76 | 0.22 | 1.96 | 3.78 |
| ERBB2 (V777L) | 0.78 | 2.05 | 1.63 | 0.31 | 1.87 | 0.82 |
실시예 2. 세포주 증식 억제 검출 실험
백금 함유 화학 요법 후 질환이 진행되어 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료에 사용되는 모보서티닙(Mobocertinib)(TAK-788, 다케다제약)은 최근 미국 FDA로부터 혁신 치료제 지정(BTD) 약물 자격을 수여 받았다. 화합물 1의 활성을 보다 객관적으로 평가하기 위해서 본 실험은 TAK-788을 양성 대조군으로 사용하였다.
1. 상이한 EGFR 돌연변이를 포함하는 안정적인 세포주의 증식에 대한 화합물 I의 억제 검출 실험.
2. 프로젝트 내용
CTG Assay를 통해 상이한 돌연변이 유형 Ba/F3 EGFR 세포주의 증식에 대한 화합물 1, TAK788의 억제 작용을 검출하였다.
3. 주요 시약 및 소모품
3.1 화합물: 화합물 1 및 TAK788은 분말이다.
3.2 세포 리스트:
| 브랜드 | 상품 번호 | 명칭 | 배지 |
| Cobioer | CBP73176 | BA/F3_EGFR D769_N770insASV | RPMI-1640+10%FBS |
| Cobioer | CBP73175 | BA/F3_EGFR D770_N771insSVD | RPMI-1640+10%FBS |
| Cobioer | CBP73050 | BA/F3_EGFR L861Q | RPMI-1640+10%FBS |
| Cobioer | CBP73170 | BA/F3_EGFR G719A | RPMI-1640+10%FBS |
| Cobioer | CBP73180 | BA/F3_EGFR D770_N771insNPG | RPMI-1640+10%FBS |
| Cobioer | CBP73224 | BA/F3_EGFR H773_V774insH | RPMI-1640+10%FBS |
3.3 RPMI-1640 (Gibco #C11875500CP; Lot #8120069)
3.4 FBS (Gibco #10099-141C; Lot #2145068CP )
3.5 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat.No.: G7573; Lot #0000319784)
3.7 세포 배양 및 검출 플레이트: 96웰 분석 플레이트(96 Well Assay Plate)(흰색 플레이트(White Plate), 조직 배양 처리된 폴리스티렌 1/팩 뚜껑이 있는 투명한 바닥(Clear Bottom with Lid Tissue Culture Treated Polystyrene 1/Pack), Costar 3610)
3.8 T25 세포 배양 플라스크(BIOFIL #TCF012050)
3.9 화합물 조제 플레이트(Costar#3357)
4. 주요 실험 기기
Synergy H1 멀티모드 마이크로플레이트 리더(Biotek, REF:8040534; SN:500431)
5. 실험 원리
Ba/F3은 인터루킨-3에 의존하는 마우스 pro-B 세포주로, 키나아제 및 이의 키나아제 억제제를 연구하는데 흔히 사용되는 시스템인 바, 일부 단백질 키나아제의 재조합 발현이 더 이상 인터루킨-3에 의존하지 않고 Ba/F3을 성장시키기 때문에 이러한 특성에 따라 상이한 표적 키나아제를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식에 대한 화합물의 억제를 검출하는 것은 세포 수준에서 상이한 키나아제 표적에 대한 화합물의 억제 작용을 반영할 수 있으므로 키나아제 억제제의 선별에 사용된다.
본 실험은 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 분석(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)을 사용하여 세포 증식을 검출하였는데, 이의 구체적 원리는 다음과 같다.
아데노신 삼인산(Adenosine Tri-Phosphate, ATP)은 자연의 다양한 생명 활동에서 공유하는 에너지 담체로, 에너지를 저장 및 전달하는 최소 단위이다. CellTiter-GloTM 생세포 분석 키트는 검출물로서 루시페라아제(Luciferase)를 사용하고 루시페라아제는 광 신호를 생성하기 위해 ATP의 관여가 필요하다. 세포에 CellTiter-GloTM 시약을 첨가한 후 발광 값을 측정하였다. 광 신호는 시스템의 ATP양과 정비례하고, ATP는 생세포 수와 정상관된다. 따라서, CellTiter-Glo 키트를 사용하여 ATP 함량을 검출함으로써 세포의 생존능을 반영할 수 있고 나아가 세포의 증식 수준을 반영할 수 있다.
6. 실험 절차
6.1 세포 소생 및 배양
액체 질소에서 세포를 꺼내어 37℃의 워터배스에서 신속하게 녹인 후 1000rpm의 속도로 동결보존관을 원심분리시켜 동결보존액의 상층액을 제거한 다음 세포를 RPMI1640+10%FBS 배지에 재현탁하고 37℃의 세포 인큐베이터에 넣어 배양하며 세포 배양 밀도를 2Х10e5/ml 내지 2Х10e6/ml 사이로 유지하였다.
6.2 화합물의 조제
1) 화합물 조제 플레이트에서 DMSO로 화합물을 연속 구배 희석하되, 희석 초기 농도는 1mM 또는 10mM이고, 구배 희석 배수는 3이다.
2) 새로운 화합물 조제 플레이트를 준비하여 각 웰에 198μl의 RPMI160+10%FBS 배지를 첨가하고, 이전에 구배 희석된 화합물 조제 플레이트에서 각각 대응되는 화합물을 2μl/웰로 상기 플레이트에 옮기고 나중에 사용하기 위해 충분히 균일하게 혼합하여, 상기 플레이트 내의 최고 초기 화합물 농도를 1μM 또는 10μM으로 한 후 구배에 따라 낮췄다(상기 플레이트는 10Х화합물 농도 희석 플레이트임).
6.3 검출 과정
1) 대수적으로 성장하는 세포를 취해 원심분리하여 배양 상층액을 제거하고 원심분리된 세포를 2Х10e4/ml의 세포 밀도로 새로운 RPMI1640 배지에 재현탁하였다.
2) 재현탁된 세포를 흰 테두리에 투명 바닥인 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 100μl/웰의 세포 현탁액을 2개의 배양 플레이트에 접종한 후 37℃의 세포 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
3) 다음날에 세포가 접종된 96웰 플레이트 중 하나를 취해 100μl/웰의 cell titer glo 검출 시약을 첨가하여 60분 동안 방치한 후 값을 판독하고 G0 데이터로 정의하였다.
4) 또 다른 플레이트를 취한 다음, 이전에 구배 희석된 10Х화합물 농도 희석 플레이트에서 11.1μl/웰의 화합물을 취해 상기 플레이트에 옮겨 세포 검출 플레이트 중 화합물의 최종 농도가 0.5μM 또는 1μM으로부터 시작해 3배 희석하여 9개의 농도 구배가 되도록 하고, 추가로 DMSO 대조 웰을 세팅하여 37℃의 세포 인큐베이터에서 72시간 동안 계속 배양하였다.
5) 화합물을 72시간 동안 처리한 96웰 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 100μl/웰의의 cell titer glo 검출 시약을 첨가하여 60분 동안 방치한 후 값을 판독하고 G3 데이터로 정의하였다.
6) 아래 공식에 따라 각 웰에 대응되는 세포 증식률을 계산하였다.
%Proliferation=(테스트할 화합물의 웰 G3-G0 평균치)/(DMSO 대조 웰 G3 평균치-G0 평균치)×100
7) 각각의 구배 농도 웰에 대응되는 증식률 및 이의 농도에 따라, Prism Graphpad5.0 소프트웨어를 이용하여 세포 증식의 구배 곡선을 피팅하고 화합물의 GI50(GI50은 세포 증식률이 50%일 때 대응되는 화합물 농도로 정의됨)을 계산하였며, 소프트웨어의 피팅 공식은 다음과 같다.
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)ХHillSlope))
7. 실험 결과:
상이한 EGFR 돌연변이를 포함하는 안정적인 세포주의 증식에 대한 화합물 I의 억제 검출 실험 GI50은 아래 표에 나타낸 바와 같다.
| 세포주 | GI50(nM) | |
| 화합물 1 | TAK788 | |
| EGFR V769_D770insASV BaF3 | 1.63 | 1.49 |
| EGFR D770_N771insNPG BaF3 | 0.99 | 1.53 |
| EGFR D770_N771insSVD BaF3 | 5.59 | 4.73 |
| EGFR H773_V774insH BaF3 | 5.42 | 4.44 |
| EGFR G719A BaF3 | 0.58 | 4.66 |
| EGFR L861Q BaF3 | 0.98 | 2.55 |
도 1a ~ 도 1f는 상이한 EGFR 돌연변이를 포함하는 안정적인 세포주의 증식에 대한 화합물 I의 억제 검출 실험 GI50 데이터를 나타내고, 여기서 화합물 1은 R201로 표시되고, 화합물 TAK788은 R-203로 표시된다.
결론: EGFR 비전형적 돌연변이에 대한 화합물 1 및 이의 계열 유도체의 키나아제 활성 결과로부터 화합물 1이 우수한 억제 활성을 가짐을 알 수 있고; 나아가 전형적 EGFR 20ins 돌연변이 안정적 세포주 증식의 억제 활성은 화합물 1이 현재 일반적으로 가장 유망한 EGFR 20ins 키나아제 억제제 TAK788에 버금가거나 더 우수함을 보여준다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 개별적으로 참조로서 인용되는 것처럼 모두 참조로서 본 발명에 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 서술 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있고 이러한 균등한 형태도 본 발명에 첨부된 특허청구범위에 한정된 범위 내에 있음을 이해해야 한다.
Claims (9)
- 돌연변이형 EGFR을 억제하는 약물 또는 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
I
- 제1항에 있어서,
상기 돌연변이형 EGFR은 EGFR 엑손 18-21 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이, ERBB2의 점 돌연변이 및 삽입 돌연변이 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제2항에 있어서,
상기 돌연변이형 EGFR은,
엑손 18 G719X, E709X, K716A, K728A 점 돌연변이 및 코돈 709에서의 결실 돌연변이;
엑손 19 삽입 돌연변이 I744-K745insKIPVAI, K745-E746insIPVAIK, K745-E746insVPVAIK, K745-E746insTPVAIK 및 점 돌연변이 D761Y;
엑손 20 삽입 돌연변이 A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, V769-D770insDNP, D770-N771insNPG, D770-N771insNPH, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV 및 엑손 20 점 돌연변이 S768I;
엑손 21 점 돌연변이 L861Q;
ERBB2의 점 돌연변이 V777L, D769Y, R896C, P1170A 및 삽입 돌연변이 V777-G778insCG, P780-Y781insGSP를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제2항에 있어서,
상기 돌연변이형 EGFR은 G719X(X는 A, S, C, D를 나타냄), D761Y, A763-Y764insFQEA, A763-Y764insFHEA, V769-D770insASV, D770-N771insSVD, D770-N771insASVDN, D770-N771insG, N771-P772insSVDNP, N771-H773dupNPH, P772-H773insPNP, P772-H773insPR, H773-V774insH, A763-Y764insFQEA, H773-V774insPH, H773-V774insNPH, N771-P772insH, H771-P772insN, H773-V774insAH, D770delinsGY, V774-C775insHV, L861Q, V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제4항에 있어서,
상기 돌연변이형 EGFR은 A763_Y764insFHEA, A763-Y764insFQEA, d747-749/A750P D761Y, D770-N771insNPG, D770-N771insNPG/T790M, D770GY, G719C, G719D, G719S, L861Q 및 ERBB의 V777-G778insCG, V777L, D769Y 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서,
상기 질환은 암인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제6항에 있어서,
상기 암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 편평세포폐암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 자궁경부암, 식도암, 간암, 신장암, 결장암, 피부암, 백혈병, 림프종, 위암 또는 다발성 골수종인 것을 특징으로 하는 용도.
- 돌연변이형 EGFR을 억제하거나 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
I
- 돌연변이형 EGFR을 억제하거나 돌연변이형 EGFR 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
I
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