CN110804059B - 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用，属于医药化合物合成技术领域。该氨基甲酸酯类化合物为具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及氨基甲酸酯类化合物、药物组合物以及氨基甲酸酯类化合物在治疗TRK激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs)参与调节哺乳动物神经系统的突触生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受损伤等。TRK激酶是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(Tropomyosin-related kinase A,TRKA)、原肌球蛋白相关激酶B(Tropomyosin-related kinase B,TRKB)、原肌球蛋白相关激酶C(Tropomyosin-related kinase C,TRKC)组成，分别有NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分，和其他的RTKs一样，TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，形成二聚体，能够引起TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进一步激活下游的信号转导通路。TRK激酶通过Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLcγ等下游通路影响细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。当NTRKs基因发生融合或突变后，会改变或消除胞外区受体(Greco，A.et.al，Mol.Cell.Biol.，1995，15，6118；Oncogene1998，16，809)，而融合或突变的TRK蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，从而能够持续性的激活下游的信号转导通路，可导致TRK激酶下游信号通路调控失常，诱导细胞的增殖，促进肿瘤的发生和发展。NTRKs基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、Spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤以及各种肉瘤等。
在常见的癌症中，如非小细胞肺癌、结直肠癌等中，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1％-3％，但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、乳腺分泌型癌等，NTRK基因融合的发生率可达90％以上。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的。后来在不同的临床肿瘤病人样本如乳腺癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、Spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤等中发现了更多类型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRKA、MPRIP-NTEKA、QKI-NTRKB、ETV6-NTRKC、BTB1-NTRKC等。因此，近年来，TRK融合蛋白成为了一个有效的抗癌靶点，成为了抗癌药物研发的一个热点。
例如WO2010033941A1公开了一系列不同结构的TRK激酶抑制剂。但是，随着近年来人们对TRK激酶的进一步的深入了解，发现了更多的TRK融合蛋白类型及突变类型(Russo,M.et.al Cancer Discovery,2016,6,36；Drilon,A.et.al,Annals of Oncology,2016,27,920)，所以临床上急需开发活性更好，作用更广泛的新型TRK抑制剂，从而解决这些TRK蛋白融合或突变所引起的肿瘤的治疗问题。
发明内容
本发明的目的在于提供氨基甲酸酯类化合物，以解决现有技术中的TRK抑制剂活性不好的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种氨基甲酸酯类化合物，该氨基甲酸酯类化合物为具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐，通式Ⅰ或通式Ⅱ如下所示：
A为3～7元的氮杂单环烷烃，氮杂稠环烷烃，氮杂桥环烷烃，氮杂螺环烷烃中的任意一种，氮杂单环烷烃、氮杂稠环烷烃、氮杂桥环烷烃或氮杂螺环烷烃上任意碳原子上的H被取代或不取代；当H被取代时，取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、酯基、烷基、卤代烷基、烷胺基、烷氧基、芳基或杂芳基中的一个或多个；或者A为其中，X为NR5、O、CR3R4、S、S(O)或S(O)2中的任意一种；或者A为氮杂内酯；
B为单环芳烃、双环芳烃、单环杂芳烃、双环杂芳烃中的任意一种，单环芳烃、双环芳烃、单环杂芳烃或双环杂芳烃上任意碳原子上的H被取代或不取代；当H被取代时，取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、酯基、烷基、卤代烷基、烷胺基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一个或多个；
Z1、Z3、Z4、Z6和Z7各自独立地选自C、N、CR6、NR5中的任意一种；
Z2、Z5各自独立地选自C、N、CR6中的任意一种；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、单取代烷基、多取代烷基、单取代环烷基、多取代环烷基、单取代芳基、多取代芳基、单取代杂芳基、多取代杂芳基中的任意一种，或者R1与R2之间通过化学键连接成环；其中，所述单取代烷基、单取代环烷基、单取代芳基、单取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种；所述多取代烷基、多取代环烷基、多取代芳基、多取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种。
氮杂单环烷烃为单环烷烃中含有氮杂原子的杂环化合物。氮杂稠环烷烃为稠环烷烃中含有氮杂原子的杂环化合物。氮杂桥环烷烃为桥环烷烃中含有氮杂原子的杂环化合物。氮杂螺环烷烃为螺环烷烃中含有氮杂原子的杂环化合物。单取代烷基、多取代烷基、单取代环烷基、多取代环烷基、单取代芳基、多取代芳基、单取代杂芳基、多取代杂芳基中取代基的不会超过被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基中个数限制。杂芳基、单取代杂芳基或多取代杂芳基中的杂原子各自独立地选自O、N、S中的至少一种。中的波浪线表示与B或/>的连接点。
优选的，A具有与母环相连的第一原子和与B相连的第二原子，所述第一原子为N，所述第二原子为C。
优选的，第一原子和第二原子相邻。
优选的，A为 中的任意一种；
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、单取代烷基、多取代烷基、单取代环烷基、多取代环烷基、单取代芳基、多取代芳基、单取代杂芳基、多取代杂芳基中的任意一种；所述单取代烷基、单取代环烷基、单取代芳基、单取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种；所述多取代烷基、多取代环烷基、多取代芳基、多取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种；m为0、1、2、3、4、5或6。
A中的任意一个波浪线表示A与B或的连接点。
优选的，B为 中的任意一种；
Z8、Z9各自独立地选自N、CR11中的任意一种；e为0、1或2；
R10、R11各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、单取代烷基、多取代烷基、单取代环烷基、多取代环烷基、单取代芳基、多取代芳基、单取代杂芳基、多取代杂芳基中的任意一种；所述单取代烷基、单取代环烷基、单取代芳基、单取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的任意一种；所述多取代烷基、多取代环烷基、多取代芳基、多取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种。B中的波浪线表示B与A的连接点。
优选的，A为 中的任意一种；
B为 中的任意一种；
Z8、Z9各自独立地选自CR11；e为0、1或2；
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、单取代烷基、多取代烷基、单取代环烷基、多取代环烷基、单取代芳基、多取代芳基、单取代杂芳基、多取代杂芳基中的任意一种；所述单取代烷基、单取代环烷基、单取代芳基、单取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种；所述多取代烷基、多取代环烷基、多取代芳基、多取代杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基中的任意一种；m为0、1、2、3、4、5或6。
优选的，当R1与R2为相连接构成的环时，R1与R2相连接构成的环为C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环、C4～C7的桥环中的任意一种；所述C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环或C4～C7的桥环含有0～3个杂原子；所述C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环或C4～C7的桥环上任意碳原子上的H被取代或不取代；当H被取代时，取代基各自独立地选自氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
当C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环或C4～C7的桥环含有1～3个杂原子时，所述杂原子各自独立地选自O、N、S中的至少一种。当C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环或C4～C7的桥环上任意碳原子上的H被取代时，取代基的个数不会超过被取代的C4～C7的饱和环、C4～C7的不饱和环、C4～C7的螺环或C4～C7的桥环中个数限制。
优选的，通式Ⅰ化合物为：
中的任意一种；
通式Ⅱ化合物为：
中的任意一种。
中的任意一种化合物均为一种具有抑制TRKA激酶活性的化合物。
容易理解，在以上化合物具有对TRKA激酶(TRKA-TPM3)抑制活性的前提下，以上化合物的药学上可接受的盐也具有基本相同的功能。优选的，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐中的任意一种；所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐中的任意一种。
一种药物组合物，包含前述任一项所述的氨基甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的稀释剂或载体。
药学上可接受的载体，其指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质。它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体包括纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、硫酸钙、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、崩解剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。所述纤维素及其衍生物包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等。所述固体润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁。所述植物油包括豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等。所述多元醇包括丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等。所述乳化剂包括所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。
本发明的氨基甲酸酯类化合物或其药物组合物的使用方式没有特别限制，包括：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如，甘油；(4)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(5)缓溶剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如，高岭土；和(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
该药物组合物，因通式Ⅰ化合物、通式Ⅱ化合物在抑制TRKA激酶(TRKA-TPM3)活性方面的作用，因而基于上述化合物的药物组合物在抑制TRKA激酶(TRKA-TPM3)活性方面也具有作用。
如前述任一项所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的互变异构体、氨基甲酸酯类化合物的内消旋体、氨基甲酸酯类化合物的外消旋体、氨基甲酸酯类化合物的对映异构体、氨基甲酸酯类化合物的非对映异构体、氨基甲酸酯类化合物的可药用的盐、氨基甲酸酯类化合物的氘代物中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
结果表明，本发明的氨基甲酸酯类化合物对于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病效果显著，IC50低至0.581～8.79。
优选的，所述TRK介导的病理学特征的疾病为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈癌、乳突肾性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或甲状腺癌中的任意一种。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。
实施例1
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
具体工艺路线如下所示：
具体制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1(20.0g，0.13mol，1eq)溶于干燥的1,2-二氯乙烷(EDC)(200ml)中，冰浴下加入AlCl3(26.1g，0.195mol，1.5eq)和乙酰氯(15.3g，0.195mol，1.5eq)，随后升温至80℃反应12h得反应液；将反应液缓慢加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物2(5.6g白色固体，收率23.5％)；
(2)将化合物2a(2.0g，10.9mmol，1eq)溶于乙醇(EtOH)(20mL)中，然后加入化合物2(2.56g，13.1mmol，1.2eq)和三乙胺(Et3N)(3.31g，32.75mmol，3eq)，随后升温至60℃反应2h，待原料反应完毕后旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1-0：1)得到化合物3(2.2g白色固体，收率58.9％)；
(3)将过氧化脲(UHP)(1.1g，11.7mmol，10eq)溶于干燥二氯甲烷(DCM)(4mL)中，0℃下加入三氟乙酸酐(TFAA)(4.91g，23.37mmol，20eq)，1小时后将化合物3(0.4g，1.17mmol，1eq)溶于2mL二氯甲烷(DCM)中缓慢滴加到上述溶液，完毕后，0℃下继续搅拌1h，然后升至室温继续反应10h；待原料反应完毕后，加入饱和亚硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1-1：1)得到化合物4(120mg黄色固体，收率28.6％)；
(4)将化合物4(120mg，0.33mmol，1eq)溶于甲醇(MeOH)(2mL)中，0℃下加入1NNaOH(0.5mL，0.5mmol，1.5eq)，继续反应0.5h，待原料反应完毕后加入1N HCl调节溶液pH＝4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，得到化合物5(100mg黄色油，收率94.4％)；
(5)将化合物5(100mg，0.316mmol，1eq)溶于过氧化脲(THF)(2mL)中，然后加入对硝基氯甲酸苯酯(76.4mg，0.38mmol，1.2eq)和三乙胺(Et3N)(192mg，1.9mmol，6eq)，继续反应0.5h，待原料反应完毕后得反应液，未做处理，直接进行下一步；
(6)将步骤(5)中所得反应液直接加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(390mg，3.16mmol，10eq)，继续反应0.5h，待原料反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产物通过制备分离纯化，得到化合物T-318(5mg白色固体，收率3.6％)。
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以CDCl3为溶剂，其中各峰归属为：δ8.09(s,1H),7.89(s,1H),7.02(m,1H),6.90(m,1H),6.84–6.71(m,1H),5.90(s,1H),5.25(s,1H),4.56(m,1H),3.94(s,1H),3.48-3.77(m,5H),2.46(m,1H),2.20–1.82(m,5H)；MS:430(M+H+)。
实施例2
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以CDCl3为溶剂，其中各峰归属为：δ8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.04(m,1H),6.92(m,1H),6.74(m,1H),5.82(s,1H),5.41(s,1H),4.13(m,1H),7.70-3.94(m,3H),0.70-2.47(m,10H)；LCMS：M+1:444。
实施例3
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以CDCl3为溶剂，其中各峰归属为：δ8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.04(m,1H),6.89(m,1H),6.66(m,1H),5.90(s,1H),5.41(d,J＝4.7Hz,1H),4.56(s,1H),4.01(d,J＝10.7Hz,1H),3.92(m,1H),3.78–3.45(m,4H),2.20(m,1H),2.04(m,2H),1.87(m,1H),1.73(m,1H),0.66(m,1H),0.41(m,1H)；LCMS：M+1:442。
实施例4
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例5
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例6
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例7
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例8
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例9
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例10
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例11
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
实施例12
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
参考实施例1的路线，合成实施例2-12的化合物。
实施例13
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
具体工艺路线如下所示：
/>
具体制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1(0.5g，2.28mmol，1eq)溶于4mL乙醇(EtOH)和1mL四氢呋喃(THF)中，然后加入化合物1a(0.47g，2.39mmol，1.05eq)和三乙胺(Et3N)(0.69g，6.83mmol，3eq)，随后升温至55℃反应2h，待原料反应完毕后，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物2(0.7g白色固体，收率89.0％)，MS：346.2(M+H+)；
(2)将化合物2(200mg，0.58mmol，1eq)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，加入Zn粉(380mg，5.79mmol，10eq)，然后冰浴下逐滴加入6M HCl(0.96mL，5.79mmol，10eq)，滴加完毕后温度升至室温(Rt)反应1h，待原料反应完毕后，过滤，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)得到化合物3(180mg棕色油状液体，收率95.0％)，MS:316(M+H+)；
(3)将化合物3(150mg，0.48mmol，1eq)溶于3mL四氢呋喃(THF)中，然后加入对硝基氯甲酸苯酯(115mg，0.57mmol，1.2eq)和吡啶(pyridine)(150mg，1.90mmol，4eq)，20℃反应0.5h，待原料反应完毕后，反应液未作处理，直接进行下一步；
(4)直接在上一步反应液中加入化合物4a(97mg，0.96mmol，2eq)，70℃下继续反应12h，待原料反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产物通过制备分离纯化，得到化合物5(50mg白色固体，收率36％)。
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以CDCl3为溶剂，其中各峰归属为：δ8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.05(m,1H),6.92(m,1H),6.72(m,1H),5.93(s,1H),5.30(s,1H),4.82(d,J＝3.6Hz,1H),4.30(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),4.17(m,1H),3.92(s,1H),3.75(s,1H),3.44(s,1H),2.56–1.55(m,10H)；LCMS:M+1:444。
实施例14
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
具体工艺路线如下所示：
/>
具体制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1(0.5g，1.53mmol，1eq)溶于8mL乙醇(EtOH)和2mL四氢呋喃(THF)中，然后加入化合物1a(0.32g，1.60mmol，1.05eq)和三乙胺(Et3N)(0.46g，4.58mmol，3eq)，随后升温至55℃反应2h，有沉淀生成，待原料反应完毕后，过滤，得到化合物2(0.5g白色固体，收率91.6％)；
(2)将化合物2(400mg，1.12mmol，1eq)溶于10mL四氢呋喃(THF)中，加入Zn粉(730mg，11.2mmol，10eq)，然后在冰浴下逐滴加入6M HCl(1.87mL，11.2mmol，10eq)，滴加完毕后温度升至室温(Rt)反应1h，待原料反应完毕后，过滤，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)得到化合物3(350mg棕色油状液体，收率95.5％)，MS:328(M+H+)；
(3)将化合物3(200mg，0.61mmol，1eq)溶于3mL四氢呋喃(THF)中，然后加入对硝基氯甲酸苯酯(147mg，0.73mmol，1.2eq)和吡啶(pyridine)(193mg，2.44mmol，4eq)，20℃反应0.5h，待原料反应完毕后，反应液未作处理，直接进行下一步；
(4)直接在上一步反应液中加入化合物4a(1.25g，12.2mmol，20eq)，70℃下继续反应12h，待原料反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产物通过制备分离纯化，得到化合物5(100mg白色固体，收率35.9％)。
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以DMSO为溶剂，其中各峰归属为：δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.26(m,1H),7.10(m,1H),6.74(m,1H),6.09(s,1H),5.42(s,1H),4.85(s,1H),4.66(s,1H),3.98(d,J＝10.5Hz,2H),3.83(m,1H),2.18(s,1H),2.05–1.77(m,3H),1.77–1.58(m,2H),1.51(s,2H),0.62(dd,J＝12.8,7.8Hz,1H),0.33(s,1H)；LCMS:M+1:456。
实施例15
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
参考实施例14的路线，将实施例14中的4a化合物换成3-溴正丙醇，即可合成实施例15的化合物。
实施例16
本实施例的氨基甲酸酯类化合物，其结构式如下：
具体工艺路线如下所示：
具体制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1(300mg，0.95mmol，1eq)溶于6mL四氢呋喃(THF)中，然后加入对硝基氯甲酸苯酯(230mg，1.14mmol，1.2eq)和吡啶(pyridine)(150mg，1.90mmol，2eq)，20℃反应0.5h，待原料反应完毕后，反应液未作处理，直接进行下一步；
(2)直接在上一步反应液中加入化合物2a(0.69g，3.17mmol，5eq)和三乙胺(TEA)(0.12g，1.27mmol，2eq)，20℃下继续反应1h，待原料反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物3(80mg黄色油状液体，收率26.7％)；
(3)将化合物3(200mg，0.4mmol，1eq)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，加入叔丁醇钾(t-BuOK)(100mg，0.8mmol，2eq)，20℃下继续反应1h，待原料反应完毕后，加水和乙酸乙酯萃取，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产物通过制备分离纯化，得到化合物4(20mg白色固体，收率12.3％)。
该氨基甲酸酯类化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征为：以CDCl3为溶剂，其中各峰归属为：δ8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.01(m,1H),6.87(s,1H),6.73(m,1H),6.10(s,1H),5.35(s,1H),4.83(s,1H),3.88(m,1H),3.71(m,2H),3.38(m,3H),2.56–2.37(m,1H),2.04(m,5H)；LCMS:M+1:399。
实施例17
本实施例的药物组合物，其活性成分包含实施例1的氨基甲酸酯类化合物以及药学上可接受的盐。
实施例18
本实施例的药物组合物，其活性成分包含实施例1的氨基甲酸酯类化合物以及药学上可接受的稀释剂。
实施例19
本实施例的药物组合物，其活性成分包含实施例1的氨基甲酸酯类化合物以及药学上可接受的载体。
实施例20
本实施例氨基甲酸酯类化合物的用途，主要在于制备用于预防TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
实施例21
本实施例氨基甲酸酯类化合物的用途，主要在于制备用于治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
实施例22
本实施例氨基甲酸酯类化合物的用途，主要在于制备用于预防和治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
试验例：
TRKA激酶(TRKA-TPM3)抑制试验：使用毛细管电泳方法利用检测底物肽段磷酸化转化率，从而测定待测化合物对TRKA激酶(TRKA-TPM3)抑制的IC50值，该方法中使用的对照化合物为Staurosporine。该方法中使用的TRKA-TPM3购买自Carna，FLPeptide 27和FLPeptide 13购买自PerkinElmer，Incubator购买自Thermo Scientific，Liquid Handler购买自Labcyte Inc.，EZ Reader购买自PerkinElmer，Liquid Handler购买自TECAN，384-well assay plate购买自Corning。
试验过程：
1、化合物的稀释
1.1、使用DMSO稀释对照化合物Staurosporine至1mM，使用DMSO稀释实施例1～12中的氨基甲酸酯类化合物至10mM。
1.2、使用TECAN EVO2000系统，3倍梯度稀释1.1步骤中的化合物至10个浓度。
1.3、使用Echo550转移1.2步骤中的化合物20nL至384孔板。激酶TRKA-TPM3和实施例1～16中的氨基甲酸酯类化合物的最高浓度为10μM，对照化合物Staurosporine的最高浓度为1μM。
2、激酶反应试验
2.1、如表1所述配置1.3X酶反应体系，该体系中包含激酶，底物以及反应所需因子。
2.2、向反应孔中加入15μL 1.3X酶反应体系后于室温下孵育30分钟。
2.3、向每孔中加入5μL如表2所述的(4X)ATP溶液，启动酶反应。
表1 1.3X酶反应体系
表2.(4X)ATP溶液
3、毛细管电泳(MSA)活性测试
3.1、将2.3中的反应体系置于25℃下反应90分钟，然后加入80μL 0.5M EDTA终止反应。
3.2、使用EZ reader分析样品，分离条件如表3所示。
表3.EZ Reader分离条件
4、剩余酶活计算
使用XLfit计算IC50，拟合公式选取剩余酶活公式，剩余酶活(％RemainingActivity)公式如下所示：
本发明化合物在上述的活性测试条件下，活性都处于0.1nM～10nM之间，很多化合物比目前上市的LOXO-101的活性要好或者相当。表明本发明的化合物很有潜力开发成TRK的抑制剂药物。LOXO-101结构式如下所示：
具体化合物活性举例如下：
实施例1～16中的氨基甲酸酯类化合物及LOXO-101的IC50结果如表4所示。
表4氨基甲酸酯类化合物的IC50结果
结果表明，本发明的氨基甲酸酯类化合物对于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病效果显著，IC50低至0.581～8.79。
Claims (8)
1.一种氨基甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该氨基甲酸酯类化合物为：
2.如权利要求1所述的氨基甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐中的任意一种；所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐中的任意一种。
3.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～2中任一项所述的氨基甲酸酯类化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的稀释剂或载体。
4.如权利要求1～2中任一项所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
5.如权利要求4所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的可药用的盐中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途，其特征在于，TRK介导的病理学特征的疾病为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、头颈癌、乳突肾性瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤中的任意一种。
6.如权利要求4所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的可药用的盐中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途，其特征在于，TRK介导的病理学特征的疾病为脑癌、口腔癌、或甲状腺癌中的任意一种。
7.如权利要求4所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的可药用的盐中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途，其特征在于，TRK介导的病理学特征的疾病为神经胶质瘤。
8.如权利要求4所述的氨基甲酸酯类化合物、氨基甲酸酯类化合物的可药用的盐中的至少一种在制备用于预防和/或治疗TRK介导的病理学特征的疾病的药物方面的用途，其特征在于，TRK介导的病理学特征的疾病为神经胶母细胞瘤。
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