CN110049987A - 制备(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺及其盐的方法 - Google Patents
制备(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺及其盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
通过使苯基(5‑((R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑l‑基)‑3,3a‑二氢吡唑并[l,5‑a]嘧啶‑3‑基)氨基甲酸酯或类似衍生物(式13)与(S)‑吡咯烷‑3‑醇(式14)反应来制备(S)‑N‑(5‑((R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑l‑基)吡唑并[l,5‑a]嘧啶‑3‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑l‑甲酰胺(式I)或其盐的方法。通过将(R)‑5‑(2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑l‑基)‑3‑硝基吡唑并[l,5‑a]嘧啶(式11)还原成(R)‑5‑(2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑l‑基)吡唑并[l,5‑a]嘧啶‑3‑胺(式12)来制备苯基(5‑((R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑l‑基)‑3,3a‑二氢吡唑并[l,5‑a]嘧啶‑3‑基)氨基甲酸酯(式13)或类似衍生物的方法。通过用酸和还原剂处理(R)‑N‑((R)‑l‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑(l,3‑二恶烷‑2‑基)丙基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺(式19)来制备(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷(R)‑2‑羟基琥珀酸酯(式10)的方法。(S)‑N‑(5‑((R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷‑l‑基)‑吡唑并[l,5‑a]嘧啶‑3‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑l‑甲酰胺是一种用于治疗例如癌症的酪氨酸激酶(TRK)抑制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年5月18日递交的美国临时申请No.62/338,359的优先权,该临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了可用于制备式I的化合物
或其盐的方法和中间体。
背景技术
式I的化合物
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺是一种TRK激酶抑制剂。式I的化合物可如WO 2010/048314中所公开的那样制备,WO 2010/048314通过引用整体并入本文。WO 2010/048314在实施例14A中公开了式I的化合物的硫酸氢盐。该化合物也可以如2015年11月16日递交的美国申请序列号14/943,014中所公开的那样制备,该美国申请通过引用整体并入本文。
存在对制备式I的化合物的可替选合成过程的需求。本文公开了所述可替选合成过程。
发明内容
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式I的化合物
或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物
或其盐,以形成式I的化合物;
和
(b)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施方式中,本文提供了制备式I的化合物
或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)分离式13的化合物
(b)可选地形成式13的盐;
(c)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物或其盐,以形成式I的化合物;
和
(d)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过下述的方法制备式13的化合物
或其盐:
(a)用硝基还原体系处理式11的化合物
或其盐,以形成第一混合物;
和
(b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过下述的方法制备式11的化合物或其盐:用式5的化合物
或其盐处理式10的化合物
或其盐,以形成式11的化合物或其盐。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式10的化合物或其盐:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐,
其中R3和R4各自独立地为C1-C4烷基;
或R3和R4与连接它们的原子一起形成五至七元环。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式19的化合物或其盐:用包含
基团
的试剂体系处理式17的化合物
以形成式19的化合物,
其中R3和R4各自独立地为C1-C4烷基;
或R3和R4与连接它们的原子一起形成五至七元环。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含金属或金属化合物。在一些实施方式中,金属或金属化合物能够充当电子转移剂。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式17的化合物或其盐:用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物
以形成式17的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备药物组合物的方法,所述方法包括:将(i)根据本文中所述的任何方法制备的式I的化合物或其盐与(ii)药学上可接受的载体混合,以形成所述组合物。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式13的化合物
或其盐的方法,所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物
或其盐,以形成第一混合物;
和
b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基;并且其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式13的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)分离式12的化合物
或其盐;
b)用XC(O)Z处理式12的化合物,以形成式13的化合物或其盐;和
c)可选地分离式13的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式12的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物
以形成式12的化合物或其盐;和
b)分离式12的化合物或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式10的化合物或其盐的方法,所述方法包括:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式19的化合物或其盐的方法,所述方法包括:用包含
基团
的试剂体系处理式17的化合物
以形成式19的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了一种制备式17的化合物或其盐的方法,所述方法包括:用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物
以形成式17的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了式19的化合物:
或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了式17的化合物:
或其盐。
具体实施方式
定义
“硝基还原体系”是能够将NO2基团转化为NH2基团的任何一种物质或多种物质。硝基还原体系可包括例如非均相体系、均相体系、催化体系和非催化体系。硝基还原体系的实例包括包含金属或金属化合物(例如金属的盐或金属氧化物)的体系。这些金属的实例包括钯、铂、铑、钌、镍、铜、铁、锡和锌。硝基还原体系的实例包括包含酸的体系。所述包含酸的体系还可包含金属或金属化合物,例如本文公开的那些。硝基还原体系的实例包括包含H2的体系。硝基还原体系的实例包括金属氢化物,其可以是例如混合的金属氢化物。这种金属氢化物的实例包括LiAlH4、NaBH4、二异丁基氢化铝(DIBAL)等。硝基还原体系的实例包括含有能够提供氢的有机化合物的体系。所述能够提供氢的有机化合物的实例是环己烯。
硝基还原体系的更具体的实例是包含Pd、Pd/C、雷尼镍、PtO2、Fe/酸、Zn/酸的体系。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指烃链,其可以是直链或支链,含有指定数目的碳原子。例如,C1-6表示该基团中可具有1至6(含1和6)个碳原子。实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指这样的烷基,其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如-OCH3)。
本文所用的术语“芳基”包括具有6-10个碳的芳族单环或双环烃基。芳基的实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有1-4个杂原子的芳族基团。杂原子的实例是N、O和S。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基等。
盐可以以本领域技术人员熟悉的任何方式由化合物形成。因此,“以形成化合物或其盐”的表述包括这样的实施方式,其中形成化合物并且随后以本领域技术人员熟悉的方式由所述化合物形成盐。
本文公开的化合物包括具有亚砜基团的化合物,例如,如以下的化合物17的结构中所示:
也可以使硫-氧键呈离子形式。因此,例如,也可以使化合物17呈如以下结构所示:
遍及本公开全文,对具有亚砜基团的化合物的给定结构的记载旨在涵盖该化合物的所有表示方式,而无论硫-氧键呈现为离子键、共价键、配价键还是可以由技术人员可以想到的任何形式。
应当理解,为了清楚起见,在分开的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中以组合提供。反过来,为了简洁起见,在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各个特征也可以分开提供或以任何合适的子组合提供。
与本文描述的方面有关的实施方式的所有组合明确包含在本发明中,就好像每个组合被单独明确地记载一样,达到这些组合包含可能的方面的范围。此外,包含在本文描述的方面内的实施方式的所有子组合以及包含在本文描述的所有其他方面内的实施方式的所有子组合也明确包含在本发明中,就好像所有实施方式的每个子组合都在本文中明确地记载一样。
在一些实施方式中,本文提供了制备式I的化合物
或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物
或其盐,以形成式I的化合物;
和
(b)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施方式中,X是卤素。在一些实施方式中,X是Cl。在一些实施方式中,X是Br。在一些实施方式中,X是I。在一些实施方式中,X是C1-C6烷氧基。在一些实施方式中,X是C6-C10芳氧基。在一些实施方式中,X是苯氧基。在一些实施方式中,X是含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基。在一些实施方式中,X是咪唑基。
在一些实施方式中,式13的化合物或其盐在用式14的化合物或其盐处理之前是分离形式。
在一些实施方式中,本文提供了制备式I的化合物
或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)分离式13的化合物
(b)可选地形成式13的盐;
(c)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物或其盐,以形成式I的化合物;
和
(d)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的5元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
在一些实施方式中,X是卤素。在一些实施方式中,X是Cl。在一些实施方式中,X是Br。在一些实施方式中,X是I。在一些实施方式中,X是C1-C6烷氧基。在一些实施方式中,X是C6-C10芳氧基。在一些实施方式中,X是苯氧基。在一些实施方式中,X是含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基。在一些实施方式中,X是咪唑基。
在一些实施方式中,式I的化合物的盐是硫酸氢盐。
在一些实施方式中,形成式I的化合物的盐包括用酸处理式I的化合物以形成盐。
在一些实施方式中,形成式I的化合物的盐包括用酸处理式I的化合物的盐,以通过阴离子交换形成不同的盐。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式13的化合物
或其盐:
(a)用硝基还原体系处理式11的化合物
或其盐,以形成第一混合物;
和
(b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的5元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
在一些实施方式中,制备式13的化合物包括:
在第二混合物中形成式13的化合物;和
从第二混合物中分离式13的化合物。
在一些实施方式中,第一混合物包含式12的化合物
或其盐,且所述方法包括在用XC(O)Z处理之前从所述第一混合物中分离式12的化合物或其盐。
在一些实施方式中,式12的化合物的盐是延胡索酸盐。
在一些实施方式中,Z是卤素。
在一些实施方式中,Z是氯。
在一些实施方式中,Z是溴。
在一些实施方式中,Z是咪唑基。
在一些实施方式中,用来处理化合物11的硝基还原体系是非均相体系。
在一些实施方式中,硝基还原体系是均相体系。
在一些实施方式中,硝基还原体系是催化体系。
在一些实施方式中,硝基还原体系是非催化体系。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含金属或金属化合物,例如金属的盐或金属氧化物。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含钯、铂、铑、钌、镍、铜、铁、锡或锌。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含酸。在一些实施方式中,包含酸的硝基还原体系包含金属或金属化合物。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含H2。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含金属氢化物。在一些实施方式中,硝基还原体系包含混合的金属氢化物。在一些实施方式中,混合的金属氢化物是LiAlH4、NaBH4或二异丁基氢化铝(DIBAL)。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含能够提供氢的有机化合物。在一些实施方式中,能够提供氢的有机化合物是环己烯。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含Pd、Pd/C、雷尼镍、PtO2、Fe/酸或Zn/酸。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含Pd。
在一些实施方式中,硝基还原体系包含Pd/C。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式11的化合物或其盐:用式5的化合物
或其盐处理式10的化合物
或其盐,以形成式11的化合物或其盐。
在一些实施方式中,式10的化合物的盐是苹果酸盐。在一些实施方式中,式10的化合物的盐是D-苹果酸盐。
式5的化合物公开于2015年11月16日提交的美国申请序列号14/943,014中,该美国申请通过引用整体并入本文。式5的化合物可以如下制备:
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式10的化合物或其盐:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐。
在一些实施方式中,第一还原剂是硅烷。在一些实施方式中,第一还原剂是三乙基硅烷。
在一些实施方式中,包含基团的试剂体系中的R3和R4是相同的。在一些实施方式中,19中的R3和R4是相同的。在一些实施方式中,R3和R4均为甲基。在一些实施方式中,R3和R4均为乙基。在一些实施方式中,R3和R4均为正丙基。在一些实施方式中,R3和R4均为异丙基。在一些实施方式中,R3和R4与连接它们的原子一起形成五元环。在一些实施方式中,R3和R4与连接它们的原子一起形成六元环。在一些实施方式中,R3和R4与连接它们的原子一起形成七元环。在一些实施方式中,R3和R4与连接它们的原子一起形成环。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含(i)其中Y是卤素,和(ii)第二还原剂。在一些实施方式中,第二还原剂是碘化钐。在一些实施方式中,Y是Cl。在一些实施方式中,Y是Br。在一些实施方式中,Y是I。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含金属或金属化合物。在一些实施方式中,金属或金属化合物能够充当电子转移剂。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Zn。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Sn。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Fe。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Ge。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Cu。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Zn盐。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Sn盐。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Fe盐。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Ge盐。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含Cu盐。
在一些实施方式中,包含的试剂体系包含其中M是(i)M1,其中M1是单价金属,或(ii)M2Y,其中Y是卤素,M2是二价金属。在一些实施方式中,M1是锂。在一些实施方式中,M2是镁。在一些实施方式中,M2是Zn。在一些实施方式中,M2是Fe。在一些实施方式中,M2是Cu。在一些实施方式中,M2是Sn。在一些实施方式中,M2是Sm。在一些实施方式中,M2是Ge。在一些实施方式中,Y是卤素。在一些实施方式中,Y是Cl。在一些实施方式中,Y是Br。在一些实施方式中,Y是I。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式19的化合物或其盐:用包含
基团
的试剂体系处理式17的化合物
以形成式19的化合物。
在一些实施方式中,制备式I的化合物的方法还包括通过包括下述的方法制备式17的化合物或其盐:用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物
以形成式17的化合物。
在一些实施方式中,用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物在碱存在的情况下进行。
在一些实施方式中,本文提供了制备式13的化合物
或其盐的方法,所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物
或其盐,以形成第一混合物;
和
b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基,且
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
在一些实施方式中,本文提供了制备式13的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)分离式12的化合物
b)用XC(O)Z处理式12的化合物,以形成式13的化合物或其盐;和
c)可选地分离式13的化合物,
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基,且
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
在一些实施方式中,本文提供了制备式12的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物
以形成式12的化合物或其盐;和
b)分离式12的化合物或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了制备式10的化合物或其盐的方法,所述方法包括:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了制备式19的化合物或其盐的方法,所述方法包括:用包含
基团
的试剂体系处理式17的化合物
以形成式19的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了制备式17的化合物或其盐的方法,所述方法包括:用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物
以形成式17的化合物。
在一些实施方式中,本文提供了式19的化合物:
或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了式17的化合物
或其盐。
在一些实施方式中,本文提供了制备药物组合物的方法,所述方法包括:将(i)根据本文所述的任何方法制备的式I的化合物或其盐与(ii)药学上可接受的载体混合。可根据常规的药物配混技术,通过将式I的化合物或其盐与药物载体密切混合来制备含有式I的化合物或其盐作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(例如口服给药、肠胃外给药),载体可采取多种形式。因而对于液体口服制剂,例如混悬剂、酏剂和溶液剂,合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等;对于固体口服制剂,例如散剂、胶囊剂和片剂,合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包被有诸如糖之类的物质或包有肠溶衣,从而调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药,载体通常包含无菌水并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐性。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
可以通过任何方便的途径将式I的化合物或其盐进行给药,例如,给药至胃肠道(例如直肠给药或口服)、鼻子、肺、肌肉组织或脉管系统,或经皮或经真皮给药。可以以任何方便的给药形式,例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用式I的化合物或其盐。这种组合物可以包含药物制剂中常规的组分,例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、疏松剂和其他活性剂。如果期望肠胃外给药,则组合物是无菌的并且是适于注射或输注的溶液剂或混悬剂形式。这些组合物构成了本发明的另一方面。
本文还提供了包含式I的化合物或其盐的药物组合物。为了制备本文提供的药物组合物,根据常规的药物混配技术,将作为活性成分的式I的化合物或其盐与药物载体密切混合,取决于给药(例如口服或肠胃外给药例如肌内给药)所期望的制剂形式,载体可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时,可采用任何常用的药物介质。因而,对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂,合适的载体和添加剂包括水、二醇类、甘油、油、环糊精、醇类例如乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等;对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、囊片剂、软胶囊剂和片剂,合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
由于其在给药方面的方便性,片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型,在这种情况下,显然采用固体药物载体。如果期望,可通过标准的技术对片剂进行包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外施用,载体通常包含无菌水,但还可包含其他成分,例如用于诸如有助于溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂,在这种情况下,可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂量(teaspoonful)等)含有递送上述有效剂量所需的活性成分的量。
本文的药物组合物每单位剂量单位(例如片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、重构的小袋剂(sachet)、散剂、注射剂、静脉注射剂、栓剂、舌下/口含膜、茶匙剂量等)将含有约0.1-1000mg或其中的任何范围,并且可以以约0.01-300mg/kg/天或其中的任何范围、优选约0.5-50mg/kg/天或其中的任何范围的剂量给予。在一些实施方式中,本文提供的药物组合物每单位剂量单位含有约25mg至约500mg本文提供的化合物(例如,约25mg至约400mg,约25mg至约300mg,约25mg至约250mg,约25mg至约200mg,约25mg至约150mg,约25mg至约100mg,约25mg至约75mg,约50mg至约500mg,约100mg至约500mg,约150mg至约500mg,约200mg至约500mg,约250mg至约500mg,约300mg至约500mg,约400mg至约500mg,约50mg至约200mg,约100mg至约250mg,约50mg至约150mg)。在一些实施方式中,本文提供的药物组合物每单位剂量单位含有约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg本文提供的化合物。然而,剂量可以根据患者的需要、所治疗病症的严重程度和所用化合物而变化。在一些实施方式中,剂量每日一次(QD)或每日两次(BID)地给药。
优选地,这些组合物为单位剂型,例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置剂型或栓剂;用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药,或用于经吸入或吹入给药。或者,组合物可以以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在;例如活性化合物的不溶性盐,如癸酸盐,可适于提供用于肌内注射的药性持久性制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物,将式I的化合物或其盐与药物载体(如常规的制片成分,例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药物稀释剂(例如水)混合,以形成含有式I的化合物或其盐的固体组合物。当将这些预配制组合物称为均相的时,其意指活性成分在整个组合物中均匀分散,使得该组合物可容易被细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体预配制组合物细分成含有约0.01mg至约1000mg或者其中的任何量或范围的本文提供的活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新颖组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式配混,以得到能提供长效优点的剂型。例如,片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分,后者为包覆前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开,该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用,从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。可以使用各种材料作为这种肠溶层或包衣,这种材料包括许多聚合酸,以及例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料。
可掺入本文提供的新颖组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液剂、环糊精剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂、以及酏剂和类似的药物载剂。用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成树胶和天然树胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶)、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。对于肠胃外给药,无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望静脉内给药时,使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
式I的化合物或其盐可通过局部使用合适的鼻内载剂以鼻内形式给药,或通过本领域普通技术人员所熟知的经皮皮肤贴剂给药。要以经皮递送系统的形式给药时,在整个剂量方案中剂量施用当然是连续的而不是间断的。
为了制备本文提供的药物组合物,根据常规的药物混配技术,将作为活性成分的式I的化合物或其盐与药物载体密切混合,取决于给药(例如口服或肠胃外)所期望的制剂形式,所述载体可采取多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域熟知的。对这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbookof Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已在许多出版物中有描述,例如Marcel Dekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第二版,修订和扩展版本,第1-3卷;Avis等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷;以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,第1-2卷。
每当需要治疗癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染时,可以根据本领域确立的剂量方案以任何前述组合物给药本文提供的化合物。
式I的化合物或其盐的每日剂量可以在每个成年人每天1.0-10000mg,或更高,或其中的任何范围的宽范围内变化。对于口服给药,组合物优选以含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg活性成分的片剂的形式提供,以用于针对症状调节所要治疗患者的剂量。通常以每天约0.1mg/kg至约1000mg/kg体重或其中任何范围的剂量水平提供有效量的药物。优选地,范围为每天约0.5mg/kg至约500mg/kg体重,或其中的任何范围。更优选地,每天约1.0mg/kg至约250mg/kg体重,或其中的任何范围。更优选地,每天约0.1mg/kg至约100mg/kg体重,或其中的任何范围。在一个实例中,范围可以是每天约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重,或其中的任何量或范围。在另一个实例中,范围可以是每天约0.1mg/kg至约15.0mg/kg体重,或其中的任何范围。在又一个实例中,范围可以是每天约0.5mg/kg至约7.5mg/kg体重,或其中任何量的范围。式I的化合物或其盐可以以每天1至4次的方案或以每天一次的剂量给药。
本领域技术人员可以容易地确定待给药的最佳剂量,最佳剂量会随给药模式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外,与所治疗的特定患者相关的因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间)会导致调整剂量的需要。
实施例
制备10:
1)
(R,E)-N-(2,5-二氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17):在N2条件下,将化合物16和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05当量)装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、J-Kem温度探头的反应器中。加入DCM(3mL/g的14)(从22℃吸热至约5℃),然后加入碳酸铯(0.70当量)(放热至约50℃)。一旦添加完成,便将反应混合物在室温下搅拌3小时(从约40℃缓慢冷却)。当反应被称为完成(HPLC)时,通过硅藻土(Celite)过滤混合物。用DCM(1mL/g的16)平衡硅藻土垫(0.3重量份),并将反应混合物通过垫倾倒。用DCM(2×1mL/g)洗涤硅藻土滤饼,并部分浓缩滤液,以留下约0.5-1mL/g DCM。将橙色溶液在室温下储存(通常过夜)并直接用于下一反应中(假定产率为100%)。
2)
(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(19):在氮气条件下,向配备有顶部搅拌、回流冷凝器的反应器中加入镁屑(2.0当量)和THF(8mL/g的17)。将混合物加热至40℃。将Dibal-H(在甲苯中25重量%,0.004当量)加入溶液中,并将悬浮液在40℃下加热25分钟。通过加料漏斗将2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷(18)(2当量)在THF(4.6mL/g的17)中的溶液滴加到Mg溶液中。保持溶液温度<55℃。通过GC监测反应进程。当判断Grignard形成完成时,将溶液冷却至-30℃,并通过加料漏斗滴加17(1.0当量,在DCM中)。将温度保持在-30℃至-20℃之间并监测反应的完成(HPLC)。一旦反应被称为完成,便将悬浮液(IT=-27.7℃)真空转移到制备并冷却的(10℃)10%柠檬酸水溶液(11mL/g的17)中。在转移过程中,混合物温度升至20℃。将乳状溶液在环境温度下搅拌过夜。将MTBE(5.8mL/g)加入混合物中,然后转移到分液漏斗中。分离各层,并除去下面的水层。用饱和NaHCO3(11mL/g),然后用饱和NaCl(5.4mL/g)洗涤有机层。将有机层除去并通过真空蒸馏浓缩至最小体积。加入MTBE(2mL/g),并将混合物再次浓缩至最小体积。最后,加入MTBE以得到2mL/g的总MTBE(MTBE:THF的GC比为约9:1),并将MTBE混合物加热至50℃直至完全溶解。将MTBE溶液冷却至约35℃,并分份加入庚烷。加入第一份(2mL/g),搅拌混合物1-2小时并形成固体,然后加入剩余的庚烷(8mL/g)。搅拌悬浮液>1小时。藉由通过聚丙烯滤布(PPFC)的过滤来收集固体,并用10%MTBE的庚烷溶液(4mL/g)洗涤。将湿固体置于托盘中并在55℃的真空烘箱中干燥至恒重(3101g,80.5%,致密的白色固体,100a%和100重量%)。
3)
(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基琥珀酸酯(10):向含有4:1的TFA:水(2.5mL/g,在添加19之前预混合并冷却至<35°)的烧瓶中加入(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(19)(1当量)。混合物温度从34℃升至48℃并在环境温度下搅拌1小时。加入另外的TFA(7.5mL/g),然后经5分钟加入三乙基硅烷(3当量)。将两相混合物在氮气条件下剧烈搅拌21小时直至判断完成(通过GC,<5%亚胺)。然后将混合物在真空下浓缩至~10kg目标质量(浓缩后观察到10.8kg)。将得到的浓缩物转移到分液漏斗中,用MTBE(7.5mL/g)稀释,然后用水(7.5mL/g)稀释。分离各层。用1MHCl(3mL/g)反萃取MTBE层。分离各层,在圆底烧瓶中将水层与DCM(8mL/g)合并。将混合物在冰浴中冷却,并加入40%NaOH以将pH调节至≥12(约0.5mL/g;温度从24℃升至27℃,实际pH为13),然后在分液漏斗中分离各层。将水层用DCM(2×4mL/g)反萃取两次。在真空下(旋转蒸发仪)将有机层浓缩成油状物(<0.5mL/g)并加入EtOH(基于产物为1mL/g)。将黄色溶液再次浓缩成油状物(校正产率为81%,含有3%EtOH,0.2%亚胺,手性HPLC显示99.7%ee)。
成盐:向(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷10(1当量)在EtOH(15mL/g)中的溶液中加入D-(+)-苹果酸(1当量)。将悬浮液加热至70℃保持30分钟(在达到70℃之前已发生完全溶解),然后缓慢冷却至室温(当温度<40℃时混合物接种(seed))。将浆体在室温下搅拌过夜,然后第二天早晨冷却至<5℃。将悬浮液在<5℃下搅拌2小时,过滤(PPFC),用冷EtOH(2×2mL/g)洗涤,并在真空下干燥(50-55℃),得到作为白色固体的产物(96%,基于91%效价,产物是EtOH溶剂化物或半溶剂化物)。
制备式I的化合物:
1)
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(11):在N2条件下,将化合物5和10(1.05当量)装入配备有机械搅拌器、J-Kem温度探头的反应器中。加入EtOH和THF(4:1,10mL/g的5),并将混合物冷却至15-25℃。加入三乙胺(3.5当量),内部温度通常从17.3℃升至37.8℃。将反应加热至50-60℃并在该温度下保持7小时。一旦判断反应完成(HPLC),便加入水(12mL/g的5),保持温度在50-60℃。除去热,经2小时将悬浮液缓慢冷却至21℃。在约21℃下搅拌2小时后,将悬浮液离心并用水(3×3mL/g的5)洗涤滤饼。将固体转移到干燥盘中并置于50-55℃的真空烘箱中,得到11。
2)
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺延胡索酸酯Pt/C氢化(12延胡索酸酯):向Parr反应器中加入11(1.0当量)、5%Pt/C~50重量%水(2mol%Pt/Johnson Matthey B103018-5或Sigma Aldrich 33015-9)和MeOH(8mL/g)。将悬浮液在25-30psi的氢气下搅拌,并将温度保持在65℃以下约8小时。当反应被称为完成(HPLC)时,将反应冷却至15-25℃并用氮气气氛替换氢气气氛。将反应混合物通过串联的2微米袋式滤器和0.2微米线式滤器过滤。将来自Pt/C氢化的滤液在氮气下并在机械搅拌下转移到反应器中,然后加入MTBE(8mL/g)和延胡索酸(1.01当量)。将混合物在氮气下搅拌1小时,约15分钟后形成固体。将混合物冷却至-10℃至-20℃并搅拌3小时。将悬浮液过滤(PPFC),用MTBE(~2.5mL/g)洗涤,并利用氮流在20-25℃下真空干燥固体,得到灰白色固体(产率为83%)。
3)
苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯(13):向5-15℃的12-延胡索酸酯(1.0当量)在2-MeTHF(15mL/g)中的溶液中加入碳酸钾(2.0当量)在水中的溶液(5mL/g),然后加入氯甲酸苯酯(1.22当量)(经22分钟,发生从7℃到11℃的放热)。将混合物搅拌2小时,然后反应被称为完成(HPLC)。停止搅拌并去除水层。将有机层用盐水(5mL/g)洗涤,并通过加热至40℃在真空下浓缩至约5mL/g的2-MeTHF。向2-MeTHF溶液中加入庚烷(2.5mL/g),然后加入晶种(seed)(20mg,0.1重量%)。将该混合物在室温下搅拌2小时(直至形成固体),然后加入剩余的庚烷(12.5mL/g)。将混合物在环境温度下搅拌2小时,然后通过过滤(PPFC)收集固体,用4:1的庚烷:MeTHF(2×2mL/g)洗涤,并干燥,得到13(96%)。
4)
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐:向含有13(1.0当量)的烧瓶中加入(S)-吡咯烷-3-醇(1.1当量)在EtOH中的溶液(10mL/g)。将混合物在50-60℃加热5小时,称为完成(HPLC),然后冷却至20-35℃。一旦<35℃,将反应物精细过滤(polish-filtered)(0.2微米)到干净的反应容器中,并将混合物冷却至-5-5℃。经40分钟加入硫酸(1.0当量),温度升至2℃,使混合物结晶。形成固体,将混合物在-5℃-5℃下搅拌6.5小时。加入庚烷(10mL/g),并将混合物搅拌6.5小时。将悬浮液过滤(PPFC),用1:1的EtOH:庚烷(2×2mL/g)洗涤,并干燥(在真空下,在环境温度下),得到式I(92.3%)。
制备式I的化合物的硫酸氢盐:
将浓硫酸(392mL)加入3031g(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺在18322mL EtOH中的溶液中以形成硫酸氢盐。用2g(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐溶液对溶液进行接种并在室温下搅拌溶液至少2小时,以形成硫酸氢盐的浆体。加入庚烷(20888g)并将浆体在室温下搅拌至少60分钟。过滤浆体,并用1:1的庚烷/EtOH洗涤滤饼。然后在环境温度(烘箱温度设定在15℃)下真空干燥固体。
将干燥的硫酸氢盐(6389g,来自4个合并批次)加入到水/2-丁酮的5:95w/w溶液(总重量41652g)中。在搅拌条件下在约68℃下加热混合物直至乙醇的重量百分比为约0.5%,在此期间形成了浆体。过滤浆体,用水/2-丁酮的5:95w/w溶液洗涤滤饼。然后将固体在环境温度(烘箱温度设定在15℃)下真空干燥以得到结晶形式的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐。
Claims (64)
1.一种制备式I的化合物或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物
或其盐,以形成式I的化合物;
和
(b)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中式13的化合物或其盐在用式14的化合物或其盐处理之前为分离形式。
3.一种制备式I的化合物或其盐的方法,
所述方法包括:
(a)分离式13的化合物
(b)可选地形成式13的盐;
(c)用式14的化合物
或其盐处理式13的化合物或其盐,以形成式I的化合物;
和
(d)可选地形成式I的化合物的盐;
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中X是卤素。
5.根据权利要求4所述的方法,其中X是Cl。
6.根据权利要求4所述的方法,其中X是Br。
7.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中X是C6-C10芳氧基。
8.根据权利要求7所述的方法,其中X是苯氧基。
9.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中X是含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的方法,其中X是咪唑基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,还包括通过包括下述的方法制备式13的化合物或其盐,
(a)用硝基还原体系处理式11的化合物或其盐,以形成第一混合物,
和
(b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述方法包括:
在第二混合物中形成式13的化合物;和
从所述第二混合物中分离式13的化合物。
13.根据权利要求11或12所述的方法,其中所述第一混合物包含式12的化合物或其盐,
且所述方法包括:在用XC(O)Z处理之前从所述第一混合物中分离式12的化合物或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述式12的化合物的盐是延胡索酸盐。
15.根据权利要求13或14所述的方法,其中Z是卤素。
16.根据权利要求13或14所述的方法,其中Z是氯。
17.根据权利要求13或14所述的方法,其中Z是溴。
18.根据权利要求13或14所述的方法,其中Z是含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基。
19.根据权利要求18所述的方法,其中Z是咪唑基。
20.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含金属或金属化合物。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述硝基还原体系包含金属。
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述硝基还原体系包含金属盐。
23.根据权利要求20所述的方法,其中所述硝基还原体系包含金属氧化物。
24.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含钯、铂、铑、钌、镍、铜、铁、锡或锌。
25.根据权利要求11-24中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含酸。
26.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含金属氢化物。
27.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含混合的金属氢化物。
28.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含LiAlH4、NaBH4或二异丁基氢化铝(DIBAL)。
29.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含H2。
30.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含能够提供氢的有机化合物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述硝基还原体系包括环己烯。
32.根据权利要求11-19中任一项所述的方法,其中所述硝基还原体系包含Pd、Pd/C、雷尼镍、PtO2、Fe/酸或Zn/酸。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述硝基还原体系包含Pd。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述硝基还原体系包含Pd/C。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法,还包括通过包括下述的方法制备式11的化合物或其盐:用式5的化合物
或其盐处理式10的化合物
或其盐,以形成式11的化合物或其盐。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述式10的化合物的盐是苹果酸盐。
37.根据权利要求35或36所述的方法,其中所述式10的化合物的盐是D-苹果酸盐。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的方法,还包括通过包括下述的方法制备式10的化合物或其盐:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述第一还原剂是硅烷。
40.根据权利要求38所述的方法,其中所述第一还原剂是三乙基硅烷。
41.根据权利要求38-40所述的方法,其中R3和R4相同。
42.根据权利要求38-40所述的方法,其中R3和R4均为甲基。
43.根据权利要求38-40所述的方法,其中R3和R4均为乙基。
44.根据权利要求38-40所述的方法,其中R3和R4与连接它们的原子一起形成六元环。
45.根据权利要求44所述的方法,其中R3和R4与连接它们的原子一起形成环
46.根据权利要求38-45中任一项所述的方法,还包括通过包括下述的方法制备式19的化合物或其盐:用包含
基团
的试剂体系处理式17的化合物
以形成式19的化合物。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述包含基团的试剂体系包括:(i)其中Y是卤素,和(ii)第二还原剂。
48.根据权利要求46所述的方法,其中所述第二还原剂是碘化钐。
49.根据权利要求46所述的方法,其中所述包含的试剂体系包括能够充当电子转移剂的金属或金属化合物。
50.根据权利要求46所述的方法,其中所述包含的试剂体系包含其中M是:(i)M1,其中M1是单价金属;或(ii)M2Y,其中Y是卤素,M2是二价金属。
51.根据权利要求50所述的方法,其中M是M2Y。
52.根据权利要求50所述的方法,其中M是MgY。
53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法,其中Y是Cl。
54.根据权利要求48-52中任一项所述的方法,其中Y是Br。
55.根据权利要求48-52中任一项所述的方法,其中Y是I。
56.根据权利要求50所述的方法,其中M是M1。
57.根据权利要求46-56中任一项所述的方法,还包括通过包括下述的方法制备式17的化合物或其盐:用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式16的化合物
以形成式17的化合物。
58.根据权利要求57所述的方法,其中在碱存在的情况下进行所述方法。
59.一种制备药物组合物的方法,所述方法包括:将(i)根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的式I的化合物或其盐与(ii)药学上可接受的载体混合,以形成所述药物组合物。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述式I的化合物的盐是硫酸氢盐。
61.一种制备式13的化合物或其盐的方法,
所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物或其盐,以形成第一混合物,
和
b)用XC(O)Z处理所述第一混合物,以形成式13的化合物或其盐,
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基,并且
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
62.一种制备式13的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)分离式12的化合物
b)用XC(O)Z处理式12的化合物,以形成式13的化合物或其盐;和
c)可选地分离式13的化合物,
其中X是卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或含有至少一个与式13的化合物的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR1R2所组成的组,其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基,并且
其中Z是离去基团,所述离去基团选自卤素、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和含有至少一个与XC(O)Z的C=O直接键合的氮的五元杂芳基,其各自可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基和NR5R6所组成的组,其中R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基;
假设如果Z是可选取代的C1-C6烷氧基、可选取代的C6-C10芳氧基或可选取代的五元杂芳基,则Z和X是相同的。
63.一种制备式12的化合物或其盐的方法,所述方法包括:
a)用硝基还原体系处理式11的化合物
以形成式12的化合物或其盐;和
b)分离所述式12的化合物或其盐。
64.一种制备式10的化合物或其盐的方法,所述方法包括:在第一还原剂存在的情况下,用酸处理式19的化合物
或其盐,以形成式10的化合物或其盐。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110804059A (zh) * | 2019-09-30 | 2020-02-18 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
CN112457231A (zh) * | 2019-09-09 | 2021-03-09 | 上海医药工业研究院 | 一种拉罗替尼(Larotrectinib)中间体的消旋化方法 |
CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
CN115872905A (zh) * | 2021-09-29 | 2023-03-31 | 凯特立斯(深圳)科技有限公司 | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
TWI458729B (zh) | 2008-10-22 | 2014-11-01 | Array Biopharma Inc | 作為TRK激酶抑制劑之經取代吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物 |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
CR20170098A (es) | 2010-05-20 | 2017-07-17 | Array Biopharma Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk |
PL3699181T3 (pl) | 2014-11-16 | 2023-05-22 | Array Biopharma, Inc. | Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu |
SG11201803438XA (en) | 2015-10-26 | 2018-05-30 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
SG11201808559PA (en) | 2016-04-04 | 2018-10-30 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
JP7443057B2 (ja) | 2016-05-18 | 2024-03-05 | ロクソ オンコロジー, インコーポレイテッド | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの調製 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
EP3661935B1 (en) * | 2017-08-11 | 2022-10-12 | Teligene Ltd | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors |
CN109232582B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-02-05 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 |
CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
WO2022168115A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Mylan Laboratories Limited | A process for the preparation of larotrectinib or its salts |
CN113444070A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-09-28 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法 |
WO2024023836A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic form of larotrectinib sulfate |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025534A1 (en) * | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Zeneca Limited | 2,5-DIOXO-2,5-DIHYDRO-1H-BENZ[b]AZEPINES AS NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN102264736A (zh) * | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 阵列生物制药公司 | 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
CN107428760A (zh) * | 2014-11-16 | 2017-12-01 | 阵列生物制药公司 | (s)‑n‑(5‑((r)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷‑1‑基)‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑甲酰胺硫酸氢盐的晶型 |
Family Cites Families (269)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
WO1995015316A1 (en) | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
WO1998049167A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
RU2230062C2 (ru) | 1999-01-21 | 2004-06-10 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
US7384632B2 (en) | 2000-06-22 | 2008-06-10 | Genentech, Inc. | Agonist anti-trk-C monoclonal antibodies |
GB0028575D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
GB0121919D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN1531527A (zh) * | 2000-12-22 | 2004-09-22 | 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途 | |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
EP2340849A1 (en) | 2001-05-30 | 2011-07-06 | Genentech, Inc. | Anti-NGF antibodies for the treatment of various disorders |
US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
CA2483306A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
ITMI20021620A1 (it) | 2002-07-23 | 2004-01-23 | Novuspharma Spa | Composto ad ativita' antitumorale |
JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
BRPI0314001B8 (pt) | 2002-09-04 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7550470B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
ATE433447T1 (de) | 2003-02-20 | 2009-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimiidinverbindungen |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2004082458A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-30 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 |
WO2004087707A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
JP2006522744A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法 |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
WO2004089471A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
AU2004234286A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Galpharma Co., Ltd | Galectin 9-inducing factor |
JO2785B1 (en) | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
TWI382031B (zh) | 2003-07-15 | 2013-01-11 | Amgen Inc | 作為選擇性神經生長因子(ngf)通道抑制劑之人類抗-ngf中和抗體 |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
EP1682564A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
US20080312192A1 (en) | 2003-11-28 | 2008-12-18 | Guido Bold | Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases |
AU2004298448B2 (en) | 2003-12-18 | 2010-09-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
JP5138938B2 (ja) | 2003-12-19 | 2013-02-06 | プレキシコン インコーポレーテッド | Ret調節剤の開発のための化合物および方法 |
WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
AU2005304784B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
DE602006015431D1 (de) | 2005-02-16 | 2010-08-26 | Astrazeneca Ab | Chemische verbindungen |
CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
MX2007011600A (es) | 2005-03-21 | 2007-12-07 | Lilly Co Eli | Compuestos de imidazopiridazina. |
EP1877057A1 (en) | 2005-04-27 | 2008-01-16 | AstraZeneca AB | Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain |
JP2008540622A (ja) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
RS52010B (en) | 2005-06-22 | 2012-04-30 | Plexxikon Inc. | DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE |
US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
NZ565059A (en) | 2005-07-25 | 2011-08-26 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication |
JP2009502734A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | Lck阻害剤としての縮合複素環 |
EP1909760A1 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-16 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
US20070191306A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
US7763624B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-27 | Amgen Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
PT1919979E (pt) | 2005-08-25 | 2014-03-07 | Creabilis Therapeutics Spa | Polímeros conjugados de k-252a e seus derivados |
DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
JP5152922B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法 |
CN101316847A (zh) | 2005-10-06 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物 |
JP5030961B2 (ja) | 2005-10-11 | 2012-09-19 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 細胞のアポトーシスの検出および定量化用の化合物およびキット |
JP2009511595A (ja) | 2005-10-11 | 2009-03-19 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物および方法 |
WO2007048065A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070166336A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
US20090227598A1 (en) | 2006-01-24 | 2009-09-10 | Buser-Doepner Carolyn A | Ret Tyrosine Kinase Inhibition |
WO2007102679A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JP2009529047A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
JP5261370B2 (ja) | 2006-03-27 | 2013-08-14 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 |
GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE602007007323D1 (de) | 2006-04-26 | 2010-08-05 | Hoffmann La Roche | Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor |
CN104706637A (zh) | 2006-05-18 | 2015-06-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TWI419889B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物 |
BRPI0714665A2 (pt) | 2006-08-04 | 2012-03-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, método para a profilaxia ou tratamento do câncer |
EP2058309A4 (en) | 2006-08-04 | 2010-12-22 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND |
US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
WO2008031551A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Non-neuroendocrine cancer therapy |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
RU2009120389A (ru) | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов |
JP5357763B2 (ja) | 2006-11-06 | 2013-12-04 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
MX2009006688A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasas, e indicaciones para ello. |
WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
US7820684B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-10-26 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same |
US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
CA2682016A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Inovacia Ab | Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
JP5374492B2 (ja) | 2007-04-03 | 2013-12-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物 |
CA2686382C (en) | 2007-05-04 | 2013-09-17 | Irm Llc | Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
ES2435454T3 (es) | 2007-06-21 | 2013-12-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas |
EP2074118A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-07-01 | AstraZeneca AB | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
CA2695004C (en) | 2007-07-17 | 2016-01-19 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US8293747B2 (en) | 2007-07-19 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
EP2176231B1 (en) | 2007-07-20 | 2016-10-19 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
EP2572729A3 (en) | 2007-08-10 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
MX2010004260A (es) | 2007-10-16 | 2010-04-30 | Wyeth Llc | Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa. |
CA2703329A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders |
WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
CN101970440A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-09 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶类 |
EP2215091B1 (en) | 2007-12-04 | 2016-03-30 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
CA2712298C (en) | 2008-01-17 | 2015-11-24 | Irm Llc | Improved anti-trkb antibodies |
JP2009203226A (ja) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
AU2009221177B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-05-30 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses |
KR100963051B1 (ko) | 2008-03-14 | 2010-06-09 | 광동제약 주식회사 | 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 |
JP5767101B2 (ja) | 2008-03-28 | 2015-08-19 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な3,4−ジヒドロ−2h−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 |
US20090275622A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Prasoona Linga | Nizatidine formulations |
CN102056927B (zh) | 2008-05-13 | 2014-06-25 | Irm责任有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CA2725185C (en) | 2008-05-23 | 2016-10-25 | Novartis Ag | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU2009257635A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
US8946226B2 (en) | 2008-07-29 | 2015-02-03 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Use of CDK inhibitor for the treatment of glioma |
ES2536730T3 (es) | 2008-09-19 | 2015-05-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona |
CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
EP2962566A1 (en) | 2008-10-31 | 2016-01-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
EP2376084B1 (en) | 2008-11-24 | 2013-07-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma |
JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
PL2881402T3 (pl) | 2009-02-12 | 2017-10-31 | Cell Signaling Technology Inc | Ekspresja zmutowanej ROS w ludzkim raku wątroby |
WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
EP2443117B1 (en) | 2009-06-15 | 2016-03-23 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
WO2011084486A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Epitherix, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
EP2528918B1 (en) | 2010-01-29 | 2014-09-10 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators |
EP2536414B1 (en) | 2010-02-18 | 2016-07-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for preventing cancer metastasis |
CA2795776A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers for disease |
US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
CR20170098A (es) | 2010-05-20 | 2017-07-17 | Array Biopharma Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk |
WO2011156588A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A mek 1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors |
HRP20220405T1 (hr) | 2010-08-19 | 2022-05-27 | Zoetis Belgium S.A. | Protutijela protiv ngf i njihova upotreba |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
KR102025848B1 (ko) | 2010-12-01 | 2019-11-05 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | 항―ngf 조성물 및 그의 용도 |
CN103339134B (zh) | 2011-01-26 | 2015-12-23 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用 |
US8916577B2 (en) | 2011-01-26 | 2014-12-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
ES2696023T3 (es) | 2011-02-07 | 2019-01-11 | Plexxikon Inc | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello |
ES2580961T3 (es) | 2011-02-24 | 2016-08-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa |
PE20140378A1 (es) | 2011-02-25 | 2014-03-28 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
US9284298B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
US9283224B2 (en) | 2011-04-19 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors |
US9408850B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-08-09 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
CN103649076B (zh) | 2011-05-13 | 2015-09-09 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
EP2736514B1 (en) | 2011-07-28 | 2017-10-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
JP6063945B2 (ja) | 2011-10-07 | 2017-01-18 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としての4−アルキル置換3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン誘導体 |
WO2013050446A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
JP2014533286A (ja) | 2011-11-14 | 2014-12-11 | テサロ, インコーポレイテッド | 特定のチロシンキナーゼの調節 |
MX356401B (es) | 2011-12-12 | 2018-05-21 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Pirazol[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de la cinasa del receptor de tropomiosina (trk). |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
ES2605388T3 (es) | 2012-04-26 | 2017-03-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto inhibidor de Trk |
JP2013226108A (ja) | 2012-04-27 | 2013-11-07 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
AU2013265288B2 (en) | 2012-05-23 | 2017-12-21 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 |
EP2866802B1 (en) | 2012-06-28 | 2016-07-27 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Racecadotril liquid compositions |
RS62233B1 (sr) | 2012-07-11 | 2021-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta |
KR20150032340A (ko) | 2012-07-24 | 2015-03-25 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이 |
EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
JP6276762B2 (ja) | 2012-08-02 | 2018-02-07 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類 |
WO2014036387A2 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for diagnosis and treatment of cancer |
CN114129566A (zh) | 2012-09-07 | 2022-03-04 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂 |
US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
EP4223770A3 (en) | 2012-11-05 | 2023-10-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
CN104870446B (zh) | 2012-11-07 | 2019-08-13 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
SG11201503728XA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Array Biopharma Inc | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
AU2013344886B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-06-29 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
JP2016502536A (ja) | 2012-11-29 | 2016-01-28 | イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 腫瘍転移を防止し、がんを処置および予後診断し、推定転移阻害剤である薬剤を同定する方法 |
US9447135B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-09-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity |
US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
SG10201700808UA (en) | 2013-02-19 | 2017-02-27 | Ono Pharmaceutical Co | Trk-INHIBITING COMPOUND |
US20160010068A1 (en) | 2013-02-22 | 2016-01-14 | Boris C. Bastian | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
WO2014134096A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
ES2900301T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-16 | Novartis Ag | Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM |
KR20150129847A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-20 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 융합 단백질 및 이들의 방법 |
WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
CN113337604A (zh) | 2013-03-15 | 2021-09-03 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途 |
AR095308A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
CN105378110A (zh) | 2013-04-17 | 2016-03-02 | 生命技术公司 | 与癌症相关的基因融合体和基因变异体 |
JP6397897B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-09-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
RU2015149937A (ru) | 2013-05-30 | 2017-07-06 | Плексксикон Инк. | Соединения для модулирования киназы и показания к их применению |
US9783524B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-10-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use |
JP6534930B2 (ja) | 2013-07-26 | 2019-06-26 | 公益財団法人がん研究会 | Ntrk3融合体の検出法 |
US10875930B2 (en) | 2013-07-30 | 2020-12-29 | Blueprint Medicines Corporation | PIK3C2G fusions |
US10407509B2 (en) | 2013-07-30 | 2019-09-10 | Blueprint Medicines Corporation | NTRK2 fusions |
WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
KR20160065986A (ko) | 2013-10-24 | 2016-06-09 | 조지타운 유니버시티 | 암 치료용 방법 및 조성물 |
CN110028491B (zh) | 2013-10-25 | 2022-02-11 | 缆图药品公司 | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 |
WO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2015-05-07 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
EA031863B1 (ru) | 2014-01-24 | 2019-03-29 | ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ |
SI3102555T1 (sl) | 2014-02-05 | 2021-11-30 | VM Oncology LLC | Sestavki spojin in njihove uporabe |
US10231965B2 (en) | 2014-02-20 | 2019-03-19 | Ignyta, Inc. | Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells |
EP3132054B1 (en) | 2014-04-18 | 2021-06-30 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
US20170044622A1 (en) | 2014-04-18 | 2017-02-16 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
NZ727418A (en) | 2014-05-15 | 2023-03-31 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
WO2015183836A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
EP3155118A1 (en) | 2014-06-10 | 2017-04-19 | Blueprint Medicines Corporation | Pkn1 fusions |
EP3155131B1 (en) | 2014-06-10 | 2020-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | Raf1 fusions |
US10370724B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | PRKC fusions |
EP3169804B3 (en) | 2014-07-17 | 2019-09-18 | Blueprint Medicines Corporation | Fgr fusions |
US10370723B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | TERT fusions |
EP3185870A4 (en) | 2014-08-01 | 2018-06-20 | Pharmacyclics LLC | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
KR20170042591A (ko) | 2014-08-18 | 2017-04-19 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Trk 저해 화합물의 산부가염 |
SG11201702401RA (en) | 2014-10-14 | 2017-04-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
ES2792036T3 (es) | 2014-11-14 | 2020-11-06 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de cinasa |
US20170356052A1 (en) | 2014-11-18 | 2017-12-14 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
US9701681B2 (en) | 2014-12-15 | 2017-07-11 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as Trk inhibitors |
IL294183B2 (en) | 2015-05-20 | 2023-10-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | shared neoantigens |
CA2987281A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
BR112017025773A2 (pt) | 2015-06-01 | 2018-08-14 | Loxo Oncology Inc | métodos de diagnóstico e tratamento de câncer |
AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
US10316044B2 (en) | 2015-07-02 | 2019-06-11 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
SG11201803438XA (en) | 2015-10-26 | 2018-05-30 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2017127835A2 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | The Medicines Company | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof |
WO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
KR20180129911A (ko) | 2016-04-04 | 2018-12-05 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | 소아암을 치료하는 방법 |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
SG11201808559PA (en) | 2016-04-04 | 2018-10-30 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
EP3445361A1 (en) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Exelixis, Inc. | Triple negative breast cancer treatment method |
JP7443057B2 (ja) | 2016-05-18 | 2024-03-05 | ロクソ オンコロジー, インコーポレイテッド | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの調製 |
WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
US20190247398A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-08-15 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
MA52218A (fr) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Loxo Oncology Inc | Traitement de cancers associés à trk |
-
2017
- 2017-05-18 JP JP2019512951A patent/JP7443057B2/ja active Active
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-
2018
- 2018-11-12 IL IL262964A patent/IL262964B/en active IP Right Grant
- 2018-11-16 CL CL2018003264A patent/CL2018003264A1/es unknown
- 2018-11-30 CO CONC2018/0013015A patent/CO2018013015A2/es unknown
- 2018-12-18 ZA ZA2018/08534A patent/ZA201808534B/en unknown
-
2020
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025534A1 (en) * | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Zeneca Limited | 2,5-DIOXO-2,5-DIHYDRO-1H-BENZ[b]AZEPINES AS NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN102264736A (zh) * | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 阵列生物制药公司 | 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
CN107428760A (zh) * | 2014-11-16 | 2017-12-01 | 阵列生物制药公司 | (s)‑n‑(5‑((r)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷‑1‑基)‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑甲酰胺硫酸氢盐的晶型 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KRISTIN M. BRINNER, 等: "A rapid and general method for the asymmetric synthesis of 2-substituted pyrrolidines using tert-butanesulfinamide", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112457231A (zh) * | 2019-09-09 | 2021-03-09 | 上海医药工业研究院 | 一种拉罗替尼(Larotrectinib)中间体的消旋化方法 |
CN110804059A (zh) * | 2019-09-30 | 2020-02-18 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
CN110804059B (zh) * | 2019-09-30 | 2024-03-12 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
CN115872905A (zh) * | 2021-09-29 | 2023-03-31 | 凯特立斯(深圳)科技有限公司 | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 |
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