CN111138437B - 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 - Google Patents

取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途。该系列化合物保留了吡唑并[1,5‑a]嘧啶基团，并且引入具有亲水性基团羧基的人体必需氨基酸。本发明化合物不仅具有较强的Trk激酶抑制效果，而且具有安全性高、水溶性好等特点。

Description

取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(Trk)是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族包括3个成员，即TrkA、TrkB和TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(Patapoutian,A.et al,Current Opinion in Neurobiology,2001,11:272-280)。
文献显示Trk的融合、过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，而在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移(Nakagawara,A.Cancer Letters,2001,169:107-114；Meyer,J.et al,Leukemia,2007:1-10；Pierottia,M.A.and Greco,A.Cancer Letters,2006,232:90-98；EricAdriaenssens,E.et al,Cancer Research,2008,68(2):346-351；Truzzi,et al,Journalof Investigative Dermatology,2008,128(8):2031-2040)。
当前，Trk激酶抑制剂已成为研究的热点。在近几年发现的新型Trk激酶抑制剂中，很多具有吡唑并[1,5-a]嘧啶的系列结构，如专利WO2010033941、WO2010048314和WO2011006074。这些新型的抑制剂能够对Trk产生有效抑制，对治疗疼痛和炎症、癌症、神经变性疾病和某些传染病是有效的。
但现有的Trk激酶抑制剂存在抑制效果不够强、安全性低、水溶性差的缺陷。为增加现有的Trk激酶抑制剂的水溶性，通常会将其制作成盐，例如硫酸盐等。
发明内容
本发明的目的在于克服现有化合物抑制效果不够强、成药性低、安全性低的缺陷，提供一种抑制效果好、高成药性、高安全性的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途。
为了实现上述发明目的所采取的具体实施方案为：
本发明公开了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002302179020000021
其中：
R1是H、(1～4C)烷基；
R2是H、(1～6C)烷基、－(1～4C烷基)C(＝O)ORa或－(1～4C烷基)Rb；
Ra是H、(1～4C)烷基；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基、卤素取代的苯基。
所述(1～4C)烷基包括(1～4C)直链或带有支链的烷基以及(3～4C)环烷基；所述(1～6C)烷基包括(1～6C)直链或带有支链的烷基以及(3～6C)环烷基；(3～6C)环烷基还包括总碳数在6以内的带有支链的环烷烃。
在某些具体实施例中Rb可以被单取代，也可被多取代，例如：
Figure BDA0002302179020000022
作为优选：
R1是H、甲基或乙基；
R2是H、(1～4C)烷基、－(1～2C烷基)C(＝O)ORa或－(1～2C烷基)Rb；
Ra是H、(1～4C)烷基；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基取代的苯基。
所述(1～4C)烷基包括(1～4C)直链或带有支链的烷基以及(3～4C)环烷基。在某些具体实施例中Rb可以被羟基羧基单取代，也可被多取代。
进一步优选，R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或其他丁基。所述其他丁基可以是新丁基、环丁基、甲基环丙基等。
进一步优选：
Ra是H、甲基、乙基；
Rb是苯基或被羟基取代的苯基。羟基取代可以是单取代也可以是多取代，其中单取代可以取代对位、间位和邻位。优选对位单取代。
更进一步优选：
R2是－CH2COOH、－CH2COOCH3、－CH2COOC2H5、－(CH2)2COOH、－(CH2)2COOCH3、－(CH2)2COOC2H5、－CH2Ph、－CH2Ph(o-OH)。
本发明还公开了如下化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物及其立体异构体：
(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯；
(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸二乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸二乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸。
本发明还公开了一种所述式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶基氨基甲酸苯酯与
Figure BDA0002302179020000042
反应得到不含羧基的式I’化合物；将式I’化合物进行水解得到含羧基的式I”化合物；
Figure BDA0002302179020000041
所述式I化合物包括不含羧基的I’化合物及含羧基的I”化合物。
其中R1’是(1～4C)烷基；
R2’是(1～6C)烷基、－(1～4C烷基)C(＝O)O(1～4C烷基)或－(1～4C烷基)Rb；
R2”是(1～6C)烷基、－(1～4C烷基)C(＝O)OH或－(1～4C烷基)Rb；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基、卤素取代的苯基；
(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶基氨基甲酸苯酯(VI)根据参考文献TW201625636A方法获得。
5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-а]嘧啶(II)和(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(III)在三乙胺作用下得到(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(IV)；用Zn还原得到(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-氨基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(V)；再与氯甲酸苯酯反应得到(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶基氨基甲酸苯酯(VI)；
反应式如下所示：
Figure BDA0002302179020000051
本发明还公开了一种药物组合物，包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明还公开了所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗与Trk激酶抑制有关的药物中的用途。
其中，所述Trk激酶抑制相关的适应症包括肿瘤、癌症、炎症、疼痛、神经变性疾病。
本发明化合物具有以下有益效果：1.具有较强的Trk激酶抑制效果；2.所引入的基团或者片段为人体必需的氨基酸，不会增加副作用；3.氨基酸结构中的羧基具有亲水性，可以增加化合物水溶性。
附图说明
图1为实施例17中本发明的化合物1-16对于TrkA激酶的抑制率对比图；
图2为实施例17中本发明的化合物1-16对于TrkB激酶的抑制率对比图；
图3为实施例17中本发明的化合物1-16对于TrkC激酶的抑制率对比图。
具体实施方式
实施例1：化合物1的制备
(a)(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
向反应瓶中加入5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-а]嘧啶40g(0.20mol)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐46.5g(0.21mol)、无水乙醇320mL和四氢呋喃80mL，搅拌下加入三乙胺71.3g(0.705mol)。将反应混合物加热至50℃搅拌反应约5小时，冷却至室温，加入水，搅拌约1小时。过滤，滤饼用水洗，烘干得固体64.2g(纯度>99％，摩尔收率：92.3％)。ESI-MS(m/z):346.11([M+H]+)。
(b)(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-氨基甲酸苯酯
向反应瓶中加入(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶20g(58mmol)和四氢呋喃200mL，室温搅拌溶解。冷却至低于5℃，加入锌粉38g(581mmol)，然后缓慢滴加HCl(6M)100mL。滴完，升温至室温并搅拌约2小时。反应物中依次加入100mL含16g碳酸钾的水溶液和氯甲酸苯酯11g(70mmol)，室温搅拌约3小时。加入二氯甲烷，萃取分层。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄褐色粗品，乙酸乙酯重结晶得黄色化合物21.9g(纯度>99％，摩尔收率：86.8％)。ESI-MS(m/z):436.16([M+H]+)。
(c)(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-氨基甲酸苯酯2g(4.6mmol)和四氢呋喃25mL，室温搅拌溶解。加入甘氨酸乙酯0.6g(5.8mmol)和无水乙醇20mL，减压浓缩。浓缩物中加入无水乙醇20mL，加热至50℃搅拌反应约7小时。冷却至室温，减压浓缩，浓缩物柱层析纯化得(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯1.7g(纯度>99％，摩尔收率：83.3％)。ESI-MS(m/z):445.18([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.26(t,3H,J＝7.0Hz),2.02-2.07(m,4H),2.44-2.48(m,2H),3.75-3.78(m,1H),3.98(d,2H,J＝10Hz),4.11-4.21(m,2H),5.34(t,1H,J＝10Hz),5.90(br s,1H),6.75(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.04(d,1H,J＝7.5Hz),7.17(d,1H,J＝7.5Hz),7.91(d,1H,J＝7.6Hz),8.14(s,1H)。
实施例2：化合物2的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-丙氨酸乙酯0.6g(5.1mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1.6g(纯度>99％，摩尔收率：76.0％)。ESI-MS(m/z):459.20([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.27(t,3H,J＝7.0Hz),1.40(d,3H,J＝7.0Hz),2.02-2.06(m,4H),2.43-2.47(m,2H),3.95-3.98(m,1H),4.11-4.20(m,2H),4.47-4.53(m,1H),5.25-5.35(m,1H),5.99(br s,1H),6.74(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(d,1H,J＝7.5Hz),7.19(d,1H,J＝7.5Hz),7.92(d,1H,J＝7.6Hz),8.12(s,1H)。
实施例3：化合物3的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-缬氨酸乙酯0.8g(5.5mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸乙酯1.6g(纯度>98％，摩尔收率：71.6％)。ESI-MS(m/z):487.23([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):0.86(d,3H,J＝6.5Hz),0.98(d,3H,J＝6.5Hz),1.27(t,3H,J＝7.0Hz),2.03-2.05(m,4H),2.12-2.16(m,1H),2.43-2.48(m,2H),3.94-3.97(m,1H),4.13-4.21(m,2H),4.47-4.49(m,1H),5.47-5.55(m,1H),5.98(br s,1H),6.71(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),7.17(d,1H,J＝7.5Hz),7.96(d,1H,J＝7.6Hz),8.12(s,1H)。
实施例4：化合物4的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-亮氨酸乙酯0.9g(5.7mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯1.4g(纯度>99％，摩尔收率：60.9％)。ESI-MS(m/z):501.24([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):0.95(d,3H,J＝6.5Hz),0.98(d,3H,J＝6.5Hz),1.28(t,3H,J＝7.0Hz),1.51-1.52(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.72-1.74(m,1H),2.07-2.10(m,4H),2.44-2.50(m,2H),3.93-3.97(m,1H),4.17-4.20(m,2H),4.57-4.59(m,1H),5.27-5.35(m,1H),5.91(br s,1H),6.73(s,1H),6.94(d,1H,J＝7.6Hz),7.08(d,1H,J＝7.5Hz),7.18(d,1H,J＝7.5Hz),7.96(d,1H,J＝7.6Hz),8.15(s,1H)。
实施例5：化合物5的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸二乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-天冬氨酸二乙酯1g(5.3mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸二乙酯1.5g(纯度>99％，摩尔收率：61.6％)。ESI-MS(m/z):531.22([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.26(t,3H,J＝7.0Hz),1.32(t,3H,J＝7.0Hz),1.68-1.70(m,2H),2.04-2.06(m,4H),2.80-2.85(m,1H),3.15-3.18(m,1H),3.89-3.93(m,2H),4.10-4.14(m,1H),4.23-4.27(m,2H),4.54-4.57(m,1H),5.47-5.53(m,1H),6.18(br s,1H),6.74(s,1H),6.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.02(d,1H,J＝7.5Hz),7.15(d,1H,J＝7.5Hz),7.89(d,1H,J＝7.6Hz),8.16(s,1H)。
实施例6：化合物6的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸二乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-谷氨酸二乙酯1.1g(5.4mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸二乙酯1.6g(纯度>99％，摩尔收率：64.0％)。ESI-MS(m/z):545.23([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.27(t,3H,J＝3.5Hz),1.29(t,3H,J＝3.5Hz),1.69-1.72(m,2H),2.03-2.06(m,4H),2.26-2.29(m,2H),2.60(t,2H,J＝4.0Hz),3.89-3.92(m,2H),4.12-4.18(m,3H),4.33-4.36(m,1H),5.87-5.92(m,1H),6.00(br s,1H),6.74(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.05(d,1H,J＝7.5Hz),7.16(d,1H,J＝7.5Hz),7.89(d,1H,J＝7.6Hz),8.15(s,1H)。
实施例7：化合物7的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-苯丙氨酸乙酯1g(5.2mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸乙酯1.7g(纯度>99％，摩尔收率：69.2％)。ESI-MS(m/z):535.23([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.23(t,3H,J＝7.0Hz),2.01-2.04(m,4H),2.42-2.45(m,2H),3.13-3.16(m,2H),3.74-3.81(m,1H),4.11-4.15(m,2H),4.80-4.84(m,1H),5.95(br s,2H),6.75(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.05(d,1H,J＝7.5Hz),7.09-7.11(m,2H),7.18-7.20(m,4H),7.83(d,1H,J＝7.6Hz),8.08(s,1H)。
实施例8：化合物8的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
参照实施例1c的方法，将甘氨酸乙酯更换为L-酪氨酸乙酯1.1g(5.3mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯1.4g(纯度>98％，摩尔收率：47.5％)。ESI-MS(m/z):551.22([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.26(t,3H,J＝7.0Hz),1.98-2.01(m,4H),2.40-2.43(m,2H),3.21-3.23(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.10-4.13(q,2H,J＝7.0Hz),4.76-4.81(m,1H),5.30(br s,1H),5.82(br s,2H),6.72(d,2H,J＝7.5Hz),6.74-6.77(m,2H),6.99(d,1H,J＝7.5Hz),7.03-7.06(m,3H),7.66(d,1H,J＝7.6Hz),8.11(s,1H)。
实施例9：化合物9的制备(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸
将实施例1c所得的(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯1.2g(2.7mmol)、甲醇25mL、水25mL室温搅拌溶解后冷至10℃左右，加入10％氢氧化钠水溶液2.2g(5.5mmol)，加完后升温至室温并搅拌3-4小时。反应结束用甲基叔丁基醚20mL萃取一次，水相冷至0℃左右，缓慢滴加4M HCl调节pH至中性，析出固体。过滤，水洗，真空干燥得(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸1.0g(纯度>98％，摩尔收率：89.0％)。ESI-MS(m/z):417.15([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):2.03-2.08(m,4H),2.45-2.50(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.01(d,2H,J＝10Hz),5.35(t,1H,J＝10Hz),5.90(br s,1H),6.76(s,1H),6.91(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(d,1H,J＝7.5Hz),7.19(d,1H,J＝7.5Hz),7.93(d,1H,J＝7.6Hz),8.16(s,1H),10.88(s,1H)。
实施例10：化合物10的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例2所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1.2g(2.6mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为2.1g(5.25mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸1.0g(纯度>98％，摩尔收率：88.8％)。ESI-MS(m/z):431.42([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.43(d,3H,J＝7.0Hz),2.02-2.06(m,4H),2.42-2.46(m,2H),3.96-3.99(m,1H),4.46-4.51(m,1H),5.27-5.34(m,1H),5.97(brs,1H),6.72(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.02(d,1H,J＝7.5Hz),7.16(d,1H,J＝7.5Hz),7.91(d,1H,J＝7.6Hz),8.15(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例11：化合物11的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例3所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸乙酯1.2g(2.5mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为2.0g(5.0mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸0.9g(纯度>98％，摩尔收率：79.6％)。ESI-MS(m/z):459.20([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):0.88(d,3H,J＝6.5Hz),0.98(d,3H,J＝6.5Hz),2.01-2.04(m,4H),2.13-2.17(m,1H),2.42-2.48(m,2H),3.95-3.98(m,1H),4.48-4.51(m,1H),5.45-5.52(m,1H),5.99(br s,1H),6.73(s,1H),6.93(d,1H,J＝7.6Hz),7.08(d,1H,J＝7.5Hz),7.18(d,1H,J＝7.5Hz),7.94(d,1H,J＝7.6Hz),8.13(s,1H),10.84(s,1H)。
实施例12：化合物12的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例4所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯1.0g(2.0mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为1.6g(4.0mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸0.7g(纯度>97％，摩尔收率：74.2％)。ESI-MS(m/z):473.21([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):0.96(d,3H,J＝6.5Hz),0.99(d,3H,J＝6.5Hz),1.52-1.56(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.72-1.75(m,1H),2.07-2.10(m,4H),2.42-2.48(m,2H),3.93-3.97(m,1H),4.53-4.56(m,1H),5.25-5.33(m,1H),5.94(br s,1H),6.70(s,1H),6.93(d,1H,J＝7.6Hz),7.08(d,1H,J＝7.5Hz),7.18(d,1H,J＝7.5Hz),7.95(d,1H,J＝7.6Hz),8.15(s,1H),10.90(s,1H)。
实施例13：化合物13的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例5所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸二乙酯1.1g(2.1mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为3.4g(8.5mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸0.7g(纯度>97％，摩尔收率：71.2％)。ESI-MS(m/z):475.15([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.67-1.70(m,2H),2.01-2.04(m,4H),2.81-2.86(m,1H),3.17-3.20(m,1H),4.10-4.14(m,1H),4.54-4.59(m,1H),5.47-5.52(m,1H),6.19(br s,1H),6.71(s,1H),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.02(d,1H,J＝7.5Hz),7.17(d,1H,J＝7.5Hz),7.90(d,1H,J＝7.6Hz),8.16(s,1H),10.86(s,1H),10.92(s,1H)。
实施例14：化合物14的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例6所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸二乙酯1.2g(2.2mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为3.6g(9.0mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸0.8g(纯度>97％，摩尔收率：74.3％)。ESI-MS(m/z):489.17([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.66-1.70(m,2H),2.01-2.05(m,4H),2.25-2.29(m,2H),2.61(t,2H,J＝4.0Hz),4.15-4.18(m,1H),4.31-4.35(m,1H),5.87-5.91(m,1H),6.02(br s,1H),6.75(s,1H),6.94(d,1H,J＝7.6Hz),7.07(d,1H,J＝7.5Hz),7.16(d,1H,J＝7.5Hz),7.88(d,1H,J＝7.6Hz),8.18(s,1H),10.84(s,1H),10.91(s,1H)。
实施例15：化合物15的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例7所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸乙酯1.2g(2.2mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为1.8g(4.5mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸0.9g(纯度>98％，摩尔收率：79.2％)。ESI-MS(m/z):507.20([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):2.02-2.05(m,4H),2.40-2.44(m,2H),3.15-3.17(m,2H),3.75-3.80(m,1H),4.82-4.86(m,1H),5.97(br s,2H),6.75(s,1H),6.95(d,1H,J＝7.6Hz),7.07(d,1H,J＝7.5Hz),7.10-7.13(m,2H),7.20-7.23(m,4H),7.86(d,1H,J＝7.6Hz),8.10(s,1H),10.89(s,1H)。
实施例16：化合物16的制备
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸
参照实施例9的方法，将(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯更换为实施例8所得的(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯0.9g(1.6mmol)，10％氢氧化钠水溶液调整为1.9g(4.75mmol)，得到(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸0.6g(纯度>98％，摩尔收率：70.2％)。ESI-MS(m/z):523.19([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3,500MHz,δppm):1.96-2.00(m,4H),2.38-2.41(m,2H),3.23-3.25(m,2H),3.70-3.74(m,1H),4.76-4.81(m,1H),5.36(br s,1H),5.84(br s,2H),6.73(d,2H,J＝7.5Hz),6.75-6.78(m,2H),7.00(d,1H,J＝7.5Hz),7.05-7.08(m,3H),7.69(d,1H,J＝7.6Hz),8.14(s,1H),10.87(s,1H)。
实施例17：Trk激酶抑制实验
(a)材料：
HTRF kinEASE-TK试剂盒(包括TK Sub-Bt、Sa-XL665、TK Ab-Eu3+、酶缓冲液、检测缓冲液)，TrkA、TrkB、TrkC激酶(Carna)，ATP(Invitrogen)，DTT、MnCl2(Sigma)。
激酶缓冲液：每毫升激酶缓冲液中含有200μL酶缓冲液、5μL 1M MgCl2、1μL 1MDTT、1μL 1M MnCl2、793μL ddH2O。
(b)实验步骤：
将TK Sub-Bt、ATP、Trk激酶以及一定浓度的式I化合物(包括化合物1-16)加至含有酶缓冲液反应孔中，在室温下进行酶促反应。其他条件一致，将Trk激酶更换为等量的激酶缓冲液作为阴性组；其他条件一致，将一定浓度的式I化合物更换为等量的激酶缓冲液作为阳性组。
40min后，向所有反应孔中加入10μl经检测缓冲液稀释的Sa-XL665和TK Ab-Eu3+(1:100)混合检测液。室温反应1h后，用多功能微孔酶标仪(SpectraMax i3x)检测荧光信号665及615nm处的荧光信号。
表1
Figure BDA0002302179020000141
各反应孔的投料量具体如表1所示，每种式I化合物均测量了10μM以及1μM两种浓度的抑制情况，同时选取staurosporine作为参考化合物。各组实验均设置条件一致的复孔实验，避免偶然误差。然后，对比阳性组、阴性组计算得到各反应孔的抑制率，复孔取平均值。
计算公式如下：
ER(Emission Ratio)＝Intensity of 665nm/Intensity of 615nm
抑制率＝(ERpositive-ER sample)/(ERpositive-ERnegative)×100％
其中ERpositive是指阳性组的光激发比率，ER sample指式I化合物的光激发比率，ERnegative指阴性组的光激发比率。由公式可知，抑制率数值越高，式I化合物的抑制效果越好。各式I化合物对于Trk A、Trk B、Trk C的抑制数据分别如图1、图2、图3所示。
以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002844203540000011
其中：
R1是H、C1-4烷基；
R2是H、C1-6烷基、－(C1-4亚烷基)COORa或－(C1-4亚烷基)Rb；
Ra是H、C1-4烷基；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基、卤素取代的苯基。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于：
R1是H、甲基或乙基；
R2是H、C1-4烷基、－(C1-2亚烷基)COORa或－(C1-2亚烷基)Rb；
Ra是H、C1-4烷基；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基取代的苯基。
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
4.如权利要求2所述化合物，其特征在于：
Ra是H、甲基、乙基；
Rb是苯基或被羟基取代的苯基。
5.如权利要求4所述化合物，其特征在于：
R2是－CH2COOH、－CH2COOCH3、－CH2COOC2H5、－(CH2)2COOH、－(CH2)2COOCH3、－(CH2)2COOC2H5、－CH2Ph、－CH2Ph(o-OH)。
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，为如下化合物或其药学上可接受的盐：
(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸乙酯；
(R)-2-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)乙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-甲基丁酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸二乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)丁二酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸二乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)戊二酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-苯基丙酸；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯；
(S)-2-(3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲基)-3-(4-羟基苯基)丙酸。
7.一种如权利要求1-6任一所述化合物的制备方法，其特征在于，(R)-5-[2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶基氨基甲酸苯酯与
Figure FDA0002844203540000031
反应得到不含羧基的式I’化合物；将式I’化合物进行水解得到含羧基的式I”化合物；
Figure FDA0002844203540000032
所述式I化合物为不含羧基的I’化合物及含羧基的I”化合物；
其中R1’是C1-4烷基；
R2’是C1-6烷基、－(C1-4亚烷基)COO(C1-4烷基)或－(C1-4亚烷基)Rb；
R2”是C1-6烷基、－(C1-4亚烷基)COOH或－(C1-4亚烷基)Rb；
Rb是苯基或任选地被羟基、羧基、卤素取代的苯基。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1～6任一所述化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1～6任一所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗与Trk激酶抑制有关的药物中的用途。
10.如权利要求9所述用途，其特征在于，所述Trk激酶抑制相关的适应症为肿瘤、癌症、炎症、疼痛、神经变性疾病。
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