JP2009536188A

JP2009536188A - 抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド誘導体

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Publication number: JP2009536188A
Application number: JP2009508479A
Authority: JP
Inventors: クリストファー・マクギガン; ヤン・バルザリーニ; マルコ・ミリオーレ
Original assignee: Katholieke Universiteit Leuven; University College Cardiff Consultants Ltd
Current assignee: Katholieke Universiteit Leuven; University College Cardiff Consultants Ltd
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2009-10-08
Anticipated expiration: 2027-05-09
Also published as: SI2016081T1; IL194806A0; AU2007246814B2; US8859512B2; EP2016081B1; DK2016081T3; GB0609178D0; BRPI0711354A2; TWI385172B; CA2656780C; PT2016081E; EP2016081A1; AU2007246814A1; CA2656780A1; CN101443332A; DE602007014030D1; NZ573377A; US8329664B2; JP5261374B2; EA015178B1

Abstract

本発明は、ウイルス感染症（例えば、水痘帯状疱疹ウイルスが原因の水痘または帯状疱疹）の治療または予防における使用のための化合物であって、

上記一般式（ＩＩ）［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２であり；Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルであり、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを含むｎ−アルキルが好ましく；Ｒ_２およびＲ_３の１つはＯＨであり、そしてＲ_３およびＲ_２の他方は中性で非極性のアミノ酸分子である］で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは水和物を提供する。該中性で非極性のアミノ酸分子のＲ_２またはＲ_３は、上記式（ＩＶ)［式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨまたはＣ_１〜２アルキルである］であり得る。特に好ましい実施態様において、Ｒ_２またはＲ_３の１つはバリン、ロイシン、イソロイシン、またはアラニンであり、バリンが特に好ましい。

Description

本発明は、ウイルス感染症（例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が原因の感染症）の予防および治療における治療学的な用途を有する、特定のヌクレオシドアナログのエステル誘導体に関する。水痘帯状疱疹ウイルスは、水痘および帯状疱疹（これらは、かなりのヒトの病気および苦痛の原因であり得る）における病原体である。本発明はまた、該エステル誘導体などを含有する医薬組成物、および該誘導体を投与することによるウイルス感染症の治療または予防の方法をも提供する。

ＷＯ０１／８３５０１Ａ１（その内容は引用によって本明細書中に取り込む）は、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対して強い活性を有するヌクレオシドアナログを記載し、該ヌクレオシドアナログは一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、置換されていてもよい芳香族環式であり、該芳香族環式は１つの６員芳香環または２つの縮合６員芳香環を含み；
Ｒ_８およびＲ_９は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、およびアリールからなる群から選ばれ；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＣＹ_２からなる群から選ばれ、ここで、Ｙは同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、またはハロゲンから選ばれ；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｎ−アルキル、(ＣＨ_２)（ここで、ｍは１〜１０である）、およびＣＹ_２（ここで、Ｙは同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、またはハロゲンから選ばれる）からなる群から選ばれ；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−アルキルからなる群から選ばれ；
Ｕ^’’はＨであり、そしてＵ^’はＨまたはＣＨ_２Ｔから選ばれるか、あるいはＵ^’およびＵ^’’は一緒になってＱを含有する環分子を形成し、ここで、Ｕ^’−Ｕ^’’は一緒になってそれぞれ、ＣＴＨ−ＣＴ^’Ｔ^’’およびＣＴ^’＝ＣＴ^’からなる群から選ばれて、式：

［式中、
Ｔは、ＯＨ、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アリール、ＣＮ、ＮＨ_２、およびＮ_３からなる群から選ばれ；
Ｔ^’は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選ばれ、ここで、１個より多いＴ^’が存在する場合には、それらは同じかまたは異なってもよく；
Ｔ^’’は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選ばれ；そして、
Ｗは、Ｈ、ホスフェート基、その薬理学的に許容し得る塩、誘導体およびプロドラッグからなる群から選ばれ；
但し、ＴがＯＡｃである場合には、Ｔ^’およびＴ^’’は存在しそしてＨであり、Ａｒは４−(２−ベンゾキサゾリル)フェニルではない］
からなる群から選ばれる環分子を提供する。

以下の化合物１および化合物２は、ＷＯ０１／８３５０１Ａ１によれば特に好ましい化合物である。

本発明の目的は、ウイルス感染症（特に、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）によって生じまたは増悪される感染症）の治療または予防のための新規な化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、ウイルス感染症の処置のための化合物（該化合物は、改善されたバイオアベイラビリティを有する）を提供することである。

本発明の更に別の目的は、有利な薬物動態的な性質を有する化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、該化合物の製造方法を提供することである。

本発明の１態様によれば、一般式（ＩＩ）：

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを含むｎ−アルキルが好ましく；そして、
Ｒ_２およびＲ_３の１つはＯＨであり、そしてＲ_３およびＲ_２の他方は中性で非極性のアミノ酸分子である］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは水和物を提供する。

該中性で非極性のアミノ酸分子Ｒ_２またはＲ_３は、式：

［式中、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨまたはＣ_１〜２アルキルである］
であることが好ましい。

Ｒ_６およびＲ_７は共にＨであることが好ましい。

ある実施態様において、Ｒ_２またはＲ_３の１つは、バリン、ロイシン、イソロイシン、またはアラニンであり得る。Ｒ_２またはＲ_３はバリンであることが好ましい。

本発明のバリンエステルはＬ−バリン、Ｄ−バリン、またはＤ,Ｌ−バリンのいずれかであり得ると理解されるべきである。

更に、Ｘ、ＹおよびＺは全てＯであることが好ましい。

本発明の特に好ましい化合物は、式：

である。

化合物３および化合物５は、化合物１のぞれぞれ３^’−および５^’−ヒドロキシ基のバリンエステルであると認められる。

本発明の別の態様によれば、本発明の化合物の製造方法を提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩＩ）：

の化合物を、保護された中性で非極性のアミノ酸（ここで、Ｒ_１、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義する通りである）を用いてエステル化することを含む。

該アミノ酸は、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は上で定義する通りである］
を有することが好ましい。

該α−アミノ基は、エステル化反応の間に適当に保護される。Ｒ_６およびＲ_７が共にＨである実施態様において、アミノ酸は、３,９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基を用いて保護し得る。他の適当な保護基が当該分野における当業者にとって知られ、そして入手可能である。

該Ｆｍｏｃ基は、ショッテン−バウマン条件下で導入し得る。それは、酸に対して非常に安定である。この基の切断は、Ｅ１ β−脱離機構を受ける塩基（アンモニア、ピペリジン、モルホリン、ＤＢＵ）による触媒作用で可能である。

該エステル化は、ミツノブ条件（Mitsunobu, Synthesis, January 1981, 1-28）下で行なうことが好ましい。

該塩酸塩は、該エステル（Ｖ）を、ＴＨＦ中のＨＣｌの溶液を用いて処理することによって製造し得る。

好ましくは、Ｒ_１はｎ−ペンチルであり、Ｘ、ＹおよびＺは全てＯであり、そしてＲ_４およびＲ_５は共にメチルである。

本発明の化合物、およびその塩酸塩（例えば、化合物６（以下を参照））は、ＷＯ０１／８３５０１Ａ１の化合物１と比べて、有利な薬物動態（ＰＫ）性質および改善されたバイオアベイラビリティを有する。

バイオアベイラビリティは、治療剤としての薬物、および例えそれらのインビトロ力価が同様であり得ても有利さが劣るＰＫ性質を有する化合物を超えて一般的にインビボでの改善された力価を有する増大されたＰＫおよび／または溶解度を示す化合物、の実用的な使用における重要な因子であることが多い。そのような化合物、すなわち、公知のインビトロで活性な化合物の誘導体は、プロドラッグと呼称されることが多い。新規な化合物５およびその塩酸塩の化合物６は、２個のそのようなプロドラッグの例である。

化合物５および６を、以下に記載する抗ウイルス活性について試験し、そして活性であることを見出した。加えて、化合物１および５の薬物動態的な挙動の比較研究をマウスモデルにおいて実施し、これにより、化合物１と比較して化合物５の改善されたバイオアベイラビリティを立証する。

従って、本発明の別の態様によれば、特にウイルス感染症の予防または処置などの処置の方法に使用するための本発明の化合物を提供する。ある実施態様において、該化合物を、水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症の治療または予防における使用のために供し得る。

本発明の更に別の態様によれば、ウイルス感染症（特に、水痘帯状疱疹ウイルスが原因のウイルス感染症、例えば水痘または帯状疱疹）の予防または処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の更なる別の態様によれば、ウイルス感染症の予防または治療の方法を提供し、該方法は、処置の必要なヒトまたは非ヒト動物の患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。

本発明の更なる別の態様によれば、本発明の化合物を医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬は、経口、腸内または非経口の経路（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣内、および局所（頬側および舌下を含む）の投与を含む）によって投与し得る。

経口投与の場合には、本発明の化合物は通常、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、散剤もしくは顆粒剤として、または水溶液もしくは懸濁液として、供する。

経口使用のための錠剤は、医薬的に許容し得る賦形剤（例えば、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤）と混合された、有効成分を含み得る。適当な不活性な希釈剤とは、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、およびラクトースを含み、一方で、コーンスターチおよびアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゲラチンを含み得て、一方で、崩壊剤（存在する場合）は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望する場合には、錠剤は、例えばグリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン酸などの物質を用いてコーティングして、胃腸管中での吸収を遅延し得る。

経口使用のためのカプセル剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここでは、有効成分は固体の希釈剤と混合する）および軟ゼラチンカプセル剤（ここでは、有効成分は水または油（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合する）を含む。

直腸投与のための製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸を含有する適当な基剤との坐剤として供し得る。

膣投与に適当な製剤は、有効成分に加えて当該分野において適当であると知られる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として供し得る。

筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用の場合には、本発明の化合物は通常、適当なｐＨおよび等張度に緩衝化された、滅菌性の水溶液または懸濁液で供する。適当な水性ビヒクルは、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムを含む。本発明の水性懸濁液は、懸濁化剤（例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、およびトラガカントガム）および湿潤剤（例えば、レシチン）を含み得る。水性懸濁剤のための適当な保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを含む。

本発明の化合物は、リポソーム製剤として供し得る。

通常、適当な用量は、１日当たりレシピエントの体重キログラム当たり０．００１〜３００ｍｇの範囲（１日当たり体重キログラム当たり０．０１〜２５ｍｇの範囲が好ましく、１日当たり体重キログラム当たり０．０５〜１０ｍｇの範囲が最も好ましい）である。所望の用量は、１日を通して適当な間隔で投与される、２、３、４、５または６以上のサブ用量として供することが好ましい。これらのサブ用量は、１回剤形（例えば、１回剤形当たり有効成分の０．１〜１５００ｍｇ（０．２〜１０００ｍｇが好ましく、０．５〜７００ｍｇが最も好ましい）を含有する）で投与し得る。

以下に、添付の図面を参照して本発明の様々な例を挙げるが、当該例から本発明の化合物の更なる利点および効果は明らかである。

図１は、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ）または化合物５（３１．２５ｍｇ／ｋｇ、化合物１の２５ｍｇ／ｋｇに相当）の１回強制経口投与後の雌性マウスにおける血漿中化合物１の平均値±ＳＤのグラフを示す図面である。

実験方法および生物学的な結果
化合物の製造
実施例１
化合物５の製造；バリンエステルの生成

化合物１（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ０１／８３５０１Ａ１の実施例３、１５頁中に記載する通りに製造）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、続いて該混合物に、高分子と結合したトリフェニルホスフィン［３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ（３ｍｍｏｌｐ／ｇ樹脂）］およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを２０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物を、出発物質の完全な消失まで（終夜）、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。該樹脂をろ取し、そして酢酸エチルで洗浄した。ピペリジン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、そして１０分間撹拌した。該溶媒を３５℃以上で温めることなく、減圧下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３（３×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。最終的な残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１００％、９８％、９５％、９０％）によって精製して、黄色固体の化合物５（１３７ｍｇ、５５％収率）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.3 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.15 (2H, d), 6.6 (1H, s), 6.25 (1H, t), 4.45-4.30 (4H, m), 3.23 (1H, d), 2.80 (1H, m), 2.53 (2H, t), 2.12 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.24 (4H, m), 0.90-0.78 (9H, m)。
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 175.16, 171.62,156.26, 154.89, 145.19, 135.29, 129.02, 125.69, 124.95, 108.60, 96.82, 88.73, 85.08, 70.90, 64.19, 60.19, 41.91, 35.82, 32.32, 31.44, 30.89, 22.50, 19.30, 17.24, 13.99。

実施例２
化合物６の製造；ＨＣｌ塩の生成

化合物５（３００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。激しい撹拌下、１ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加え、そして該混合物を１０分間撹拌した。該溶媒を減圧下で乾燥して、黄色油状物（３２２ｍｇ、１００％）を得て、このものはエーテルを加えることによって固化した。
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ: 8.6 (4H, bs), 7.70 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.20 (1H, s), 6.22 (1H, t), 5.60 (1H, bs), 4.48 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.16 (1H, m), 3.98 (1H, m), 2.61 (2H, t), 2.44 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.32 (4H, m), 1.00-0.83 (9H, m)。
¹³C-NMR (d₆-DMSO) δ: 171.13, 168.88, 153.97, 153.70, 144.18, 137.94, 129.04, 125.77, 124.58, 107.22, 98.75, 87.71, 84.13, 69.73, 65.26, 57.35, 40.18, 34.88, 30.88, 30.39, 29.38, 21.91, 18.26, 17.55, 13.90。

生物学的および薬物動態学的な研究
化合物５の改善された曝露プロファイルを実証するために、いくつかの実験をマウス動物モデルを用いて行なった。以下に、代表的な結果を挙げる。

化合物１および化合物５とのパイロット比較ウイルス学研究
このパイロット研究の目的は、チミジン−キナーゼ欠損Oka VZV菌株を接種されたＨＥＬ細胞中の化合物１および化合物５の抗ウイルス活性を比較することであった。抗ウイルス活性を、未処置のコントロール培養物と比較した、３〜７日の間に及ぶインキュベート期間後のウイルスのプラーク形成を減少させる、化合物１または化合物５の能力として評価した。２つの化合物の間の匹敵する効力を示す抗ウイルス効力の研究の予備的な結果を表４．２に示す。

結論として、これらの比較パイロットインビトロ研究の結果は、化合物５が化合物１に対して匹敵するインビトロ抗ウイルス活性を有することを示した。

化合物５を用いる非臨床的な薬物動態的な研究
パイロット研究は化合物１および化合物５を用いて行なって、マウスにおける経口投与後の化合物１の相対的なバイオアベイラビリティを比較した。雌性マウスの２群は、０．５％カルボキシメチルセルロース中に製剤化された１回強制経口投与として、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ）または化合物５（３１．２５ｍｇ／ｋｇ；化合物１の２５ｍｇ／ｋｇに相当）の当モル用量を与えた。該マウスは連続的に、投与後の０．２５〜３時間の範囲の時点で殺され（３マウス／時点）、そして血漿標本を採取し、蛍光検出を伴うノンバリデート(non-validated)ＨＰＬＣ方法を用いて、化合物１の濃度について分析した。結果は化合物１についての相対ピーク面積として報告し、ここで、ピーク面積はこれらの濃度の範囲にわたって濃度に正比例すると仮定する。

この研究の結果を添付の図面中に示す。化合物１の血漿中濃度は、化合物１を与えたマウスと比較して化合物５を与えたマウスにおいて非常に高かった。これらのデータは化合物１の絶対的な血漿中濃度を供するものではないが、該ピーク面積から、化合物５は化合物１の経口バイオアベイラビリティを約８．４〜１０倍増大する（例えば、ＡＵＣは〜８４０％増大し、そしてＣ_最大値は〜１０００％増大する）と見積もることができる、と述べる。

結論として、このデータは、化合物５が化合物１のプロドラッグであり、そして化合物１の経口バイオアベイラビリティを非常に増大するとの仮説を支持する。

Claims

一般式（ＩＩ）：

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルであり、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを含むｎ−アルキルが好ましく；
Ｒ_２およびＲ_３の１つはＯＨであり、そしてＲ_３およびＲ_２の他方は中性で非極性のアミノ酸分子である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは水和物。
中性で非極性のアミノ酸分子であるＲ_２またはＲ_３は、式：

［式中、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨまたはＣ_１〜２アルキルである］
である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６およびＲ_７は共にＨである、請求項２記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３の１つはバリン、ロイシン、イソロイシン、またはアラニンである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_２またはＲ_３はバリンである、請求項１または請求項４のいずれかに記載の化合物。
バリンはＬ−バリン、Ｄ−バリン、またはＤ,Ｌ−バリンである、請求項５記載の化合物。
Ｘ、ＹおよびＺは好ましくは全てＯである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
式：

である請求項１記載の化合物、または化合物３もしくは化合物５の塩酸塩。
式：

である、請求項１記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

の化合物を、保護された中性で非極性のアミノ酸（ここで、Ｒ_１、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義する通りである）を用いてエステル化し、その後に適宜得られたエステルを酸と反応させて医薬的に許容し得る塩を得ることを含む、
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
アミノ酸は式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は請求項２に定義する通りである）
を有する、請求項１０記載の方法。
Ｒ_６およびＲ_７は共にＨであり、そして該α−アミノ基は、３,９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基によってエステル化反応の間に保護される、請求項１１記載の方法。
エステル化はミツノブ条件下で行なう、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の方法。
更に、エステルをＨＣｌの溶液を用いて処理して塩酸塩を得ることを含む、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｒ_１はｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり、Ｘ、ＹおよびＺは全てＯであり、そしてＲ_４およびＲ_５は共にメチルである、請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の方法。
ヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
ウイルス感染症の予防または治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
処置が必要なヒトまたは非ヒト動物の患者に請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の有効量を投与することを含む、ウイルス感染症の予防または治療のための方法。
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物を医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。