JP2013539760A - 抗ウイルス化合物およびその有用な中間体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年10月9日に申請された中国特許出願No. 201010506554.0、および2010年11月16日に申請された中国特許出願No. 201010556506.2に対して優先権を主張する。それらの全開示は、参照によってここに組込まれる。
WO 2001/083501A1(その内容は参照によってここに組み込まれる)は、水痘帯状ヘルペス(Varicella Zoster)ウィルス(VZV)に対する高い性能を有する或るヌクレオシド類縁体について記述し、該ヌクレオシド類縁体は一般式(I)を有する:
[式中:
Arは随意に置換された芳香環系であり、芳香族環系は1つの6員芳香環または2つの縮合6員芳香環を含有し;
R8およびR9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、アリールを含む群から各々独立して選択され;
QはO、SおよびCY2からなる群から選択され、ここで、Yは同一または異なり、H、アルキルおよびハロゲンから選択され;
XはO, NH, S, N-alkyl, (CH2)m及びCY2からなる群から選択され、ここでmが1〜10であり、Yは同一または異なり、水素、アルキルおよびハロゲンから選択され;
Zは、O、S、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され;
U"はHであり、U'はHおよびCH2Tから選択され、または、
U'およびU"はQを含む環部分を形成するように連結され、ここで、U'-U"は、CTH-CT'T"及びCT'=CT"含有群から共にそれぞれに選択されて、下記群から選択された環部分を提供し:
T'はH及びハロゲンを含有する基から選択され、T'が1つ以上存在すると場合は、それらは同一または異なってよく;
T"はH及びハロゲンを含有する基から選択される。];および
Wは、H、燐酸基およびフォスフォン酸塩基を含有する群から選択され、
及び薬理学的に容認できる塩、誘導体又はそのプロドラッグ;
但し、TがOAcで、ならびに、T'およびT"が存在してHである場合、Arは4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェニルではないとの条件付きである。]。
[式中、XはO、S、NH又はCH2であり;
YはO、S又はNHであり;
ZはO、S又はCH2であり;
R1は、C1-6アルキル、好ましくはn-アルキル、例えば、n-ペンチル又はn-ヘキシルであり;
R2及びR3のうちの1つはHであり、並びに、R3及びR2の他方は中性の無極性のアミノ酸部分であり;
又はそれの薬学的に許容される塩又は水和物である。]。
[式中、R1、X、YおよびZは式(II)には上記と同義である。]。
R1はC1-C6アルキルであり;
R4及びR5は各々独立してH又はC1-C2アルキルであり;および
その薬学的に受容可能な塩および水和物である。]。
R1はC1-C6アルキルであり;
R4及びR5は各々独立してH又はC1-C2アルキルであり;および
R6はBoc、Fmoc又はCbzであり;
R10はトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、ターシャリ-ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびターシャリ-ブチルジフェニルシリルであり;
R11は
C1-C6アルカノイル(アセチル);
ハロゲン置換されたアルカノイル(クロロアセチル、ジクロロアセチル);ジフルオロアセチル・トリクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、またトリフルオロアセチル
随意に置換されたアロイル(ハロベンゾイルおよびニトロベンゾイル);
随意に置換されたベンジル;
Cbz;および
ジフェニルメチル、から選択される。]。
R1はC1-C6アルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC1-2アルキルであり;および
薬学的に許容できるその塩および水和物である。]
以下の工程:
(1) 式(V)の最初の中間化合物を形成するために、式(IIIa)の化合物中の一級水酸基の保護;
(2) 式(VI)の第二の中間化合物を形成するために、式(V)の中間化合物中の一級水酸基の保護;
(3) 式(VII)の第三の中間体を形成するために、式(VI)の前記第二の中間体中の一級水酸基の脱保護;
(4) 式(VIII)の第四の中間体を形成するために、保護されたアミノ酸を備えた式 (VII)の前記第三の中間体中の一級水酸基のエステル化;
(5) 式(IV)の化合物を形成するために、式(VIII)中の前記第四の中間体中の二級水酸基およびアミノ酸基の脱保護、および
(6)式(IV)の前記化合物を薬学的に許容できるその塩または水和物に随意の変換、
を含んでなるプロセスに関する。
その方法は反応を促進するのに十分な温度、通常約0℃から約50℃まで、好ましくは雰囲気温度(室温)で行なわれる。
ここで、
R10はトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、ターシャリ-ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリ-ブチルジフェニルシリルであり;
Xは脱離基(ハロ、トシルおよびその他同種のもの)であり;および
R1は上に定義された通りである。
R11は
C1-C6アルカノイル(アセチル);
ハロゲン置換されたアルカノイル(クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、およびトリフルオロアセチルなど);
随意に置換されたアロイル(ハロベンゾイルおよびニトロベンゾイル);
随意に置換されたベンジル;
Cbzおよび
ジフェニルメチル、から選択され;
Xは脱離基(ハロ、トシルおよびその他同種のもの)であり;および
R1およびR10は上に定義された通りである。
式中、
R1、R10およびR11は上記と同義である。
ここで
R4及びR5は独立してH又はC1-C2アルキルであり;
R6は、Boc、FmocおよびCbzから選択されたアミノ酸保護基を表し;および
R1およびR11は上に記述された通りである。
ここで
R1、R4、R5およびR11は上に記述された通りである。
[式中
R1はC1-C6アルキルであり;および
R10はトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、ジフェニルメチルシリル、またはターシャリ-ブチルジフェニルシリルである。]の化合物である。
[式中
R1はC1-C6アルキルであり;
R10はトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、ターシャリ-ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリ-ブチルジフェニルシリルであり;および
R11は
C1-C6アルカノイル(アセチル);
ハロゲン置換されたアルカノイル(クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、およびトリフルオロアセチルなど);
随意に置換されたアロイル(ハロベンゾイルおよびニトロベンゾイル);
随意に置換されたベンジル;
Cbz;および
ジフェニルメチル、選択される。]。
[式中
R1はC1-C6アルキルであり;および
R11は
C1-C6アルカノイル(アセチル);
ハロゲン置換されたアルカノイル(クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、およびトリフルオロアセチルなど);
随意に置換されたアロイル(ハロベンゾイルおよびニトロベンゾイル);
随意に置換されたベンジル;
Cbz;および
ジフェニルメチルから選択される。]。
[式中
R1はC1-C6アルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC1-2アルキルであり;
R11は
C1-C6アルカノイル(アセチル);
ハロゲン置換されたアルカノイル(クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、およびトリフルオロアセチルなど);
随意に置換されたアロイル(ハロベンゾイルおよびニトロベンゾイル);
随意に置換されたベンジル;
Cbz;および
ジフェニルメチルから選択され;および
R6はBから選択されたアミノ酸保護基である。]。
DMTrは4,4'-ジメトキシトリチル[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル]を表わし;
および、Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニルを表わす。
1. 適切な溶媒または溶剤混合物の中で、化合物4の塩酸塩塩の固体の多形形態(I)または多形形態(IおよびII)の混合が十分な期間熟成することを可能にする工程;および
2. 生じた固体を溶媒から単離する工程、
を含むプロセスである。
Ac アセチル
atm 大気
Boc ブチルオキシカルボニル
Cbz カルボキシベンジル
CbzCl クロロ蟻酸ベンジル
CDCl3 重水素化クロロホルム
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
d ダブレット(NMR)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
dd ダブレットのダブレット(NMR)
DEAD ジエチル・アゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピル・アゾジカルボキシラート
DMAP 4-メチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
DMT-Cl 4,4'-ジメトキシトリチル・クロリド
DMTr 4,4'-ジメトキシトリチル
EA 酢酸エチル
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル・カルボジイミド
ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et エチル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
g グラム
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
h 時間
HOAc 酢酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz ヘルツ
IPA イソプロパノール
J カプリング定数(NMR)
kg キログラム
L リットル
m 多重線(NMR)
Me メチル
MHz メガヘルツ
mL ミリリッター
mmol ミリモル
mol モル
mp 融点
MTBE メチル第三ブチルエーテル
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PHN ヘルペス後神経痛
Pr プロピル
Rf 保持因子(TLC)
rt 室温
s 一重項
t トリプレット
TBAF テトラn-ブチルアンモニウム・フルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tosyl p-トルエンスルホニル
Tr トリチル(トリフェニルメチル)
VZV 水痘帯状疱疹ウィルス
XRPD 粉末X線回折
3-((2R,4S,5R)-5-(トリフェニルメトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オンの調製
3-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オンの調製
3-((2R,4S,5R)-(5-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オンの調製
3-((2R,4S,5R)(トリフェニルメトキシ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン:
Rf=0;
3-((2R,4S,5R)-(5-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン:
Rf=0.25。
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテートの調製
3-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン:
Rf=0.32;
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.75。
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル)2-クロロアセテートの調製
3-((2R,4S,5R)-5-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン:
Rf=0.10;
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル2-クロロアセテート
Rf=0.40.
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)furo[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカーボネートの調製
3-((2R,4S,5R)-(5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン:
Rf=0.10;
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)furo[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカーボネート:
Rf=0.50。
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテートの調製
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン3(2H)-イル)-2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.76;
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.38。
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテートの調製
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテートの調製
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)furo[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカーボネート:
Rf=0.80;
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.30.
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルベンジルカーボネートの調製
(2R,3S,5R)5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)furo[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカーボネート:
Rf=0.80
(2R,3S,5R)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルベンジルカーボネート:
Rf=0.30。
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ 8.88 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H)。
(S)-((2R,3S,5R)-3-(2-クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(((9H-fluoren-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアートの調製
2-(ヒドロキシメチル)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.38;
(S)-((2R,3S,5R)-3-(2-クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアート:
Rf=0.75.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.25 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.37(d, J=6.8, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.68(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.45=4.37(m, 4H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.60(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.21-2.12(m, 2H), 1,63-1.59(m, 2H), 1.34-1.33(m, 4H), 1.00-0.97 (m, 6H), 0.90(t, J=6.8 Hz, 3H)
(S)-((2R,3S,5R)3-(2-クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(((9H-fluoren-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアート
2-(ヒドロキシメチル)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-3-イル-2-クロロアセテート:
Rf=0.38;
(S)-((2R,3S,5R)3-(2-クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアート:
Rf=0.75。
((S)-((2R,3S,5R)3-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)3-メチルブタノアートの調製
(2R,3S,5R)5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)furo[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)2-((ターシャリ-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカーボネート:
Rf=0.10;
(S)-((2R,3S,5R)3-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)3-メチルブタノアート:
Rf=0.70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 11H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 4H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル))メチル2-アミノ-3-メチルブタノアートの調製
(S)-((2R,3S,5R)3-(2-クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアート:
Rf=0.62;
(S)-((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(9H-フルオレン-9-イル)(メトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート:
Rf=0.16。
(S)-((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(9H-フルオレン-9-イル)(メトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート:
Rf=0.55;
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル))メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート:
Rf=0.24.
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル))メチル2-アミノ-3-メチルブタノアートの調製
(S)-((2R,3S,5R)-3-(クロロアセトキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)3-メチルブタノアート:
Rf=0.62;
(S)-((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-(9H-フルオレン-9-イル)(メトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート:
Rf=0.16
(S)-((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ(カルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート):
Rf=0.55;
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル))メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート:
Rf=0.24。
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアートの調製
(S)-((2R,3S,5R)3-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)3-メチルブタノアート):
Rf=0.70;
(S)-(2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ)[2,3-d]ピリミジン-(3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート:
Rf=0.10
(S)-(2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアートの調製
(S)-((2R,3S,5R)-3-ヒドロキシ5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-2-(9H-フルオレン-9-イル)(メトキシ)カルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート:
Rf=0.55;
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル))メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート:
Rf=0.24.
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(R)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の多形体IIの調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩II型の調製
Claims (27)
- 式(IIIa)の化合物から式(IV)のヌクレオシドアミノ酸エステル並びに薬学的に許容できるその塩および水和物の合成プロセスであって:
R1はC1-C6アルキルであり;
R4およびR5は各々独立して、HまたはC1-2アルキルである。]、
以下の工程:
(1) 最初の中間化合物を形成するために、式(IIIa)の化合物中の一級水酸基を保護する工程;
(2) 第二の中間化合物を形成するために、前記最初の中間化合物中の二級水酸基を保護する工程;
(3) 第三の中間体を形成するために、前記第二の中間化合物中の一級水酸基を脱保護する工程;
(4) 第四の中間化合物を形成するために、保護されたアミノ酸を備えた前記第三の中間化合物中の一級水酸基をエステル化する工程;
(5) 式(IV)の化合物を形成するために、前記第四の中間化合物中の二級水酸基およびアミノ酸基を脱保護する工程、および
(6) 式(IV)の化合物を薬学的に許容できるその塩または水和物に随意に変換する工程、
を含んでなるプロセス。 - Xがハロおよびトシルから成る群から選択されることを特徴とする請求項2に記載のプロセス。
- XがCl、BrおよびIから成る群から選択されることを特徴とする請求項3に記載のプロセス。
- 酢酸、塩酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸から成る群から酸性の反応媒体が選択されることを特徴とする請求項7に記載のプロセス。
- 式(VII)の化合物からの式(VIII)の化合物の合成プロセスであって、
随意にカップリング剤または脱水剤、および/または塩基の存在下に、式(VIII)の中間化合物を形成するために、式(X)の保護されたアミノ酸で式(VII)の中間体中の一級水酸基をエステル化する工程を含んでなるプロセス:
R1はC1-C6アルキルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1-2アルキルであり;
R6は、Boc、FmocおよびCbzから選択されたアミノ酸保護基であり;および
R11は
C1-C6アルカノイル、
ハロゲン置換されたアルカノイル、
随意に置換されたアロイル、
随意に置換されたベンジル、
Cbz、および
ジフェニルメチルから選択される。]。 - 式中
R1はn-ペンチルであり;
R4およびR5は各々メチルであり;
および薬学的に許容できるその塩および水和物である、請求項1に記載のプロセス。 - 請求項9において、式中
R1はn-ペンチルであり;
R4およびR5は各々メチルであり;
および薬学的に許容できるその塩およびその水和物である請求項9に記載のプロセス。 - (S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩(化合物4塩酸塩)の精製プロセスであって、
以下の工程:
1) 溶液を形成するために適切な溶剤中に粗製の化合物4塩酸塩を溶解する工程;
2) 固体の沈殿形成をもたらすために十分な反溶剤を溶液に加える工程;および
3) 固体の沈殿した化合物4の塩酸塩を単離する工程、
を含んでなるプロセス。 - DMSO、DMF、NMP、メタノール/DCM、DMF/DCM、DMSO/DCM、メタノール/DCM/MTBEおよびTHF/H2Oから適切な溶媒または溶媒/反溶媒混合が選択される、請求項19に記載のプロセス。
- 化合物4の塩酸塩の多形形態(I)または多形形態の混合物(IおよびII)の、その多形形態IIへの変換プロセスであって、
1. 適切な溶媒または溶媒混合物の中で、化合物4の塩酸塩の固体多形形態(I)または多形形態(IおよびII)の混合物が十分な期間熟成することを可能にする工程;および
2. 生じる固体の多形形態(II)を溶媒から単離する工程、
を含んでなるプロセス。 - 工程1中で塩基の添加を含んでなる請求項21記載のプロセス。
- 重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピペリジンから塩基が選択されることを特徴とする請求項22記載のプロセス。
- 請求項21のプロセスによって調製された(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。
- 図2に示されたXRPDパターンを有する、(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。
- 図1に示されたXRPDパターンを有する、(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。
- 請求項19のプロセスによって調製された(S)-((2R,3S,5R)-(3-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-6-(4-ペンチルフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート塩酸塩の精製形。
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