CN102443032B - 制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成双环核苷类抗病毒化合物的方法以及合成在此方法中使用的中间体的方法。本发明还涉及在此方法中使用的新型中间体化合物。这些抗病毒化合物可以有效的用于治疗带状疱疹(即水痘带状疱疹病毒，VZV，带状疱疹(shingles))或用于预防由于这种病毒感染造成的带状疱疹后遗神经痛(PHN)。

Description

制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用
技术领域
本发明涉及制备合成的活性药物成分FV100，(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐，一种双环核苷类化合物的方法，这种化合物能够有效用于治疗带状疱疹(herpes zoster)(即水痘带状疱疹病毒，VZV，带状疱疹(shingles))，以及用于预防由于这种病毒感染造成的带状疱疹后遗神经痛(PHN)。本发明还涉及在这种活性药物分子的制备过程中能够作为中间体的新型化合物。
背景技术
带状疱疹(herpes zoster)也叫做带状疱疹(shingles)，是由于引起水痘(水痘带状疱疹病毒)的病毒复活而产生的。这种病毒可以从一种或者一种以上的神经节沿着受感染的部分传播，感染相应的皮节(由脊髓节段神经所支配的皮肤区域)，产生令人疼痛的皮疹。虽然这种皮疹通常会在两周到四周之内痊愈，但是一些患者会在随后的几个月或者几年内感觉到神经疼痛，这是一种疾病，叫做带状疱疹神经痛。
世界范围内，带状疱疹(herpes zoster)的发病率为每年每1000位健康人群中发生1.2到3.4例病例，在65岁以上的人群中，发病率增加到每年每1000位健康人群中发生3.9-11.8例。在早 期的临床研究中，双环核苷类似物FV100以及被证实是抵抗这类病毒的最有效的抗病毒制剂。
WO 2001/083501A1，其内容在此进行引证，该申请描述了某些具有潜在抗水痘带状疱疹病毒(VZV)的核苷类似物，这类核苷类似物具有通式(I)所示结构：
其中：
Ar是一种任选取代的芳香环系统，所述芳香环系统包括一个六元芳香环或者两个骈合的六元芳香环；
R8和R9分别相互独立并选自以下基团，包括氢、烷基、环烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、芳基硫醇、芳基；
Q选自由O，S和CY2所组成的组中，其中，Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷基和卤素；
X选自包括O、NH、S、N-烷基、(CH2)m和CY2的基团所组成的组，其中，m是1到10，并且Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷基和卤素；
Z选自包括O、S、NH和N-烷基的基团所组成的组；
U″是H且U′选自H和CH2T，或者
U′和U″是相连的从而形成一种包括Q的环基，其中U′-U″分别选自以下基团，包括：
CTH-CT′T″和CT′＝CT′，从而提供选自下列基团的环基，包括
其中T选自包括OH、H、卤素、O-烷基、O-酰基、O-芳基、CN、NH2和N3的基团的组中；
T′选自H和卤素，并且，若其中存在一个以上的T′，他们可以是相同的也可以是不同的；
T″选自以下基团，包括H和卤素，并且，W选自H、一种磷酸酯基团和一种膦酸酯基团；
及其药学上可接受的盐、衍生物或者前药；
前提是，当T是OAc且T’和T″是存在的并且为H时，Ar不是4-(2-苯并恶唑基)苯基。
如下所示化合物1和化合物2是WO2001/083501A1中尤其优选的化合物：
WO 2007/129083 A1，其内容在此进行引证，该申请公开了式(II)的衍生物：
其中X是O、S、NH或者CH2；
Y是O、S或者NH；
Z是O、S或者CH2；
R1是C1-6烷基，优选是n-烷基，例如，n-戊基或者n-己基；
R2和R3中的一个是H并且，R3和R2的另一个是一种中性非极性氨基酸基团；
或其药学上可接受的盐及水合物。
如下所示化合物3和化合物4是WO2007/129083A1中尤其优选的化合物：
WO 2007/129083 A1还公开了合成式(II)化合物的方法，包括使式(III)化合物与受保护的中性、非极性氨基酸发生酯化反应：
其中R1，X，Y和Z同前关于式(II)的定义。
在这里公开的制备化合物3的实施例中，在使用树脂结合的三苯基膦和Fmoc保护的缬氨酸的条件下将羟基甲基核苷前体化合物1转变成L-缬氨酸酯最终产品。使用树脂结合试剂有利于副产物三苯基氧化膦的过滤除去。但是，树脂结合三苯基膦成本高， 反应体积比大。因此，这种制备方法不适用于放大生产。此外，由于对于伯、仲羟基的选择性较差，双缬氨酸取代的副产物显著存在，在这种情况下，需要进行柱层析分离法纯化获得足够纯的化合物FV100。
能够以实用产量生产式(II)化合物的制备方法适用于大规模生产，并且避免使用昂贵的试剂，因此更有价值且更有用。
发明内容
本发明描述了一种新方法，从式(IIIa)化合物合成式(IV)核苷类氨基酸酯[式(II)化合物，其中X、Y和Z是O，R2是(R4R5CHCH(NH2)C(＝O)-，且R3是H]，及其药学上可接受的盐或者水合物：
其中
R1是C1-C6烷基；
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基
本发明还描述了新方法用于合成式(V)-(VIII)化合物：
其中
R1是C1-C6烷基；
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基；并且
R6是Boc、Fmoc或者Cbz；
R10是三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，叔丁基二甲基硅基，二苯基甲基硅基和叔丁基二苯基硅基；
R11选自C1-C6烷酰基，例如乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基和三氟乙酰基；任选取代的芳酰基，例如卤代苯甲酰基和硝基苯甲酰基；任选取代的苄基；Cbz；和二苯基甲基。
式(IV)化合物能够有效地用于治疗感染有带状疱疹病毒(shingles)的患者。式(V)-(VIII)化合物是用于制备式(IV)化合物的中间体。
具体实施方式
本发明涉及从式(IIIa)化合物合成式(IV)所示2-脱氧核苷氨基酸酯、其药学上可接受的盐或者水合物的方法：
其中
R1是C1-C6烷基；
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基；并且；
该方法包括以下步骤：
(1)保护式(IIIa)化合物中的伯羟基，从而形成一种第一中间体化合物；
(2)保护第一中间体化合物中的仲羟基，从而形成一种第二中间体化合物；
(3)对所述第二中间体化合物中的伯羟基保护基团去保护，从而形成一种第三中间体化合物；
(4)用受保护的氨基酸酯化第三中间体化合物中的伯羟基，从而形成一种第四中间体化合物；
(5)去保护第四中间体化合物中的仲羟基保护基团和氨基酸保护基团，从而形成式(IV)化合物，并且
(6)任选转化所述式(IV)化合物为其药学上可接受的盐或者水合物。
如下所示的流程图方案1显示了该方法的过程。如图1所示，该方法在将起始物料式(IIIa)核苷转化为最终化合物(IV)的过程中包括多个步骤。
图1演示了本发明使用的合成式(IV)化合物的方法过程。如图所示，起始物料是式(IIIa)所示的核苷类化合物，该核苷类化合物根据WO 2001/083/501 A1(参见说明书第15页实施例3)的描述制备。
本发明方法的第一个步骤是将式(IIIa)化合物与一种式R10X的试剂发生反应，即，在一种碱存在的条件下，用一种伯羟基保护基团R10保护伯羟基，从而产生中间体式(V)化合物，其中，R10代表适用于保护伯羟基的保护基团，X是一种离去基团，例如卤素或者对甲苯磺酰基，一种任选取代的芳基磺酰或者一种C1-C6烷基磺酰基团，并且，R1如上面的定义。广义上讲，术语“离去基团”包括能够形成离去基团的任意基团，和任意分子团，在所述分子团中，X在发生异裂之后会随着一对电子离开，并且包括阴离子和中性分子。除了卤素和相应的阴离子(卤代物)基团，例如Cl-，Br-，I-等等之外，离去基团还包括磺酸酯基团，例如甲烷磺酸酯或者“甲磺酯(mesylate)”、对甲苯磺酸酯或者“甲苯磺酸酯(tosylate)”(TsO-)、苯磺酸酯、对溴代苯磺酸酯或者“对溴苯磺酸酯(brosylate)”(BsO-)、或者4-硝基苯磺酸酯或者“硝基苯磺酸酯(nosylate)”(NsO-)基团；其他合适的离去基团包括水(H2O)、氨(NH3)和醇类(ROH)。
合适的R10保护基团是能够选择性的被引入伯羟基中的基团，同时不会与式(IIIa)化合物中存在的仲羟基发生反应或者只发生最为微小的反应，这种基团在非碱性条件下或者催化加氢反应条件下能够被裂解。例如，合适的R10保护基团包括三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、大体积的硅基团，例如叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基和叔丁基二苯基硅基和其他有机合成领域已知的基团。
合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP、咪唑等等。 
该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂或者其本身可用作溶剂的碱中进行，例如，使用吡啶作为溶剂。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
该反应的第二个步骤是将中间体式(V)化合物与式R11X所表示的试剂发生反应，即，在合适的碱任选存在的情况下，通过R11保护仲羟基，从而产生中间体式(VI)化合物，其中R11代表适用于保护仲羟基的保护基团，X是一种离去基团，例如卤素或者对甲苯磺酰基，并且，R1如上面的定义，从而产生中间体式(VI)化合物
合适的保护基团是能够在中性到适度碱性条件下轻易被裂解的基团，被硫醇裂解的基团，或者通过催化加氢反应能够轻易被裂解的基团。适用于保护仲羟基并且能够在中性到适度碱性条件下被裂解的R11基团包括烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基；取代的或者未被取代的芳酰基，例如，卤素或者硝基取代的苯甲酰基。适用于保护仲羟基并且能够通过催化加氢反应(氢裂解)被裂解的R11基团包括苯甲基、Cbz、二苯甲基等等，以及有机合成领域已知的基团。
合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP、咪唑等等。
该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂或者其本身可用作溶剂的碱中进行，例如，吡啶。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
中间体式(VI)化合物可以被分离或者不需要进一步分离或者纯化就可在下面的步骤中直接使用。
本发明方法的第三步骤是在酸性条件下或者在包含氟化物的试剂存在的条件下对中间体式(VI)化合物进行的反应(选择性的去保护反应)，从而产生中间体式(VII)化合物，其中R1和R11如上面的定义。
根据保护基团的性质，去保护作用可以在多种不同的条件下完成。其中，R10基团是三苯甲基或者4，4’-二甲氧基三苯甲基等等，去保护作用可以在酸性条件下进行。能够有效产生酸性环境的合适的酸是，例如，一种有机酸，例如醋酸、三氯乙酸或者三氟乙酸(TFA)；或者一种无机酸，例如盐酸等等。当R10基团是大体积硅基基团，例如叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基等等时，去保护作用可以在包含氟化物的试剂中进行，所述包含氟化物的试剂例如氟化钠、氟化钾或者四丁基氟化铵。
该反应可以在合适的溶剂中进行，例如，在二氯甲烷或者水、二甲基甲酰胺(DMF)、THF等等中进行，或者在可以起到溶剂作用的有机酸自身中进行。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约60℃范围内，优选温度在大约30℃到大约35℃范围内。
中间体式(VII)化合物可以被分离或者不需要进一步分离或者纯化就可在下面的步骤中直接使用。
本发明方法的第四步骤是使用保护的式(X)氨基酸对中间体式(VII)化合物中存在的伯羟基进行酯化作用，任选的，该酯化作用在耦合剂(脱水剂)和或碱存在的条件下进行，从而形成中间体式(VIII)化合物，其中R4和R5分别独立的是H或者C1-2烷基；R6代表氨基酸保护基团，选自Boc，Fmoc，或者Cbz；并且R1和R11如上面的定义。
合适的耦合剂(脱水剂)包括二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)，CDI，HOBT，PPh3/偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、PPh3/偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等等。合适的碱包括4，4’-二甲氨基吡啶(DMAP)等等。合适的溶剂是非质子极性溶剂，例如四氢呋喃等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
本发明方法的第五步是对中间体式(VIII)化合物中存在的仲羟基保护基团R11和氨基酸保护基团(R6)进行去保护作用，从而产生式(IV)化合物。使用适当的弱碱和/或硫代试剂或者结合使用碱和硫代试剂可以完成R11和R6的去保护作用。可以在该步骤中使用的合适的弱碱是，例如，吡咯，哌啶，吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和碳酸钠；合适的硫代试剂是硫脲和硫醇，例如乙基硫醇。
作为选择，R11保护基团的去保护作用可以通过弱碱或者通过对任选取代的苯甲基保护基团去保护的催化加氢过程(氢解)完成。
可以首先进行R11的去保护作用，然后任选的分离中间体式(IX)化合物。作为选择，R11和R6基团的去保护作用可以在不分离中间体的情况下进行，从而直接产生式(IV)化合物。
在一种合适的惰性溶剂或者可用作溶剂的其自身的碱，例如吡啶中进行碱去保护反应。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
催化加氢反应合适的催化剂包括铂催化剂，镍催化剂，铑催化剂或钯催化剂，例如雷尼镍(Raney Ni)、Pd/C，Pt/C，Rh-C，Rh/Al2O3，和PtO2.
氢解去保护反应可以在适当的溶剂中进行，例如，质子溶剂或者惰性溶剂，质子溶剂例如甲醇、乙醇、甲酸和乙酸；惰性溶剂例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷)，DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)，DMSO、THF、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯等等，或者上述溶剂的组合。
在无水条件下，通过引入一种酸可以实现式(IV)化合物向其药学上可接受的盐的任选转化，例如，向式(IV)化合物的溶液中引入气态氯化氢，或者加入氯化氢在有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂例如异丙醇(IPA)、乙醇或者乙酸乙酯(EA)。
为了获得纯化的产物，对通过上述过程获得的式(IV)化合物进行重结晶作用，这种重结晶作用可以在实施例部分描述的多种条件下，使用合适的溶剂完成，其中，所述合适的溶剂例如甲醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚(MTBE)或者他们的混合物。
上述方法不一定必须一步一步进行。例如，式(IIIa)化合物向式(VII)化合物的转化，同样，式(VII)化合物向式(IV)化合物的转化都是可以各自合并为“一锅煮”反应，这样减少了分离操作的次数。
在本发明的另一个方面，这里提供了从式(IIIa)化合物合成式(V)化合物的方法：
该方法包括在合适的碱存在的条件下，用一种式R10X的试剂与式(IIIa)化合物中的伯羟基发生反应，其中，
R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；
X是一种离去基团，例如卤素或者对甲苯磺酰基等等，并且，R1如上面的定义。
合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP、咪唑等等。
该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂或者其本身可用作溶剂的碱中进行，例如，使用吡啶作为溶剂。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
中间体式(V)化合物可以被分离或者不需要进一步分离或者纯化就在下面的步骤中直接使用。
在本发明的另一个方面，这里提供了从式(V)化合物合成式(VI)化合物的方法：
该方法包括在合适的碱存在的条件下，用一种式R11X的试剂与式(X)化合物发生反应，其中，
R11选自C1-C6烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰、三氯乙酰、溴乙酰、氟乙酰、二氟乙酰、三氟乙酰；任选取代的芳酰基，例如，卤素取代的苯甲酰或者硝基取代的苯甲酰；任选取代的苯甲基、Cbz、二苯甲基；
X是一种离去基团，例如卤素或者对甲苯磺酰基等等，并且R1和R10如上面的定义
合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP等等。
该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂中进行，合适的惰性溶剂例如二氯甲烷等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
在本发明的另一个方面，这里提供了从式(VI)化合物合成式(VII)化合物的方法：
本方法包括在去保护条件下使式(VI)化合物发生反应
其中R1、R10和R11如上面的定义。
R10基团的去保护作用可以在酸性条件下完成。其中，R10基团是三苯甲基或者4，4’-二甲氧基三苯甲基。能够有效产生酸性环境的合适的酸是，例如，一种有机酸，例如醋酸、三氯乙酸或者三氟乙酸(TFA)；或者一种无机酸，例如盐酸等等。当R10基团是大体积硅基基团时，R10基团的去保护作用可以使用包含氟化物的试剂在适当的溶剂中完成，所述包含氟化物的试剂例如氟化钠、氟化钾或者叔丁基氟化铵。
该反应可以在合适的溶剂中进行，例如，在二氯甲烷或者水、二甲基甲酰胺(DMF)、THF等等中进行，或者在可以起到溶剂作用的有机酸自身中进行。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约60℃范围内，优选温度在大约30℃到大约35℃范围内。
当R10基团是大体积硅基基团时，R10基团的去保护作用也可以在酸性条件下完成，能够有效产生酸性环境的合适的酸是，例如，一种有机酸，例如醋酸、三氯乙酸或者三氟乙酸(TFA)；或者一种无机酸，例如盐酸等等。或者，R10基团的去保护作用可以使用包含氟化物的试剂在适当的溶剂中完成，适合的包含氟化物的试剂例如氟化钠、氟化钾或者叔丁基氟化铵。适合的溶剂包括乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃等等。
中间体式(VII)化合物可以被分离或者不需要进一步分离或者纯化就在下面的步骤中直接使用。
在本发明的另一个方面，这里提供了从式(VII)化合物合成式(VIII)化合物的方法：
本方法包括使用保护的式(X)氨基酸对中间体式(VII)化合物中存在的伯羟基进行酯化反应，任选的，该酯化反应在耦合剂(脱水剂)和碱存在的条件下进行，从而形成中间体式(VIII)化合物，其中R4和R5分别独立的是H或者C1-2烷基；R6代表氨基酸保护基团，选自Boc，Fmoc，或者Cbz；并且R1和R11如上面的定义。
合适的耦合剂(去水合剂)包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)，CDI，HOBT，PPh3/偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、PPh3/偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等等。合适的碱包括4，4’-二甲氨基吡啶(DMAP)等等。合适的溶剂是非质子极性溶剂，例如四氢呋喃等等。
该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0℃到大约50℃范围内，优选在环境条件下(室温条件下)。
在本发明的另一个方面，这里提供了从式(VIII)化合物合成式(IX)化合物的方法：
本发明方法包括对中间体式(VIII)化合物中存在的仲羟基保护基团R11和氨基酸保护基团(R6)进行去保护作用，从而产生式(IV)化合物，其中，R1，R4，R5和R11如上面的定义。
R6基团和R11基团的去保护作用可以通过适当的弱碱和/或硫代试剂进行加速，其中，R11是C1-C6烷基酯、卤素取代的烷基酯或者任选取代的芳基酯。
当R11是任选取代的苯甲基、Cbz或者二苯基甲基时，去保护作用可以通过催化加氢过程来完成。
可以在该步骤中使用的合适的弱碱是，例如，吡咯，哌啶，吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和碳酸钠；合适的硫代试剂是硫脲和硫醇，或其上述物质的组合。
催化加氢反应合适的催化剂包括铂催化剂，镍催化剂，铑催化剂或钯催化剂，例如雷尼镍(Raney Ni)、Pd/C，Pt/C，Rh-C，Rh/Al2O3，和PtO2.
氢水解去保护反应可以在适当的溶剂中进行，例如，质子溶剂或者惰性溶剂，质子溶剂例如甲醇、乙醇、甲酸和乙酸；惰性溶剂例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷)，DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)，DMSO THF、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯等等，或者上述溶剂的组合。该反应可以在氢气压力为15-500psi的条件下使用标准仪器(例如，Parr Shaker)进行。
可以首先进行R11的去保护作用，然后任选的分离中间体式(IX)化合物。作为选择，R11和R6基团的去保护作用可以在不分离中间体的情况下同时进行或者先后进行，从而直接产生式(IV)化合物。
具体的过程步骤和试剂，以及优选的反应条件可以在随后具体的实施例中发现。
本发明的一个实施方案是如上所述的用于合成式(IV)化合物的方法，其中，R1是n-戊基并且R4和R5是甲基，即，化合物4或者FV 100。
本发明进一步的实施方案是合成新型的中间体化合物(化合物5-10)的方法，从这些中间体化合物中可以产生FV100。
本发明的进一步的方面涉及新型中间体式(V)-(VIII)化合物，下面对这些化合物进行了描述：
本方面的一个实施方案是式(V)化合物：
其中，R1是C1-C6烷基，并且R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基。
本方面的另一个实施方案是式(VI)化合物：
其中，R1是C1-C6烷基；R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；并且
R11选自选自C1-C6烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰、三氯乙酰、溴乙酰、氟乙酰、二氟乙酰、三氟乙酰；任选取代的芳酰基，例如，卤素取代的苯甲酰或者硝基取代的苯甲酰；任选取代的苯甲基、Cbz、二苯甲基。
本方面的另一个实施方案是式(VII)化合物：
其中，R1是C1-C6烷基；并且
R11选自选自C1-C6烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰、三氯乙酰、溴乙酰、氟乙酰、二氟乙酰、三氟乙酰；任选取代的芳酰基，例如，卤素取代的苯甲酰或者硝基取代的苯甲酰；任选取代的苯甲基、Cbz、二苯甲基。
本方面的另一个实施方案是式(VIII)化合物：
其中，R1是C1-C6烷基；
R4和R5分别独立的是H或者C1-2烷基；
R11选自选自C1-C6烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰、三氯乙酰、溴乙酰、氟乙酰、二氟乙酰、三氟乙酰；任选取代的芳酰基，例如，卤素取代的苯甲酰或者硝基取代的苯甲酰；任选取代的苯甲基、Cbz、二苯甲基；并且
R6是一种氨基酸保护基团选自由Boc、Fmoc和Cbz所组成的组中。
本发明该方面的一种进一步的实施方案是选自化合物5-10的一种新型的中间体化合物：
在化合物5-10中，Tr代表三苯甲基(三苯基甲基)；
DMTr代表4，4′-二甲氧基三苯甲基[双(4-甲基苯基)(苯基)甲基]；
且Fmoc代表9-芴甲氧基羰基。
定义
除非另有指明，术语“烷基”本身或者作为其他取代基团的一部分是指一种直链的或者含有支链的链式基团，该基团可以是完全饱和的、单不饱和的或者多不饱和的，并且可以包括二价基团或者多价基团，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10代表具有1到10个碳原子)。饱和的羟基基团的例子包括但是不局限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
除非另有指明，术语“卤代”或者“卤素”自身或者作为其他取代基团的一部分是指氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。
除非另有指明，术语“芳基”是指一种取代的或者未被取代的、多不饱和的、芳香族烃基取代基，这种基团可以是单环的或者多环的(优选具有1到3个环)，这些环相互骈合在一起或者共价连接。
除非另有指明，术语“烷酰基”自身或者作为其他取代基的一部分是指一种烷基-C(＝O)-基团，其中该基团与分子其他部分连接的位点在连接羰基(＝O)基团的碳原子上。烷基基团可以被任选取代。这种基团包括乙酰基[CH3C(C＝O)-]、氯乙酰基C1CH2C(C＝O)-]、丙酰基[CH3CH2(C＝O)-]、异丁酰基[(CH3) 2CH(C＝O)-]、己酰基[CH3(CH2)3CH2(C＝O)-]等等。
除非另有指明，术语“芳酰基”自身或者作为其他取代基的一部分是指一种芳基--C(＝O)-基团，其中，其中该基团与分子其他部分连接的位点在连接羰基(＝O)基团的碳原子上。芳基基团可以被任选取代。这种基团包括苯甲酰、4-氯代苯甲酰、萘酰基等等。
除非另有指明，术语“酰基”自身或者作为其他取代基的一部分是指如上定义的芳酰基或者烷酰基。
术语“大体积硅基基团”是指一种硅基基团，此基团剩下三个位点被烷基基团、尤其是支链烷基基团取代一次或者一次以上，这种基团包括叔丁基二甲基硅基[(Me)2(t-Bu)Si-]、二苯基甲基硅基[(Ph)2(Me)Si-]和叔丁基二苯基硅基[(Ph)2(t-Bu)Si-]。
术语“非极性氨基酸”是指一种具有式(XI)所示结构的天然氨基酸：
其中R4和R5分别独立的是H或者C1-2烷基。
本发明的每个化合物可以是在其自身手性中心耦合的纯立体异构体形式，或者可以在其一个或者一个以上手性中心I反转，可以是单一的立体异构体或者是两种或者多种立体异构体的混合物。如果是以混合物形式存在的话，比例可以是等摩尔的也可以不是等摩尔的。优选地，所述化合物是单一立体异构体。该化合物可以为任一对映异构体，即，该化合物既可以是D型异构体也可以是L型异构体(作为选择，也可以命名为R或者S)，可以是单一异构体形式也可以是两种异构体的混合物。更优选的， 该化合物具有衍生自β-D-2-脱氧核糖的立体化学近似天然的脱氧核苷。但是也可以使用其他旋光异构体，尤其是L对映异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指一种药学上可接受的化合物盐，这种盐衍生自本领域内已知的多种不同的有机或者无机异性离子，包括，只起到例证作用的钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铵离子、季铵离子等等；当分子包括碱性功能基团时，包括有机或者无机酸的盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐，甲磺酸盐，醋酸盐，马来酸盐，草酸盐等等。
术语“多晶型”是指本发明所属领域普通技术所识别的式(IV)化合物中存在的多种不同的晶体形式。本领域内已知，多晶型是一种化合物结晶成为一种以上不同晶体或者“多晶”种类的能力。“多晶型”是化合物的固体结晶状态，该化合物在固体状态中具有至少两种不同的晶体排列或者结晶形式。给定化合物的多晶型由相同的化学式或者组成定义，但由于两者不同的化合物的晶体结构，在化学结构上存在区别。
缩写和缩略语
Ac     乙酰基
atm    大气压
Cbz    羧基苯甲基
CbzCl  苯甲基氯代甲酸酯
CDCl3  氘代氯仿
CDI    1，1′-羰基二咪唑
d      二重峰(核磁共振(NMR))
DCC    二环己基碳酰二亚胺
DCM    二氯甲烷
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-
       烯
dd     双二重峰(核磁共振(NMR))
DEAD        偶氮二甲酸二乙酯
DIAD        偶氮二甲酸二异丙酯
DMAP        4，4’-二甲基氨基吡啶
DMSO-d6     氘二甲基亚砜-D6
DMT-Cl      4.4′-二甲氧基三苯甲基氯
DMTr        4.4′-二甲氧基三苯甲基
EDC         1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)
            碳酰二亚胺
ESI-MS      电喷雾电离质谱
Et          乙基
Fmoc        9-芴甲氧基碳酰
g           克(s)
1H NMR      核磁共振质谱
h           小时(s)
HOAc        醋酸
HOBT        1-羟基苯并三氮唑
Hz          赫兹
IPA         异丙醇
J           耦合常数(NMR)
kg          千克
L           升(s)
m           多重峰(NMR)
Me          甲基
MHz         兆赫
mL          毫升
mmol        毫摩尔
mol         摩尔
mp          熔点
MTBE        甲基叔丁醚
PHN         带状疱疹后遗神经痛(PHN)
Pr      丙基
Rf      保留因子(TLC)
rt      室温
s       单峰
t       三重峰
TBAF    四丁基氟化铵
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
tosyl   对甲苯磺酰
Tr      三苯甲基(三苯基甲基)
VZV     水痘带状疱疹病毒
实施例
这里描述的具体的实施例并不是详尽的，也不会将本发明限制到具体的试剂、反应步骤或者情况中。选择这里的实施例进行描述，解释本发明的原则、本发明的应用和实际用途，从而使本领域普通技术人员理解本申请的教导。
一般方法
使用Varian Mercury spectrometer核磁共振仪在400MHz下测定质子核磁共振(1H NMR)谱图，使用四甲基硅烷作为内标。化学位移(δ)以百万分率(ppm)表示，并且耦合常数(J)以赫兹为单位给出。信号裂分以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、宽信号(br)、双二重峰(dd)、双三重峰(dt)或者多重峰(m)表示。
在硅胶GF254上进行薄层色谱(TLC)。
使用XT4A数字熔点仪确定熔点(mp)。
通过SGW-1自动旋光仪测定旋光，并用[α]D 20表示。
使用Aglientl100 LC/MSD仪测定电喷射离子质谱(ESI-MS).
下列非限制性实施例说明了本发明的实施方案。
实施例1
3-((2R，4S，5R)-5-(三苯基甲氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮的制备
将500克(1.25摩尔)3-((2R，4S，5R)-(4-羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮和2500毫升吡啶加入5升的三颈烧瓶中。搅拌该混合物，并在室温条件下向其滴加溶解在120毫升二氯甲烷溶液中的508克(1.5毫摩尔)三苯甲基氯。在滴加完成后，在室温条件下搅拌混合物3-5小时。然后用50毫升的水淬灭反应。将反应液浓缩至干。用500毫升甲苯带干残液三次。将残液重新溶解在5000毫升的二氯甲烷中。用2500毫升的浓盐水洗涤有机溶液三次。用273克无水硫酸镁干燥有机层。过滤混合物然后用150毫升二氯甲烷洗涤滤饼3次。所得滤液包含所需的产物，将此滤液浓缩并在下一步骤中直接使用。
实施例2
3-((2R，4S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮的制备
向50升反应器中加入2.8千克(7.03摩尔)的3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮、2.8千克(35.4摩尔)的吡啶和22.4千克的二氯甲烷。将2.86千克(8.44摩尔)的4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(DMT-Cl)溶于14.9千克二氯甲烷中，室温条件下搅拌下滴入上述混合物中。滴毕，在室温条件下搅拌混合物0.5小时。过滤反应液并用2.5千克二氯甲烷洗涤滤饼。用28千克5％的碳酸氢钠钠水溶液洗涤滤液。用3.7千克的二氯甲烷提取水相层。将有机层合并并用盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层。过滤所得混合物然后用2.8千克二氯甲烷洗涤滤饼。所得滤液包含所需的产物，该产物可以在下一步骤中直接使用。
对分离的样品进行分析：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.40-7.23(m，9H)，6.92-6.89(m，4H)，6.89(s，1H)，6.14(dd，J＝6.6Hz，4.4Hz，1H)，4.43(d，J＝6.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.42-3.29(m，2H)，2.82(dd，J＝14.2Hz，7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)， 2.48-2.25(m，2H)，1.58(m，2H)，1.33-1.06(m，4H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)
实施例3
3-((2R，4S，5R)-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮的制备
向25毫升烧瓶中加入398毫克(1.0毫摩尔)的3-((2R，4S，5R)(4-羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮、450毫克(3.0毫摩尔)的叔丁基二甲基氯硅烷、204毫克(3.0毫摩尔)的咪唑和5毫升的二甲基甲酰胺(DMF)。在室温条件下搅拌反应混合物2小时并用薄层色谱(TLC)监测。
TLC：洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；
3-((2R，4S，5R)-(4-羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮：
Rf＝0；
3-((2R，4S，5R)-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮：
Rf＝0.25
将混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层两次，用硫酸钠干燥并在真空条件下浓缩。用柱层析纯化所得粗产物(洗脱液：从石油醚/乙酸乙酯＝1∶1到只用乙酸乙酯)从而得到394毫克的白色固体状的产物，产率为77％。
用核磁共振分析所得样品′H NMR(400MHz，CDC13)：δ8.72(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.46(t，J＝6.0Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.04(dd，J＝12Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝12Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.62(bs，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24-2.17(m，1H)，1.64-1.58(m，2H)，1.35-1.28(m，4H)，0.90(s，12H)，0.14(s，3H)，0.10(s，3H).
实施例4
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯的制备
在室温条件下，向实施例2所得的滤液中加入1.99千克(16.29摩尔)的N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.83千克(16.29摩尔)的氯乙酰氯。搅拌所得反应混合物直到反应完成，用薄层色谱(TLC)监测：
TLC洗脱液：DCM/甲醇＝15∶1
3-((2R，4S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮：
Rf＝0.32；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.75.
将所得混合物浓缩到原始体积的四分之一。直接将包含所需产物的残余物在下步中使用。
用核磁共振分析所得样品1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.23(m，11H)，6.87-6.83(m，4H)，6.46(t，J＝6Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.59-5.56(m，1H)，4.31(dd，J＝6.2Hz，2.8Hz，1H)，4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.58-3.49(m，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51-2.46(m，1H)，1.67-1，59(m，2H)，1.37-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例5
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-四氢呋喃-3-基2-氯代乙酸酯的制备
向25毫升烧瓶中加入102毫克(0.2毫摩尔)的3-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮、48毫克(0.4毫摩尔)的DMAP和5毫升的DCM。滴加30微升(0.4毫摩尔)的氯乙酰氯。在室温条件下搅拌所得反应混合物1小时。
TLC：洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；
3-((2R，4S，5R 5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮：
Rf＝0.10；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.40.
在真空条件下浓缩溶液。用柱层析纯化所得粗产物(洗脱液：从石油醚/乙酸乙酯＝3∶1到2∶1)从而得到70毫克的白色固体状的产物，产率为60％。
用核磁共振分析所得样品′H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.46(t，J＝6.0Hz，1H)，5.36(d，J＝6.4Hz，1H)，4.31(d，J＝1.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.03(dd，J＝11.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝12Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.14(m，1H)，1.67-1.59(m，3H)，1.35-1.31(m，3H)，1.24(s，3H)，0.89(s，9H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)。
实施例6
(2R.3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯的制备
向25毫升烧瓶中加入256毫克(0.5毫摩尔)的3-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮、488毫克(4.0毫摩尔)的DMAP和10毫升的DCM。逐滴加入0.57毫升(4.0毫摩尔)的CbzCl。在室温条件下搅拌反应混合物6小时。
TLC：洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1；
3-((2R，4S，5R)-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-2(3H)-酮：
Rf＝0.10；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯：
Rf＝0.50。
在真空条件下浓缩溶液。用柱层析纯化所得粗产物(洗脱液：从石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)从而得到258毫克的白色固体状的产物，产率为80％。
用核磁共振分析所得样品。
′H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40-7.31(m，5H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，1H)，3.91(d，J＝12.0Hz，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.17(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，1.34-1.30(m，4H)，0.89(s，12H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H)。
实施例7
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯的制备
向实施例4的残余物中加入17.3千克(288.5摩尔)的乙酸。在搅拌条件下，加入4.3千克的水并在30-35℃条件下搅拌4-6小时。
搅拌反应混合物直到通过薄层色谱监控反应完成。
TLC：洗脱液：DCM/乙酸乙酯＝2∶1；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.76；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.38).
过滤反应混合物，然后用40毫升的二氯甲烷洗涤滤饼三次，从而得到所需的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，5.35(d，J＝6Hz，1H)，4.49(d，J＝2Hz，2H)，4.25(d，J＝1.6Hz，1H)，3.73-3.68(m，2H)，2.67-2.60(m，3H)， 2.51-2.31(m，1H)，1，59(m，2H)，1.32-1.26(m，4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)
实施例8
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)2-(羟基甲基)--四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯的制备
取出部分实施例4的残余物(13克，16.7毫摩尔)溶解于45毫升5％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液中。在室温条件下搅拌反应混合物2小时。加入三乙胺(4.5毫升)将pH值中和到7。过滤混合物从而产生所需的化合物。
实施例9
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯的制备
向10毫升烧瓶中加入40毫克(0.2毫摩尔)的(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2- ((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯、2毫升的乙酸乙酯、2毫升的乙醇和0.5毫升的37％的盐酸水溶液。
在室温条件下搅拌反应混合物0.5小时直到通过薄层色谱监控反应完成。
TLC：洗脱液：石油醚/四氢呋喃＝2∶1；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯：
Rf＝0.80；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.30.
过滤所得沉淀并用2毫升的DCM洗涤，从而产生20毫克的白色固体状产物。
实施例10
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯的制备
向10毫升烧瓶中加入20毫克(0.2毫摩尔)的(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯、2毫升的乙酸乙酯、2毫升的乙醇和0.5毫升37％的盐酸水溶液。在室温条件下搅拌反应混合物0.5小时。
TLC：洗脱液：石油醚/四氢呋喃＝2∶1；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯：
Rf＝0.80
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯：
Rf＝0.30.
过滤所得沉淀并用水洗涤，从而产生14毫克的白色固体状产物，产率为80％。
通过质子核磁共振确定分离的样品的结构：
′H NMR(400MHz，d4-MeOH)：δ8.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.34(m，5H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.34(t，J＝6.0Hz，1H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.34(d，J＝2.0Hz，1H)，3.91(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84(d，J＝12.0Hz，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，2.38-2.31(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.34-1.30(m，4H)。
实施例11
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯的制备
向250毫升三颈烧瓶中加入14克(29.5毫摩尔)的2-(羟基甲基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯、13.8克(40.7毫摩尔)的Fmoc-L-缬氨酸、9.09克(44毫摩尔)的N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、0.108克(0.88毫摩尔)的DMAP和70毫升的四氢呋喃。在室温条件下搅拌混合物直到反应完全，通过薄层色谱监测(大约2小时)，然后进行过滤。
TLC：洗脱液：DCM/乙酸乙酯＝2∶1；
2-(羟基甲基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.38；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.75.
用30毫升的二氯甲烷洗涤滤饼。在减压条件下浓缩滤液。残余物中包含所需的产物，在接下来的步骤(实施例14)中可以直接被使用。
通过质子核磁共振确定分离的样品的结构：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56-7.52(m，4H)，7.40(m，2H)，7.27(m，3H)，7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.42-6.39(m，1H)，5.37(d，J＝6.8，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.68(d，J＝10.4Hz，1H)，4.45＝4.37(m，4H)，4.23-4.16(m，2H)，4.13(s，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.12(m，2H)，1，63-1.59(m，2H)，1.34-1.33(m，4H)，1.00-0.97(m，6H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)
实施例12
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯的制备
向50升反应器中加入2.6千克(5.47摩尔)的2-(羟基甲基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯、2.56千克(7.54摩尔)的Fmoc-L-缬氨酸、1.69千克(8.19摩尔)的N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、20克(0.16摩尔)的DMAP和9.9千克的四氢呋喃。在室温条件下搅拌混合物直到反应完全，通过薄层色谱监测(大约2小时)，然后进行过滤。
TLC：洗脱液：DCM/乙酸乙酯＝2∶1；
2-(羟基甲基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-3-基-2-氯代乙酸酯：
Rf＝0.38；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.75.
所得滤饼用7.4千克的二氯甲烷洗涤。在减压条件下浓缩滤液。残余物中包含所需的产物，在接下来的步骤(实施例15)中可以直接被使用。
实施例13
(S)-((2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基羰基氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯的制备
向25毫升的烧瓶中加入53毫克(0.1毫摩尔)的(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯、12毫克(0.1毫摩尔)的DMAP、31毫克(0.15毫摩尔)的DCC、30毫克(0.12毫摩尔)的Cbz-L-Val-OH和5毫升的四氢呋喃。在室温条件下搅拌混合物2小时。
TLC：洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；
(2R，3S，5R)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基苯甲基碳酸酯：
Rf＝0.10；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基羰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.70.
在真空条件下浓缩反应溶液。通过柱层析纯化粗产品(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2∶3)从而产生70毫克白色固体状的产物，产率为88％。
通过质子核磁共振确定分离的样品的结构：
′H NMR  (400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.31(m，11H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.36(t，J＝6.0Hz，1H)，5.27(d，J＝8.8Hz，1H)，5.18(s，4H)，5.15(d，J＝12.4Hz，1H)，5.03(d，J＝12.4Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.18(m，1H)，3.48(m，1H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.22-2.04(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.35-1.31(m，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例14
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基))甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯的制备
向实施例11的残余物中加入35毫升的乙醇和25毫升的二氯甲烷。在搅拌条件下，向混合物中加入4.49克(59毫摩尔)的硫脲和6.24克(58.9毫摩尔)的碳酸钠。将反应混合物加热2小时使温度升高到50-60C并通过薄层色谱进行监测。
TLC：洗脱液：DCM/甲醇＝15∶1；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.62；
(S)-((2R，3S，5R)-3-羟基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.16.
向反应混合物中加入70毫升二氯甲烷并搅拌5分钟。过滤所得混合物。用70毫升的水洗涤滤出液。用35毫升的二氯甲烷提取水相层。合并有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤所得混合物并用35毫升的二氯甲烷洗涤滤饼。将有机层倒入15.0克(176.1毫摩尔)的哌啶中。在室温条件下搅拌混合物并用薄层色谱监控直到反应完成。
TLC：洗脱液：DCM/甲醇＝6∶1；
(S)-((2R，3S，5R)-3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.55；
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基))甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.24).
反应混合物包含所需的产物，该产物可以在下面的步骤(实施例16)中直接被使用。
实施例15
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基))甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯的制备
向实施例12的残余物中加入5.2千克的乙醇和8.6千克的二氯甲烷。在搅拌条件下向反应混合物中加入0.83克(10.9摩尔)的硫脲和1.16千克(10.9摩尔)的碳酸钠。在2小时内将反应混合物加热到45-50℃并用薄层色谱监控。
TLC：洗脱液：DCM/甲醇＝15∶1；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(2-氯代乙酰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.62；
(S)-((2R，3S，5R)-3-羟基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.16
向反应混合物中加入二氯甲烷(17.3千克)并搅拌5分钟。过滤所得混合物。用7.4千克的水洗涤滤出液。用8.6千克的二氯甲烷提取水相层。合并有机层并用1.86千克无水硫酸镁干燥。过滤所得混合物并用8.6千克的二氯甲烷洗涤滤饼。将有机层倒入2.79千克(32.7摩尔)的哌啶中。在室温条件下搅拌混合物过夜并用薄层色谱监控直到反应完成。
TLC：洗脱液：DCM/甲醇＝6∶1；
(S)-((2R，3S，5R)-3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.55；
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基))甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.24.
反应混合物包含所需的产物，该产物可以在下面的步骤(实施例17)中直接被使用或者任选的，将产物浓缩至干。
实施例16
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐的制备
将实施例14所得的反应混合物冷却到5-10℃并加入20％的HCl IPA溶液直到pH值为2～3。继续搅拌反应混合物1小时并过滤。用140毫升的二氯甲烷洗涤滤饼。可以获得12.2克所需的粗产物。从实施例11至此得到的总产率为71.1％并且纯度为97％。用甲醇/二氯甲烷/MTBE对粗产物进行重结晶，从而产生所需纯品的产物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(br s，3H)，8.55(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.22(t，J＝6Hz，1H)，5.57(d，J＝8.8，1H)，4.45(m，2H)，4.28-4.26(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.91(d，J＝4.8Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45-2.38(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1，57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.30-1.25(m，4H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)(m，6H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H).
mp：214-218℃.
ESI-MS(M++1)：499.
[α]D 20＝114～119(C＝0.5，20℃，在MeOH/DCM＝1/1中).
实施例17
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐的制备
从上述实施例15中获得的反应混合物被冷却使温度下降5℃并且加入20％的HClIPA溶液直到pH值变为1～4。继续搅拌反应混合物1小时并过滤。用34.6千克的二氯甲烷洗涤滤饼。可以获得所需的粗产物。从实施例12至此得到的总产率为67％并且纯度为97％。用甲醇/二氯甲烷/MTBE对粗产物进行重结晶，从而产生所需的纯品产物：
实施例18
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯的制备
向25毫升烧瓶中加入77毫克(0.1毫摩尔)的(S)-((2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基羰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯、12毫克10％的Pd/C和3毫升的乙酸乙酯。将该烧瓶放入一种压力反应容器中。然后用氢气加压至260psi。在室温条件下搅拌混合物2小时。
TLC：洗脱液：乙酸乙酯；
(S)-((2R，3S，5R)-3-(苯甲氧基羰氧基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基-2-(苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.70；
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.10
过滤反应溶液并在真空条件下浓缩粗产品，通过柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/MeOH＝50∶1)，从而产生45毫克白色固体状的产品，产率为90％。
实施例19
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯的制备
向500毫升烧瓶中加入200毫升DCM、19.7克(27.4毫摩尔)(S)-((2R，3S，5R)-3-羟基)-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯，冷却所得反应混合物，并向该反应混合物中加入8.3克的DBU  (54.8毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应物2小时直到通过薄层色谱检测显示反应完全。
TLC：洗脱液：DCM/甲醇＝6∶1；
(R)-((2R，3S，5R)-3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.55；
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基))甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯：
Rf＝0.24.
将所得反应混合物冷却到5℃以下，并加入20％的HCl IPA溶液直到pH值为1～4。继续搅拌混合物1小时并过滤。用二氯甲烷洗涤滤饼。获得所需粗产物。产率为90％，纯度为97％。用 甲醇/二氯甲烷/MTBE对粗产物进行重结晶，从而产生所需纯产物。
实施例20
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐的重结晶
向500毫升三颈烧瓶中加入1克(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐、30毫升甲醇和15毫升二氯甲烷。加热回流混合物直到溶液变澄清。过滤所得溶液并将滤出液浓缩至原体积的1/3-1/4。向残余物中加入15毫升DCM然后将所得混合物浓缩至原体积的1/2-1/3。在40-45℃条件下向残余物中加入15毫升MTBE从而产生0.85克纯产物。
实施例21
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐的重结晶
向100毫升三颈烧瓶中加入1.0克的(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基-2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐、30毫升甲醇、15毫升二氯甲烷，加热回流所得混合物直到溶液变澄清。过滤所得溶液并搅拌滤液过夜，然后浓缩至原体积的1/3-1/4，在30-45℃条件下向残余物中加入MTBE。将所得混合物冷却到0-10℃并过滤，从而产生0.91克纯产物。
实施例22
(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐的重结晶
向50升反应釜中加入1.2千克的(S)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃骈[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐、36升甲醇、18升二氯甲烷，加热回流所得混合物直到溶液变澄清。过滤所得溶液并浓缩至原体积的1/3-1/4，在30-45℃条件下向残余物中加入MTBE从而产生1.1千克的纯产物。

Claims (12)

1.从式(IIIa)化合物合成式(IV)的化合物、及其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1是C1-C6烷基；以及
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基，
所述方法包括以下步骤：
(1)保护式(IIIa)化合物中的伯羟基，从而形成一种第一中间体化合物；
(2)保护第一中间体化合物中的仲羟基，从而形成一种第二中间体化合物；
(3)对第二中间体化合物中的伯羟基保护基团去保护，从而形成一种第三中间体化合物；
(4)用受保护的氨基酸酯化第三中间体化合物中的伯羟基，从而形成一种第四中间体化合物；
(5)去保护第四中间体化合物中的仲羟基保护基团和氨基酸保护基团，从而形成式(IV)的化合物，并且
(6)任选转化所述式(IV)化合物为其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)包括从式(IIIa)化合物合成式(V)的化合物：
包括在一种碱任选存在的条件下将式(IIIa)化合物的伯羟基与一种式R10X的试剂发生反应，其中：
R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；
X是一种离去基团；并且
R1是C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，X选自卤素和对甲苯磺酰。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，X选自Cl，Br和I。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)包括从式(V)化合物合成式(VI)化合物：
包括在任选的一种碱存在的条件下将式(V)化合物与式R11X所表示的试剂发生反应，其中：
R1是C1-C6烷基
R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；
R11选自由C1-C6烷酰基、卤素取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、和二苯甲基所组成的组中；并且，X是一种离去基团。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)包括由式(VI)化合物合成式(VII)化合物：
包括在酸性条件下使式(VI)化合物发生反应，其中：
R1是C1-C6烷基
R10是三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基；并且
R11选自由C1-C6烷酰基、卤素取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的苯甲基、Cbz、和二苯甲基所组成的组中。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述酸性条件包括一种酸性反应介质，其选自由醋酸、盐酸、三氯乙酸和三氟乙酸所组成的组中。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(4)包括从式(VII)化合物合成式(VIII)化合物：
包括使用保护的式(X)氨基酸对式(VII)化合物中的伯羟基进行酯化反应，该酯化反应可以在耦合剂或者脱水剂和/或碱存在的条件下进行，其中：
R1是C1-C6烷基
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基；
R6代表氨基酸保护基团，选自Boc，Fmoc，或者Cbz；并且
R11选自由C1-C6烷酰基、卤素取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的苯甲基、Cbz、和二苯甲基所组成的组中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(5)包括从式(VIII)化合物合成式(IV)化合物：
包括对中间体式(VIII)化合物中的仲羟基保护基R11进行脱保护作用并将氨基酸保护基团(R6)移除，其中：
R1是C1-C6烷基
R4和R5分别独立的是H或者C1-C2烷基；
R6代表氨基酸保护基团，选自Boc，Fmoc，或者Cbz；并且
R11选自由C1-C6烷酰基、卤素取代的烷酰基、任选取代的芳酰基、任选取代的苯甲基、Cbz、和二苯甲基所组成的组中。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1是正戊基；且
R4和R5分别是甲基。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，
R1是正戊基；且
R4和R5分别是甲基。
12.根据权利要求1所述的方法，其中式(IV)的化合物是
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