JPH03200764A - 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なグアジノ安息香酸誘導体及びその酸付加
塩に関する。本発明の化合物は、医薬品として有用であ
る。

〔従来技術及び解決しようとする課題〕従来、種々のグ
アニジノ安息香酸誘導体が蛋白質分解酵素トリプシン、
プラスミン、トロンビン等を阻害する作用を有し医薬品
として使用されている。（特公昭４９−２１０７号公報
、特開昭５２−８９６４０号公報、特公昭６２−１０６
３号公報等）しかし、従来公知のグアニジノ安息香酸誘
導体の当該効果は必ずしも充分とは言えず、更に優れた
作用を有する新規化合物の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、新規な蛋白分解酵素阻害剤の研究開発中、
一般式（１）で表される一連のグアニジノ安息香酸誘導
体が優れた当該効果を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式 〔式中、Ｒは４−（イミダゾール−１−イル）フェニル
基、４−インドリル基、５−インドリル基、５−イソキ
ノリル基、２−カルバゾリル基、１．４−ベンゾジオキ
サン−２−イル−メチル基、３−ピコリンアミジル基、
２−ジベンゾフリル基よりなる群から選択される基を表
す〕 で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的
に許容できる酸付加塩に関する。

本発明化合物（１）は、次式（Ｉり で表されるｐ−グアニジノ安息香酸又はその反応性誘導
体と化合物（ＩＩＩ）又はその反応性誘導体を反応させ
ることにより得られる。

（上記化合物（ＤＩ）は、４−（イミダゾール　１イル
）フェノール、４−ヒドロキシインドール、５−ヒドロ
キシインドール、５−ヒドロキシイソキノリン、２−ヒ
ドロキシカルバゾール、２−ヒドロキンメチル−１，４
−ヘンゾジオキサン、３−ヒドロキシピコリンアミド、
２−ヒドロキシジベンゾフランよりなる群から選択され
る化合物を表す） また、ｐ−グアニジノ安息香酸（ｎ）と化合物（Ｉ［ｌ
）との反応は、−Ｍの脱水反応を適用することができる
６例えば、（ａ）触媒、縮合剤等の存在下に遊離のｐ−
グアニジノ安息香酸（ｎ）又はその酸付加塩と化合物（
ＩＩＩ）又はその酸付加塩とを反応させる方法。（ｂ）
　ｐ−グアニジノ安息香酸（ＩＩ）の反応性誘導体と化
合物（ＩＩＩ）とを反応させる方法、（Ｃ）遊離のｐ−
グアニジノ安息香酸（Ｉｔ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
性誘導体とを反応させる方法などを適用できる。

方法（ａ）における触媒としては、例えば硫酸、塩酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸
、三フフ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮合剤とし
ては、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’　−カルボシイ逅ダ
ゾール、Ｎ、　Ｎ’　−ジスクシンイミドジ力ルバメー
ト、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエチルアセク
ール、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルホスホルアごシックジクロ
ライド、ジクロルリン酸フェニル等を使用することがで
きる。

この時、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン
等の塩基触媒を併用することもできる。

反応条件は、用いる触媒又は縮合剤によって異なるが、
例えば縮合剤であるジシクロへキシルカルボジイミドを
用いる場合には、溶媒中でｐ−グアニジノ安息香酸（■
）とジシクロへキシルカルボシイくドとを反応させ、こ
れに化合物（１）の溶液を加えて塩基の存在下又は不存
在下に一３０〜１００℃で、数時間乃至数日間攪拌する
ことによって反応は終了する。

このとき用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、例
えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシドの他、水が挙げられる。また、塩基としては、ピ
リジン、トリエチルアくン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、
ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ｌ。

８−ジアザビシクロ（５，４，０）　−７−ウンデセン
等が挙げられる。

方法中）に於けるｐ−グアニジノ安息香酸（ＩＩ）の反
応性誘導体としては、酸ハライド、例えば酸クロライド
、酸ブロマイド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソプトキシ
ギ酸等との混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−プロ
モー１−ピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−３，
５−ジニトロピリジン、２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド；活性エステル、例えばＰ−ニトロ
フェニルエステル、Ｎ−０−スクシンイミドエステル等
が挙げられる。

反応条件は用いる反応性誘導体によって異なるが、例え
ば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中で酸クロライ
ドと化合物（Ｉ［［）を塩基の存在下又は不存在下に氷
冷ないし加熱下で、数時間ないし数日間撹拌することに
よって反応は終了する。

この時用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒例えば
ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ）−７−ウンデ
セン等を使用できる。

また、方法（Ｃ）に於ける化合物（ＩＩＩ）の反応性誘
導体としては、例えばそのトリフロロ酢酸エステル、あ
るいは式（ＩＶ） ↑ １１１’−０−３−０−１１１’　　　　　（ＩＶ）（
式中、■′は前記（ＩＩＩ）で表される化合物のしドロ
キシル残基を示す） で表される化合物等が使用できる。

また、反応液から本発明化合物（１）を単離精製するに
は、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマト
グラフィー等、通常の単離精製に用いられる化学操作を
適用して行うことができる。

以上のごとくして得られる本発明化合物（１）は、必要
に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸と
しては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭酸
等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が使用できる。

一般式（１）のグアニジノ安息香酸誘導体のイン・ビト
ロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）でのトリプシンの阻害作用は、
打栓らの方法〔ザ・ジャーナル・オプ・ビオケミストリ
イ（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、５８゜２１４（１９６５）参照）に準じて
行うと次の如くであった。

３７℃、１０分間ｑ反応でトリプシン１．５μｇがｐ−
）ジルアルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）を氷解す
る作用を５０％抑制する、−Ｓ式（１）で示される化合
物の濃度及び３７°Ｃ１１０分間の反応でトリプシン２
０μｇがカゼインを水解する作用を５０％抑制する一般
式（１）で示される化合物の濃度は表１に示した如くで
ある。

試験化合物番号及び対照薬であるＦＯＹ　（メシル酸ガ
ヘキサート）の構造式は次の如くである。

化合物番号 構造式 ％式％ （） このように本発明化合物（１）は、優れた抗トリプシン
作用を有しており、蛋白分解酵素の活性化により生じる
疾患の治療剤として有用である。

本発明化合物（１）を医薬として使用する場合には、適
当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル剤
、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形とし経口又は非経口的
に投与することができる。

次に本発明を実施例を挙げて説明するが、これは本発明
を具体例により、理解し易くするためのもので、本発明
化合物の製造がこれにより制限されるものではない。

実施例１ ４−（イミダゾール−１−イル）フェニル４−（グアニ
ジノヘンシアート・ジメタンスルホン酸塩（化合物番号
１．） ４−（グアニジノ安息香酸・塩酸塩１．１０ｇにチオニ
ルクロライド５　ｍｆｔを加えて、約１時間加熱還流し
た０反応液にｎ−ヘキサンを加え、４−グアニジノ安息
香酸クロライド・塩酸塩の沈澱を得た。４−（イミダゾ
ール−１−イル）フェノール０．８０ｇをピリジン１５
　ｍｌに溶解し、上記４−グアニジノ安息香酸クロライ
ド・塩酸塩を加え、室温で一晩撹拌した。

反応液に水冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、析出した結晶を濾取し、水、アセトンで洗浄した。こ
の結晶を少量のエタノールに懸濁させ、かき混ぜながら
メタンスルホン酸を加えて酸性にして完全に溶解させた
。この溶液にエーテルをわずかに白濁するまで加え、冷
時放置して結晶を析出させた。これをメタノールから再
結晶を行い、標題化合物１．１３ｇ（収率４３．１りを
得た。

融点　　２１４−２１６　’Ｃ ＦＡＢ−ＭＳ　　３２２　　（Ｍ十Ｈ）”ＩＲν”’ｃ
ｍ−’：３３１０．３１１０，１７３５，１６７０，１
６００゜１５６５、１２０５．１０５５，７８０，５６
０゜３５ 元素分析値：　Ｃ＋Ｊ＋５ＮｓＯ□・２ＣＨ３Ｓ（ｈＨ
として計算Ｃ（Ｘ）　　Ｈ（Ｘ）　　Ｎ　（Ｘ）　　　
Ｓ　（Ｘ）理論値　４４．４４　　４．５１　１３．６
４　１２．４９実測値　４４．１９　　４．６Ｂ　　１
３．６５　１２．４５実施例２ ４−インドリル４−グアニジノベンゾアート・メタンス
ルホン酸塩（化合物番号２） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３．２３ｇをピリジン
６０ｍに溶解し、ジシクロへキシルカルボシイくド３．
９１ｇを加え水冷下１時間撹拌した。４−ヒドロキシイ
ンドール２．００ｇをピリジン２０Ｍ１に溶解し、上記
の液に２０分かけて滴下し、水冷下１時間、室温下４４
時間撹拌した。

反応液を濾過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。

残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した
結果を濾取し、水およびアセトンで洗浄すると標題化合
物の炭酸塩３．２３ｇが得られた。

炭酸塩をジメチルホルムアミド１８Ｉｄに懸濁させ、メ
タンスルホン酸２．１２ｇを溶解させたメタノールを加
えると、発泡しながら溶解した。エーテルを加えて、生
成する沈澱を濾取し、粗メタンスルホン酸塩を得た。

粗メタンスルホン酸塩をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣＩＣ１３：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ３ＣＯ０Ｈ＝　
１０：１：１→１０：２：ｌ）による精製、エタノール
からの再結晶を行い標題化合物２．４１ｇ　（収率４１
．２χ）を得た。

融点　２３７−２３９°Ｃ ＦＡＲ−ＭＳ　２９５　（Ｍ＋Ｈ）”　　３８６　（Ｍ
＋Ｇ４ｙ＋Ｈ）”ＩＲν”’　ｃｍ−’　：３３Ｂ０．
３２００．１？１０．１６９０．１６１０゜１５６５、
１２８５．１２０５．１１８０．１１００゜１０４０．
７５５．５４０ 元素分析値：Ｃ１Ｊ＋Ｊ４ｏｚ・ＣＨ，５０３Ｈとして
計算Ｃ（Ｘ）　　Ｈ（Ｘ）　　Ｎ　（Ｘ）　　　Ｓ　（
Ｘ）理論値　５２．３０　　４．６５　１４．３５　　
８．２１実測値　５２．１６　　４．．６７　１４．２
０　　７．９２実施例３ ５−インドリル４−グアニジノベンゾアート・メタンス
ルホン酸塩（化合物番号３） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３．２３ｇをピリジン
６０ｔｔｒＲに溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド３．９１ｇを加え水冷下１時間撹拌した。４−ヒドロ
キシインドール２．００ｇをピリジン２０ｄに溶解し、
上記の液に２０分かけて滴下し、水冷下１時間、室温下
２２時間撹拌した。

反応液を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２００１ｄ中に注ぎ、生成した結晶を濾取し、水、アセ
トンで洗浄すると標題化合物の炭酸塩３．９３ｇが得ら
れた。

炭酸塩を０．　ＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液に懸濁
し、メチルエチルケトンで抽出した。抽出液を減圧下濃
縮し、溶媒を留去して標題化合物の遊離塩基２．６５ｇ
を得た。

このＭ＃塩基をジメチルホルムアミド２０ｄに溶解しメ
タンスルホン酸２．０８ｇを加え、さらにエーテル１０
０ｄを加え、生成する結晶を濾取した。これをメタノー
ルより再結晶し、標題化合物２．３７ｇ（収率４０．５
χ）を得た。

融点　２５５−２５６°Ｃ（分解） ＦＡＢ−ＭＳ　２９５　（Ｍ＋ｌＩ）”ｌ　Ｒｖ　”’
　ｃｍ−’：３３Ｂ０，３２８０，３２００，１７１５
．１６９５゜１６３０、１６１０．１５７０．１２Ｂ５
．１２１５゜１１６５、１１４０．１０４５，７６５．
５４０元素分析値：Ｃ＋ｂＨ＋ａＮ−０□・Ｃｌｌ１Ｓ
ＯＪとして計算Ｃ（Ｘ）　　　Ｉ−１（Ｘ）　　Ｎ　（
Ｘ）　　Ｃ（Ｘ）理論値　　５２．３０　　４．６５　
１４．３５　　８．２１実測値　　５２．０７　　４．
７９　１４．２５　　８．３６実施例４ ５−イソキノリル４−グアニジノベンゾアート・二メタ
ンスルホン酸塩・−水和物（化合物番号４）４−グアニ
ジノ安息香酸・塩酸塩３．５１ｇをピリジン６Ｍ！に溶
解し、シンクロヘキシルカルボシイごド４．２５ｇを加
え水冷下１時間撹拌した。５−ヒドロキシイソキノリン
２．３７ｇをピリジン３０ＦＩｉに溶解し、上記の液に
３０分かけて滴下し、水冷下１時間、室温下２０時間撹
拌した。

析出物を濾取し、ピリジンおよびアセトンで洗浄した。

これをメタノール１００１Ｉｉに溶解し不溶物を濾別し
た。濾液を減圧下、溶媒を留去し、残渣２．６１ｇを得
た。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ
ｓ：ＣＨｓｏｌ（＋ＣｔｈＣＯＯｔｌ＝ｌＯ：１：１）
による精製を行い、標題化合物の酢酸塩２．５４Ｊ！を
得た。

酢酸塩をエタノール２０ａｄ！に懸濁し、メタンスルホ
ン酸１．６０ｇを加えると、完全に熔解した。ここにエ
ーテル１００ｄを加え、生成する結晶を濾取した。これ
をエタノールから再結晶を行い標題化合物２．６３ｇ　
（収率３１．３Ｘ）を得た。

融点　１８２−１８４°Ｃ ＦＡＢ−ＭＳ　３０７　　（Ｍ＋１＋）”　　３９９　
（Ｍ＋ＧＩｙ＋Ｈ）”ＩＲνＫ”Ｃ１１−’：３３４０
．３１３０．１？３０，１６９５，１６５０゜１６１５
、１５７５．１２６５．１２４０．１２１０゜１１００
、１０４０，８４０，７７５．５４０元素分析値：　Ｃ
１６Ｈ１４Ｎ４０２・２ＣＨ：ｌ５Ｏ３Ｈ・ＨｔＯとし
て計算 Ｃ（Ｘ）　　　Ｈ（Ｘ）　　　Ｎ　（Ｘ）　　　Ｓ　（
Ｘ）理二余（直　　　　４４．１８　　　　４．６８　
　　１０．８５　　　１２．４１実損リイ直　　　　４
４．１０　　　４．５３　　　１０．９７　　１２．７
２実施例５ ２−カルバゾリル４−グアニジノベンゾアート・メタン
スルホン酸塩・２水和物（化合物番号５）４、グアニジ
ノ安息香酸・塩酸塩３．５１ｇをピリジン６０ｍ１にン
容解し、ジシクロヘキシルカルボジイミ）’　４．０４
ｇを加え水冷下１時間撹拌した。２−ヒドロキシカルバ
ゾール３．０２ｇをピリジン２０ｓｄ！に溶解し、上記
の液に１５分かけて滴下し、水冷下１時間、室温下７２
時間撹拌した。

反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２００ｄを加え、生成した結晶を濾取し、水およびアセ
トンで洗浄すると２−カルバゾリル４グアニジノベンゾ
アート炭酸塩３．７４ｇが得られた。

炭酸塩を０．　ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１００ｄに
懸濁し、メチルエチルケトン１００ｄで３回抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下、溶媒を留去
し標題化合物のＭＭ塩基２．２２ｇを得た。

これをエタノール２０−に懸濁し、メタンスルホン酸１
．４８ｇを加えると澄明溶液となった。ここに、エーテ
ル８０１ｄを加え、生成する結晶を濾取した。

これをメタノールより再結晶し、標題化合物２．３６ｇ
（収率３４．ｌχ）を得た。

融点　２５７．５−２５９．５°Ｃ（分解）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　３２２　（Ｍ＋Ｈ）” ＩＲν”’ｃｍ−’：３３９０．３１９０．１７２０．
１６９５．１６１５゜１５７５、１４６５．１２７５．
１１４０．１０４５゜７３０．５４０ 元素分析値：Ｃ２゜Ｈ＋Ｊ４０１ＣＨｓＳＯｓＨ−’Ａ
ＨｚＯとして計算 Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　　Ｎ（Ｘ）　　　Ｓ（χ）
理論値　　５６．１２　　４．７１　１２．４６　　７
．１３実測値　　５６．１９　　４．６４　１２．６１
　　７．１２実施例６ １．４−ベンゾジオキサン−２−イル−メチル４−グア
ニジノベンゾアート・酢酸塩・Ａ水和物（化合物番号６
） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３．２３ｇをピリジン
６０ｄに溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド３．
９１ｇを加え水冷下１時間撹拌した。２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン２．６２ｇをピリジン
２０ｄに溶解し上記の液に１５分かけて滴下し、水冷下
１時間、室温下２５時間撹拌した。

反応液を濾過し、濾液を減圧下溶媒を留去して残渣３．
７３ｇを得た。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＴｏＣ
００ＣｔＨｓ＋ＣＨｓＣ００１１：ＩＩｚＯ＝３：１：
１）で精製し、さらにエタノールより再結晶を行い標題
化合物１．７８ｇ（収率３０．Ｏりを得た。

融点　１５４−１５５℃ ＦＡＢ−ＭＳ　３２Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）” ＩＲｙ”’ｃｍ−’：３４３０．３０１０．１７０５．
１６４５．１６２０゜１５７０、１５００．１４１０．
１２９０．１２５５゜１１９０、１１２Ｇ、　１０５５
．１０２０．８５５゜６５ 元素分析値：Ｃ＋Ｊ＋ｔｌＪｓ０４・ＣＨｓＣＯｔＨ−
’ＡＨｔＯとＬ７計算 Ｃ（χ）　　　　　Ｈ（χ）　　　　Ｎ（χ）理論値　
　５７．５７　　　５．５９　　　１０．６０実測値　
　５７．５４　　　５．７５　　　１０．５７実施例７ ３−ピコリンアミジル４−ブアニジノベンゾアート・ｐ
−）ルエンスルホン酸塩（化合物番号７）４−グアニジ
ノ安息香酸・塩酸塩１．００ｇにチオニルクロライド５
−を加えて、１時間加熱還流した。

反応液にｎ−ヘキサンを加え、４−グアニジノ安息香酸
クロライド・塩酸塩の沈澱を得た。３−ヒドロキシビコ
リンア逅ド０．６４ｇをピリジン１０ｄに溶解し、上記
酸クロライドを加え、室温下２５時間撹拌した。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０Ｍ１を加え
、生成した結晶を濾取し、水およびアセトンで洗浄する
と標題化合物の炭酸塩１．０３ｇが得られた。

炭酸塩をメタノール１０１ｄに懸濁し、ｐ４ルエンスル
ホン酸１．３０ｇを加えると完全に溶解した。この溶液
にエーテルを加え、析出する結晶を濾取した。これをエ
タノール−エーテルより再結晶を行い、標題化合物０．
７０ｇ　（収率３２．１χ）を得た。

融点　１２８−１３０℃ ＦＡＢ−ＭＳ　３００　（Ｍ＋Ｈ）” ＩＲν”’　ｃｍ　−’　：３３４０．３２００．１７
３５．１６９０＋　１６０５＋１５００、１１７０．１
１２５．１０３５．１０１Ｇ。

６８５、５７０ 元素分析値：Ｃ＋Ｊ＋Ｊ５０３・Ｃ旧Ｃ６Ｈ４５Ｏ３Ｈ
として計算Ｃ（Ｘ）　　Ｈ（Ｘ）　　Ｎ　（Ｘ）　　Ｓ
　ＣＺ＞理論値　　５３．５０　　４．４９　１４．８
５　　６．８０実測値　　５３．０１　　４．６７　１
５．２９　　６．８８実施例８ ２−ジベンゾフリル４−グアニジノベンゾアート・ｐ−
、）ルエンスルホン酸塩・−水和物（化合物番号８） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩３．５１ｇをピリジン
６０１ｄに溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド４
．０４ｇを加え水冷下１時間撹拌した。２−ヒドロキシ
ジベンゾフラン３．１５ｇをピリジン２０ｊｄに溶解し
、上記の液に１５分かけて滴下し、水冷下１時間、室温
下２１時間撹拌した。

反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２００１ｄを加え、生成した結晶を濾取し、水およびア
セトンで洗浄すると標題化合物の炭酸塩４．１０ｇが得
られた。

炭酸塩を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５（ｌｄに懸
濁し、メチルエチルケトン５０１ｄで３回抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下、溶媒を留去
し標題化合物の遊離塩基３．５５ｇを得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１１Ｃ
１３−ＣＩ（３０Ｈ−ＣＨ，Ｃｏｏｌ（１０：Ｉ：Ｉ）
で精製を行った後、常法に従いｐ４ルエンスルホン酸塩
とし、ジメチルホルムアミド−エーテルから再結晶を行
い、標題化合物３．４５ｇ　（収率３９．５％）を得た
。

融点　２４１−２４３°Ｃ ＦＡＢ−ＭＳ　３４６　（Ｍ＋Ｈ）’ ＩＲν”’ｃｍ−’：３４１０，３１９０．１７３０．
１６Ｂ０，１６１０゜１５Ｂ５．１４７５．１４５０．
１２６０．１２０５゜１１６０、１０３５．１０１０，
８２０，７４５，５５５元素分析値：Ｃ２゜Ｈ＋５Ｎ３
０ｚ・Ｃ１１ａＣＪ４ＳＯ３１１・１１□０として計算

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは４−（イミダゾール−１−イル）フェニル
   基、４−インドリル基、５−インドリル基、５−イソキ
   ノリル基、２−カルバゾリル基、１，４−ベンゾジオキ
   サン−２−イル−メチル基、３−ピコリンアミジル基、
   ２−ジベンゾフリル基よりなる群から選択される基を表
   す〕 で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的
   に許容できる酸付加塩
2. （２）４−（イミダゾール−１−イル）フェニル、４−
   グアニジノベンゾアート又はその薬理学的に許容できる
   酸付加塩である請求項（１）に記載のグアニジノ安息香
   酸誘導体又はその薬理学的に許容できる酸付加塩
3. （３）４−インドリル４−グアニジノベンゾアート又は
   その薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）
   に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的に
   許容できる酸付加塩
4. （４）５−インドリル４−グアニジノベンゾアート又は
   その薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）
   に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的に
   許容できる酸付加塩
5. （５）５−イソキノリル４−グアニジノベンゾアート又
   はその薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１
   ）に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的
   に許容できる酸付加塩
6. （６）２−カルバゾリル４−グアニジノベンゾアート又
   はその薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１
   ）に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学的
   に許容できる酸付加塩
7. （７）１，４−ベンゾジオキサン−２−イル−メチル４
   −グアニジノベンゾアート又はその薬理学的に許容でき
   る酸付加塩である請求項（１）に記載のグアニジノ安息
   香酸誘導体又はその薬理学的に許容できる酸付加塩
8. （８）３−ピコリンアミジル４−グアニジノベンゾアー
   ト又はその薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項
   （１）に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理
   学的に許容できる酸付加塩
9. （９）２−ジベンゾフリル４−グアニジノベンゾアート
   又はその薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（
   １）に記載のグアニジノ安息香酸誘導体又はその薬理学
   的に許容できる酸付加塩