EA032201B1 - Конденсированные гетероциклические соединения - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA032201B1
EA032201B1 EA201691619A EA201691619A EA032201B1 EA 032201 B1 EA032201 B1 EA 032201B1 EA 201691619 A EA201691619 A EA 201691619A EA 201691619 A EA201691619 A EA 201691619A EA 032201 B1 EA032201 B1 EA 032201B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
compound
compounds
examples
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201691619A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691619A1 (ru
Inventor
Минору Сасаки
Кейко Какегава
Фумиаки Кикути
Зенити Икеда
Еити Нисикава
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201691619A1 publication Critical patent/EA201691619A1/ru
Publication of EA032201B1 publication Critical patent/EA032201B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

В изобретении предложены конденсированные гетероциклические соединения, обладающие ингибирующим энтеропептидазу действием, и применение указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д. Более конкретно, предложены соединения, представленные следующей формулой (I), где каждый символ имеет указанные в описании значения, или их соли и использование указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д.

Description

Настоящее изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые обладают ингибирующей энтеропептидазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., и к содержащим их лекарственным средствам.
Уровень техники
Энтеропептидаза представляет собой серинпротеазу, которая превращает трипсиноген, который после приема пищи секретируется из поджелудочной железы, в трипсин. Трипсин в состоянии, активированном энтеропептидазой, затем активирует предшественники протеазы, такие как химотрипсиноген, прокарбоксипептидаза и проэластаза. Такие активные формы протеаз разлагают пищевые белки на аминокислотные звенья, и образовавшиеся аминокислоты абсорбируются из тонкого кишечника. Таким образом, ингибиторы энтеропептидаз способны подавлять разложение белков и абсорбцию и могут использоваться в качестве терапевтических лекарственных средств для борьбы с ожирением.
Примеры гетероциклических соединений включают следующие.
(1) Соединения, которые обладает ингибирующей трипсин активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики почечных заболеваний и заболеваний, включающих трипсин, причем указанное соединение представлено следующей формулой:
К1 представляет собой Н, галоген, низший алкил или ОН;
К2 представляет собой Н, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, арил, необязательно замещенный -С(О)-низшим алкиленом или необязательно замещенный низший алкил;
Ь1 представляет собой -У1-низший алкилен-Υ2- или -С(О)-Н(К6)-;
Υ1 представляет собой связь или -С(О)-;
Υ2 представляет собой связь, -Ν(Κ6)- или -С(О)-№ (К6)-;
I.2 представляет собой -(низший алкилен, необязательно замещенный СО2Н или т.п.)-, ^3-циклогександиил^4- или -У^'-фенилен-У'1- или Ь2 вместе с К2 могут образовывать необязательно замещенный циклический амино;
Υ3 представляет собой связь или низший алкилен;
Υ4 представляет собой связь, низший алкилен или -С(О)-;
К3 представляет собой Н, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил или т.п.;
К4 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил или т.п.;
К5 и К6 каждый представляет собой Н или низший алкил;
X1, X2, и X3 каждый представляет собой СН или Ν, при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 представляет собой Ν;
т представляет собой целое число от 0 до 4;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
ς представляет собой целое число от 0 до 4 (патентная литература 1).
(2) Соединения, которые обладают ингибирующей серинпротеазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, диабетических осложнений и метаболического синдрома, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
- 1 032201
где К1, К2, К3 и К4 каждый представляет собой Н или т.п.;
Не!Лг представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо;
X представляет собой необязательно замещенный низший алкилен или т.п.;
Υ представляет собой карбонил или т.п.;
А представляет собой
[Формула 4] или т. п.;
К6 и К7 каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил или т.п. (патентная литература 2).
(3) Соединения, которые обладают ингибирующей серинпротеазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, диабетических осложнений и метаболического синдрома, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
где Ό представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или пиридиновое кольцо;
Не! представляет собой гетероциклическое кольцо;
К1 представляет собой Н или т.п.;
К2 представляет собой нитро, низший алкил или т.п.;
X представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;
Ζ представляет собой -И(К3)- (где К3 представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший циклоалкил или т.п.); Υ представляет собой простую связь или (СН2)р-С(К4а)(К4Ь)-(СН2)д- (где К4а и К4Ь каждый представляет собой Н, низший алкил или аралкил, и р и ц каждый представляет собой целое число от 0 до 5); и
А представляет собой -СО2К6 (где К6 представляет собой Н или низший алкил) или
--- р?
II ι г [Формула б] (где Р представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, и К7 представляет собой Н или низший алкил) (патентная литература 3).
(4) Соединения, которые обладает ингибирующим энтеропептидазу действием, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения и заболеваний, связанных с аномальным метаболизмом жиров, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
- 2 032201 где В представляет собой бор;
представляет собой азотсодержащую функциональную группу
[Формула 8]
X представляет собой линкер (СХ*Х2)р;
Υ и Ζ каждый представляет собой ОН или ОК (где К представляет собой алкил), гомоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или т.п.;
К1 представляет собой аминоацил, ацил или т.п.;
К2 представляет собой Н, алкил или ОК (где К представляет собой Н или алкил) (патентная литература 4).
(5) Соединения, которые обладают ингибирующим серинпротеазу действием, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., причем указанные соединения представлены следующей формулой:
[Формула 9] где К1 и К2 каждый представляет собой алкил или т.п. и
X представляет собой -ОК3, -ИК4К5 или т.п. (патентная литература 5).
Список литературы
Патентная литература:
[ПТЛ 1]: \\'О 2013/039187, [ПТЛ 2]: \\'О 2011/071048, [ПТЛ 3]: \\'О 2012/169579, [ПТЛ 4]: \\'О 2009/071601, [ПТЛ 5]: \\'О 2013/187533.
Сущность изобретения
Техническая проблема.
Целью настоящего изобретения является создание конденсированных гетероциклических соединений, которые обладали бы превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием, и которые можно было бы использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., и включаю щих их лекарственных средств.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения предприняли тщательные исследования для достижения поставленной цели, и затем завершили настоящее изобретение, обнаружив, что представленные далее формулой (I) соединения обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием.
Соответственно настоящее изобретение представляет собой следующее:
[1] Соединение, представленное формулой (I)
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов и С1-6 алкильной группы;
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную СООН; и
К2 представляет собой С1-6 алкильную группу, замещенную одним или двумя СООН, или его соль (здесь и далее иногда именуемые как соединения (I)).
[3] Соединение в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соль, где К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН.
- 3 032201 [6] М-(((38)-б-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Ь-асиарагиновая кислота или ее соли.
[7] М-(((3В)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Е-аспарагиновая кислота или ее соли.
[8] Ы-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Ьасиарагиновая кислота или ее соли.
[9] Лекарственное средство, включающее соединение вышеуказанной формулы [1] или его соли.
[10] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является ингибитором энтероиеитидазы.
[11] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является средством для профилактики или лечения ожирения.
[12] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является средством для профилактики или лечения сахарного диабета.
[13] Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[14] Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[15] Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[16] Применение соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения.
[17] Применение соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета.
[18] Соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или их соли для применения для профилактики или лечения ожирения.
[19] Соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или их соли для применения для профилактики или лечения сахарного диабета.
Благоприятные эффекты настоящего изобретения
Соединения (I) обладают превосходной ингибирующей энтеропептидазу активностью и их можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д.
Подробное описание предпочтительного варианта изобретения
Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно.
Определения каждого из заместителей, использованных в рассматриваемом описании, подробно раскрыты далее. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующие определения.
В рассматриваемом описании примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и йод.
В рассматриваемом описании примеры С1-б алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
Здесь и далее, каждый символ формулы (I) раскрыт далее.
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов и С1-б алкильной группы.
Кольцо А предпочтительно является бензольным кольцом, необязательно замещенным 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов (например, атомов фтора) и С1-б алкильных групп (например, метилом), еще более предпочтительно бензольное кольцо.
К1 представляет собой атом водорода или С1-б алкильную группу (например, метил, этил), замещенную СООН.
К1 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-б алкильную группу (например, метил, этил), замещенную одним СООН, более предпочтительно атом водорода.
К2 представляет собой С1-б алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН.
К2 предпочтительно представляет собой С1-б алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН, более предпочтительно С1-б алкильной группой (например, этилом), замещенной двумя СООН.
- 4 032201
В формуле(1) частичная структура представлена формулой (II) о
И υ и предпочтительно является структурой, представленной формулой (III) о
Конкретные примеры предпочтительных соединений (I) включают следующие:
Соединение А.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов (например, атома фтора) и С1-6 алкильной группы (например, метила);
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), замещенную одним СООН; и
К2 представляет собой С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН.
Соединение В.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
К1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой С1-6 алкильную группу (например, этил), замещенную двумя СООН.
Примеры солей соединений, представленных формулой (I), включают соли металлов, соли аммония, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли основных или кислотных аминокислот и т.п.
Предпочтительные примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и т.п.; соли алюминия и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.п.
Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, р-толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п. Предпочтительные примеры солей кислотных аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.
Среди вышеперечисленных солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.
Соединение (I) может являться пролекарством.
Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое превращается в соединение (I) в реакции с ферментом, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях живого организма, то есть, соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.п. в зависимости от фермента; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и т.д. под действием желудочного сока и т.д.
Примеры пролекарств соединения (I) включают: соединения, в которых аминогруппа в соединении (I) является ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединения, в которых аминогруппа в соединении (I) является эйкозанилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролилдилметилированной, пивалоилоксиметилированнй или трет-бутилированной и т.п.); соединения, в которых гидроксигруппа в соединении (I) является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединения, в которых гидроксигруппа в соединении (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцини
- 5 032201 лированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной); соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) ^тарифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) является С1-6 этерифицированной алкилом, этерифицированной фенилом, карбоксиметилированной, этерифицированной диметиламинометилом, этерифицированной пивалоилоксиметилом, этерифицированнй этоксикарбонилоксиэтилом, этерифицированной фталидилом, этерифицированной (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, этилом, этерифицированной циклогексилоксикарбонилом или метиламидированным); и т.п. Среди них предпочтительными являются соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) этерифицирована С1-6 алкилом, таким как метил, этил, трет-бутил и т.п. Такие соединения можно получить из соединений (I) способами, известными специалистам в данной области
Пролекарство соединения (I) может также быть таким, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таким, как раскрыты ГТАКиНГЫ по КАШАТ^И (Бсус1ортсп1 о£ Рйагтаееийса18), Уо1.7, Беыдп о£ Мо1еси1ек, р.163-198, РиЫпФеб Ьу НПЮКАА'А 8ΗΟΤΕΝ (1990).
В рассматриваемом описании пролекарства могут образовывать соли. Примеры таких солей включают те, которые приведены в вышеуказанных примерах солей соединений, представленных формулой (I).
Способы получения соединений настоящего изобретения раскрыты далее.
В представленных далее способах получения каждый из исходных материалов или реагентов, используемых на каждой стадии, и каждое из получаемых соединений могут образовывать соли. Примеры таких солей включают вышеуказанные соли соединений настоящего изобретения и т.п.
Если соединение, получаемое на каждой стадии, является свободным соединением, оно может превращаться в представляющую интерес соль способом, хорошо известным специалистам рег ке. Напротив, если соединение, получаемое на каждой стадии, представляет собой соль, ее можно превратить в свободную форму или в соль другого типа способом, хорошо известным специалистам рег ке.
Соединения, полученные на каждой стадии, можно использовать в последующих реакциях непосредственно в форме их реакционного раствора или после получения в виде сырого продукта. Альтернативно, соединения, полученные на каждой стадии, можно выделить и/или очистить из полученной реакционной смеси такими способами выделения, как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционирование, хроматография и т. п. в соответствии с обычными способами.
Если соединения исходных материалов или реагентов для каждой стадии коммерчески доступны, такие коммерчески доступные продукты можно использовать непосредственно.
Для реакций на каждой стадии, время реакции может отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, температуры реакций могут отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляют от -78 до 300°С, предпочтительно от -78 до 150°С, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, давление может отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляет от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 3 атм, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, можно использовать, например, микроволновые аппараты для синтеза, такие как инициатор производства Вю1аде 1арап Ыб. и т.п. Температуры реакций обычно могут отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляют от комнатной температуры до 300°С, предпочтительно от 50 до 250°С, если не указано иначе. Время реакции составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии реагент используют в количестве от 0,5 до 20 экв., предпочтительно от 0,8 до 5 экв., относительно субстрата, если не указано иначе. Если реагент используют в качестве катализатора, такой реагент используют в количестве от 0,001 до 1 экв., предпочтительно от 0,01 до 0,2 экв., относительно количества субстрата. Если реагент также служит реакционным растворителем, такой реагент используют в количестве, необходимом для растворения.
Для реакций на каждой стадии, реакции осуществляют без растворителя или после растворения или суспендирования в подходящем растворителе, если не указано иначе. Конкретные примеры растворителей включают растворители, раскрытые в разделе примеры, и следующие:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.; ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол и т.д.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и т.д.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, четыреххлористый углерод и т. д.;
нитрилы: ацетонитрил и т.д.;
- 6 032201 сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин и т.д.;
ангидриды кислот: уксусный ангидрид и т.д.; органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.; неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.д.;
сложные эфиры: этилацетат и т.д.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.д.;
вода.
Указанные растворители можно использовать в виде смеси двух или более из них в соответствующем соотношении.
Если основание используют в реакции на каждой стадии, тогда используют любое из следующих оснований, или оснований, раскрытых в разделе примеры.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и т.д.
Основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и т.д.;
Органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Νдиметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т. д.;
Алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.
Гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.д.
Амиды металлов: амид натрия, литийдиизопропиламид, литийгексаметилдисилазид и т. д. Органические соединения лития: н-бутиллитий и т. д.
Если кислоту или кислотный катализатор используют в реакции на каждой стадии, тогда используют любые из следующих кислот или кислотных катализаторов, или кислоты или кислотные катализаторы, раскрытые в разделе примеры.
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д.
Органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, ртолуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д.
Кислоты Льюиса: комплекс трехфтористый бор-диэтиловый эфир, иодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
Реакции на каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным рег ке, например со способом, раскрытым Гккеи Кадаки Κοζα (Епеуекореб1а οί Е.хрептеп(а1 СйетЦйу ίη Епдйкй), 5(11 Еб., Уо1. 13-19 (ебйеб Ьу Тйе Сйет1еа1 8ое1е(у οί .Таран); 8Ыи йккеп Кадаки Κοζα (№\ν Епеуекореб1а οί Ехрег1шеи(а1 СйетЦйу ίη Епдйкй), Уо1. 14-15 (еб1(еб Ьу Тйе Сйетка1 8оае(у οί 1араи); Кеаейопк апб 8уп(йекек ш (йе Огдашеа1 СйетЦйу ЕаЬота(оту, КеуЦеб, 2пб Еб. (Ь.Г. Т1е(ге, Тй. Еюйет, Nапкοбο Со., Ь(б.); КеУ15еб Отдашеа1 Nаше Кеаебопк; Тйе Кеаейоп МеейапЦт апб Еккепее (Н1бео Тодо, Кобапкйа Ь(б.); ОКСАМСАй 8У№ТНЕ8Е8 Сойеебуе Уо1ите Ι-νΐΙ (4ойп \УПеу & 8опк 1пс.); Мобегп Отдашеа1 8уп(йекЦ ш (йе йаЬота(оту Со11ее(юп οί 8(апбатб Е.хрептеп(а1 Ргоеебигек (йе 1аек Ы, ОХЕОКЭ υNIVЕК8IТΥ Ргекк); СотргейепкКе Не(егоеуе1ек СйетЦйу III, νο1. 1-14 (Е1ке\зег Β.ν.); 8(та(ед1е Аррйеайопк οί Nашеб Кеае(ίοπκ ш Отдашеа1 8уп(йекЦ ((гапк1а(еб Ьу К1уокй1 Тотюка, риЬШйеб Ьу Кадаки-Оо.)т РиЬШйшд Сотрапу, ΙΝΟ); СотргейепкКе Огдашеа1 ТгашГотиШош ^СН РиЬШйегк 1пе.) (1989) и т.д. или способы, раскрытые в разделе примеры, если не указано иначе.
Реакции введения или снятия защитных групп у функциональных групп на каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным рег ке, например способом, раскрытым в Рто(ее(гуе Отоирк ш Отдаше 8уп(йек1к, 4'1' Еб. (Тйеобога V. Сгеепе, Ре(ег С.М. \Уи(к). \УПеу-1п(егке1епее (2007); Рго(ее(Ке Отоирк 3гб Еб. (Р.Т Кое1епкк1), ТЫете Меб1еа1 РиЬШйегк (2004) и т.д. или со способами, раскрытыми в разделе примеры. Примеры защитных групп для гидроксильной группы или фенольной гидроксильной группы спирта или т. п. включают защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, и т.п.; защитные группы типа эфиров карбоновых кислот, такие как эфир уксусной кислоты и т.п.; защитные группы типа эфиров сульфоновых кислот, таких как эфир метансульфоновой кислоты и т.п.; защитные группы типа эфиров карбоновых кислот, такие как трет-бутил карбонат и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбонильных групп альдегидов включают защитные группы типа ацеталей, таких как диметилацеталь и т.п.; защитные группы типа циклических ацеталей, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбонильных групп кетонов включают защитные группы типа кеталей, таких как диметилкеталь и т.п.; защитные группы типа циклических кеталей, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.; защитные группы типа оксимов, таких как О-метилоксим и т.п.; защитные группы типа гидразонов, таких как Ν,Ν-диметилгидразон и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбоксильных групп включают защитные группы типа сложных эфиров, таких как метиловый эфир и т.п.; защитные группы типа амидов, таких как Ν,Ν-диметиламид и т. п.; и т. д.
- 7 032201
Примеры защитных групп для тиолов включают защитные группы эфирного типа, такие как бензилтиоэфир и т.п.; защитные группы типа сложных эфиров, таких как эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат, тиокарбамат и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для аминогрупп или ароматических гетероциклических колец, таких как имидазол, пиррол, индол или т.п., включают защитные группы типа карбаматов, таких как бензилкарбамат и т.п.; защитные группы амидного типа, таких как ацетамид и т.п.; защитные группы типа алкиламинов, таких как Ν-трифенилметиламин и т.п.; защитные группы типа сульфонамидов, таких как метансульфонамид и т.п.; и т.д.
Защитную группу можно удалить способами, известными рег зе, например способами с использованием кислот, оснований, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, натрий Νметилдитиокарбамата, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида), способом восстановления или т.п.
В случае осуществления реакций восстановления на каждой стадии, примеры используемых восстанавливающих агентов включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, натрийтриацетоксиборгидрид, натрийцианоборгидрид, диизобутилалюминийгидрид (ОГВЛЬ-Н), натрийборгидрид, тетраметиламмонийтриацетоксиборгидрид, и т. п.; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; и т.д. Катализаторы, такие как палладий-на-угле, катализатор Линдлара или т.п. можно использовать в способе восстановления углеродуглеродных двойных или тройных связей.
В случае осуществления реакций окисления на каждой стадии, примеры используемых окисляющих агентов включают перкислоты, такие как т-хлорпербензойная кислота (МСРВА), перекись водорода, трет-бутиловая гидроперекись, и т.п.; перхлораты, такие как тетрабутиламмонийперхлорат и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т.п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т.п.; периодаты, такие как периодат натрия и т.п.; реагенты йода высокой валентности, такие как иодозилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т. п.; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и т.п.; хром-содержащие реагенты, такие как пиридинийхлорхромат (РСС), пиридинийдихромат (РЭС). реагенты Джонса и т.п.; галогенсодержащие соединения, такие как Νбромсукцинимид (ΝΒ8) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌϋΟ); и т.д.
В случае осуществления реакции радикальной циклизации на каждой стадии, примеры используемых радикальных инициаторов включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (ΑΙΒΝ) и т.п.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианоопентановая кислота (АСРА) и т.п.; триэтилборан в присутствии воздуха или кислорода; перекись бензоила; и т.д. Примеры используемых радикальных реагентов включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2тетрафенилдисилан, дифенилсилан, иодид самария и т.п.
В случае осуществления реакции Виттига на каждой стадии, примеры используемых реагентов Виттига включают алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны можно получить способами, известными рег 8е, например, в реакции фосфониевой соли с сильным основанием.
В случае осуществления реакции Хорнера-Эммонса на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и т. п.
В случае осуществления реакции Фриделя-Крафтса на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают кислоты Льюиса и хлорангидриды или алкилирующие агенты (например, алкилгалогениды, спирты, олефины и т.д.). Альтернативно органические или неорганические кислоты можно использовать вместо кислот Льюиса, и ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид или т.п., можно использовать вместо хлорангидридов.
В случае реакций ароматического нуклеофильного замещения на каждой стадии, в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амины, имидазол и т.д.) и основание (например, основные соли, органические основания и т. д.).
В случае осуществления реакции нуклеофильного присоединения, опосредованной карбанионом, реакции нуклеофильного 1,4-присоединения, опосредованной карбанионом (реакция присоединения Михаэля), или опосредованной карбанионом реакции нуклеофильного замещения, на каждой стадии, примеры используемых оснований для образования карбаниона включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
В случае осуществления реакции Гриньяра на каждой стадии, примеры реагентов Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.п.; и алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийбромид и т.п. Реагенты Гриньяра можно получить способами, известными рег ее, например, в реакции алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в присутствии эфира или тетрагидрофурана в качестве растворителя.
В случае осуществления реакции конденсации Кневенагеля на каждой стадии, в качестве реагентов используют активное соединение метилена, по обе стороны которого расположены две электроноакцеп
- 8 032201 торные группы (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.д.) и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
В случае осуществления реакции Вильсмеера-Хаака на каждой стадии, в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и производные амида (например, Ν,Ν-диметилформами и т.д.).
В случае осуществления реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или эфиров сульфоновых кислот на каждой стадии, примеры используемых агентов азидирования включают дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Для азидирования спиртов, например, используют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ), способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса или т.п.
В случае осуществления реакция восстановительного аминирования на каждой стадии, примеры используемых восстанавливающих агентов включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т.п. Если в качестве субстрата используют соединение амина, примеры используемых карбонильных соединений включают параформальдегид, также как альдегиды, такие как ацетальдегид и т.п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Если в качестве субстрата используют карбонильные соединения, примеры используемых аминов включают первичные амины, такие как аммиак, метиламин, и т.п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п.; и т.д.
В случае осуществления реакции Мицунобу на каждой стадии, в качестве реагентов используют эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) и т.д.) и трифенилфосфин.
В случае осуществления реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования мочевины, на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают ацилгалогениды, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; ангидриды кислот, активные сложные эфиры и активированные карбоновые кислоты, такие как эфиры серной кислоты и т.п. Примеры активаторов карбоновых кислот включают соединения, содержащие карбодиимид, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (Α80Ό) и т.п.; триазин-конденсирующие соединения, такие как нгидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (ΌΜΤ-ΜΜ) и т.п.; агенты, конденсирующие эфиры карбоновых кислот, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (ΟΌΙ) и т.п.; дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ); бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфонивая соль (ВОР реагент); 2-хлор-1метил-пиридинийиодид (реагент Мукаямы); тионилхлорид; (низший алкил)галогено-формиаты, такие как этил хлороформиат и т.п.; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (ΗΑΤυ); серная кислота; их комбинации; и т.д. В случае использования карбодиимид-конденсирующих агентов в реакцию можно дополнительно добавить такие добавки, как 1-гидроксибензотриазол (ΗΘΒΐ), Ν-гидроксисукцинимид (НО8и), диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ) или т.п.
В случае осуществления реакции сочетания на каждой стадии, примеры используемых металлических катализаторов включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ), дихлор бис(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)хлорид и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(О) и т.п.; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родий(111)хлорид и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, иодид меди(1) и т.п.; соединения платины; и т.д. В реакцию также можно добавить дополнительно основание. Примеры таких оснований включают неорганические основания, основные соли и т. п.
В случае осуществления реакции тиокарбонилирования на каждой стадии, обычно используют, дифосфорпентасульфид в качестве агента тиокарбонилирования. Кроме дифосфорпентасульфида можно использовать реагент, содержащий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4-дисульфида, такой как 2,4бис-(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) или т.п.
В случае осуществления реакции Воля-Циглера на каждой стадии, примеры используемых галогенирующих агентов включают Ν-иодсукцинимид, Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), Ν-хлорсукцинимид (N08), бром, сульфурилхлорид, и т.п. Для ускорения реакции можно дополнительно использовать нагревание, свет или радикальные инициаторы, такие как перекись бензоила, азобисизобутиронитрил или т.п.
В случае осуществления реакции галогенирования гидроксигрупп на каждой стадии, примеры используемых галогенирующих агентов включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора или т.п. для хлорирования и 48% бромистоводородную кислоту или т.п. для бромирования. Также, можно использовать способ получения алкилгалогенидов из спирта с использованием алкилтрифенилфосфина и четыреххлористого углерода или четырехбромистого углерода и т.д. Альтернативно можно использовать способ синтеза алкилгалогенидов в результате двух стадий реакции, включающих превращение спирта в эфир сульфоновой кислоты и последующую реакцию эфира с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.
В случае осуществления реакции Арбузова на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
- 9 032201
В случае осуществления реакция этерификации сульфона на каждой стадии, примеры используемых сульфонирующих агентов включают метансульфонилхлорид, р-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, р-толуолсульфоновый ангидрид и т.п.
В случае осуществления реакции гидролиза на каждой стадии, в качестве реагентов используют кислоту или основание. Для реакции кислотного гидролиза трет-бутиловый сложный эфир, муравьиную кислоту, триэтилсилан или т.п. можно добавлять для восстановительного захвата побочных продуктов трет-бутилового катиона.
В случае осуществления реакции дегидратации на каждой стадии, примеры используемых дегидратирующих агентов включают серную кислоту, дифосфорпентаоксид, оксихлорид фосфора, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, окись алюминия, полифосфорную кислоту, и т.п.
Из соединения (I) соединение (6) можно получить представленным далее способом из соединения (1) или соединения (2).
[Формула 13] где К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную третбутоксикарбонильной группой;
К2 представляет собой С1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя третбутоксикарбонильными группами;
К3 представляет собой С1-6 алкильные группы; и другие символы имеют указанные выше значения. Соединение (1) и соединение (2) каждое можно получить способами, известными рег зе. Соединение (6) можно также получить следующим способом из соединения (3).
где К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную бензилоксикарбонильной группой;
К2 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя бензилоксикарбо нильными группами; и другие символы имеют указанные выше значения.
Соединение (6) можно получить в реакции цианамида с соединением (9) в кислотных условиях.
Соединение (I) может иметь изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, позиционные изомеры, вращательные изомеры и т.п. В таком случае, все указанные изомеры и их смеси также включены в соединение (I). Например, если соединение (I) имеет оптические изомеры, оптические изомеры, выделенные из рацемата также включены в соединение (I). Каждый из таких изомеров можно получить в виде отдельного соединения, используя известные рег зе способы синтеза, способы разделения, (например, концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), оптическое разделение (например, способ фракционной кристаллизации, способ с использованием хиральных колонок, способ с использованием диастереоизомеров и т.д.) и т.п.
Соединение (I) может быть в виде кристаллов. И отдельные кристаллические формы, и полиморфные смеси включены в соединение (I). Кристаллы можно получить путем кристаллизации соединения (I), используя известные рег зе способы кристаллизации.
Кроме того, соединение (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или сокристаллической солью. Здесь термины сокристалл или сокристаллическая соль означают кристаллическое вещество, состоящее из двух или более конкретных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, но каждое характеризуется различными физическими свойствами (например, структурой, точкой плавления, удельной теплотой плавления, гигроскопичностью, растворимостью, стабильностью и т.д.). Сокристаллы и сокристаллические соли можно получить путем известной рег зе сокристаллизации.
- 10 032201
В рассматриваемом описании точка плавления означает точку плавления, которую измеряют, используя, например, прибор для определения точки плавления с микропроцессором (Уаласо модель МР500Ό или ВисЫ модель В-545) или Э8С (дифференциальный сканирующий калориметр) прибор (8ΕΙΚΘ ΕΧ8ΤΆΒ6000) и т.д.
Обычно точки плавления могут варьироваться в зависимости от измерительного прибора, условий измерения и т.д. В рассматриваемом описании кристаллы могут быть кристаллами, которые демонстрируют значения точек плавления, которые отличаются от точек плавления, указанных в описании, до тех пор, пока эти значения попадают в рамки ошибок.
Кристаллы настоящего изобретения обладают превосходными физикохимическими характеристиками (например, точкой плавления, растворимостью, стабильностью) и биологическими характеристиками (например, распределением (свойства абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, проявления эффективности) и весьма полезны в качестве лекарственных средств.
Соединения (I) могут быть сольватами (например, гидратами и т.д.) или могут быть не сольватами (например, не гидратами и т.д.). Все они включены в соединение (I).
Соединения, меченные изотопами (например, 3Н, 13С, 14С, 18Р, 358, 125Ι и т.д.) или т.п., также включены в соединение (I).
Дейтерированные формы, где 1Н превращают в 2Η(Ό) также включены в соединение (I).
Можно использовать соединение (I), меченное или замещенное изотопом, как, например, трейсер (РЕТ трейсер) для использования в позитронной эмиссионной томографии (ΡΕΤ), и также можно использовать в области медицинской диагностики.
Соединения (I) или их пролекарства (здесь и далее сокращено вместе как соединение настоящего изобретения) обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием, в частности ίη νΐνο, и их можно использовать в качестве ингибиторов энтеропептидазы.
Соединения настоящего изобретения отличаются низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, сердечной токсичностью, канцерогенностью). Так, соединения настоящего изобретения можно получить в фармацевтической композиции отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем или т.п. и поэтому его безопасно вводить млекопитающим (например, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, коровам, овцам, обезьянам, людям).
Соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения болезненных состояний или заболеваний, связанных с энтеропептидазой.
Также, соединения настоящего изобретения отличаются низкой абсорбируемостью при пероральном приеме и превосходны в плане метаболической стабильности.
Более конкретно соединения настоящего изобретения можно использовать как средства для профилактики или лечения ожирения, основанного на симптоматическом ожирении, или простого ожирения, болезненных состояний или заболеваний, связанных с ожирением, нарушений питания, сахарного диабета (например, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гестационного сахарного диабета, сахарного диабета тучных), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, высокой ЛПНП-холестеринемии, низкой ЛПВП-холестеринемии, постпрандиальной гиперлипидемии), гипертонии, сердечной недостаточности, диабетических осложнений (например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционных заболеваний (например, респираторных инфекций, инфекций мочеполовой системы, желудочно-кишечных инфекций, инфекций мягких тканей кожи, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, нарушений мозгового кровообращения, нарушений периферической циркуляции крови), метаболического синдрома (болезненное состояние, характеризующееся 3 или более признаками, выбранными из гипертриглицерд(ТО)емии, низкой холестерин(ЛПВП-С)емии, гипертонии, абдоминального ожирения и нарушений толерантности к глюкозе), саркопении, рефлюкса эзофагуса и т.п.
Соединения настоящего изобретения, в частности, можно использовать в качестве средств для профилактики или лечения ожирения или средств для профилактики или лечения сахарного диабета, на основании их ингибирующего энтеропептидазу действия.
Примеры симптоматического ожирения включают эндокринное ожирение (например, синдром Кушинга, гипотириодизм, инсулиному, ожирение сахарного диабета по типу II, псевдогипопаратириодизм, гипогонадизм), центральное ожирение (например, гипоталамическое ожирение, синдром фронтальной доли, синдром Клайна-Левина), генетическое ожирение (например, Ргабег-^ίΐΐί синдром Прадер-Вилли, синдром Лоуренс-Муун-Бидля), ожирение, вызванное лекарственными средствами (например, ожирение, связанное с использованием стероидов, фенотиазинов, инсулинов, сульфонилмочевины (8И), бетаблокаторов) и т.п.
Примеры болезненных состояний или заболеваний, связанных с ожирением, включают нарушенную толерантность к глюкозе, сахарный диабет (особенно, сахарный диабет 2 типа, ожирение сахарного диабета), нарушенный метаболизм липидов (что имеет то же самое значение, что упомянутая выше гиперлипидемия), гипертонию, сердечную недостаточность, гипепуринемию/подагру, жирную печень
- 11 032201 (включая неалкогольный стеатогепатит), коронарные заболевания (инфаркт миокарда, грудная жаба), церебральный инфаркт (церебральный тромбоз, приступ ишемической болезни), заболевания костей или связок (остеоартрит колен, тазобедренный остеоартрит, деформирующий спондилез, люмбаго), синдром апноэ во сне/синдром Пиквика, нарушения менструаций (нарушения менструального цикла, анормальные потери крови во время менструаций и менструального цикла, аменорея, нарушение симптомов регулирования менструаций), метаболический синдром и т.п.
Диабетическое общество Японии приводит диагностические критерии сахарного диабета в 1999.
В соответствии с указанным сообщением, сахарный диабет относится к состоянию, которое отвечает любому уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 126 мг/дл или более, 2-часовому значению (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г ОСТТ), и случайный уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более. Также, состояние, которое не отвечает вышеуказанному определению сахарного диабета, и не является состоянием, демонстрирующим уровни глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 110 мг/дл или 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 140 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г ОСТТ) (нормальный тип) называют пограничным типом.
Кроме того, диагностические критерии сахарного диабета опубликованы в 1997 американской диабетической ассоциацией (АОА) и в 1998 Всемирной организацией здоровья (АНО).
В соответствии с указанными сообщениями, сахарный диабет относится к состоянию, которое отвечает уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 126 мг/дл или более и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г ОСТТ). В соответствии с вышеуказанными сообщениями ΆΌΆ и АНО, нарушенная толерантность к глюкозе (1СТ) относится к состоянию, которое отвечает уровням глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 126 мг/дл и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 140 мг/дл или более и менее чем 200 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально. В соответствии с сообщением АОА, состояние, которое демонстрирует уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 110 мг/дл или более и менее чем 126 мг/дл называют 1ЕС (нарушенная глюкоза натощак). С другой стороны, в соответствии с сообщением АНО, состояние 1ЕС (нарушенная гликемия натощак), демонстрирующее 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 140 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально, называют 1ЕС (нарушенная гликемия натощак).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения сахарного диабета, сахарного диабета пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, 1ЕС (нарушенная глюкоза натощак) и 1ЕС (нарушенная гликемия натощак), определенных в соответствии с вышеуказанными диагностическими критериями. Более того, соединения настоящего изобретения могут предотвращать развитие сахарного диабета пограничного типа, нарушенную толерантности к глюкозе, 1ЕС (нарушенная глюкоза натощак) или 1ЕС (нарушенная гликемия натощак) и сахарного диабета.
Соединения настоящего изобретения обладают свойством подавлять увеличение массы тела, как таковые, и их можно использовать в качестве средств, подавляющих увеличение массы тела у млекопитающих. Млекопитающими, к которым необходимо применить соединения настоящего изобретения, могут быть млекопитающими, для которых желательно избежать увеличения массы тела, и они могут быть млекопитающими, которые генетически имеют риск увеличения массы тела, или могут быть млекопитающими, пораженными заболеваниями, связанными с образом жизни, такими как сахарный диабет, гипертония и/или гиперлипидемия и т.д. Увеличение массы тела может быть причиной избыточного питания или несбалансированной по питанию диеты, или могут быть результатом сопутствующих лекарственных средств (например, инсулиновых сенсибилизаторов и т.п., оказывающих РРАК-гамма агонистоподобное действие, такие как троглитазон, розиглитазон, энглитазон, сиглитазон, пиоглитазон и т.п.). Также, увеличение массы может быть увеличением массы до достижения ожирения, или может быть увеличением массы у страдающих ожирением пациентов. В таком контексте ожирение определяют как обладание ΒΜΙ (показатель массы тела: Масса тела (кг)/[Рост (м)]2) порядка 25 или более (в соответствии с критериями Японского общества изучения ожирения (1А88О)) для японцев, или обладание ΒΜΙ порядка 30 или более (в соответствии с критериями АНО) для жителей западных стран.
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения метаболического синдрома. Случаи сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше у пациентов с метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами с заболеваниями, связанными только с образом жизни. Таким образом, профилактика или лечение метаболического синдрома являются исключительно важными факторами для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.
Диагностические критерии метаболического синдрома были сформулированы АНО в 1999 г. и Νί'ΈΡ в 2001 г. В соответствии с диагностическими критериями АНО, индивидуум, имеющий гиперин
- 12 032201 сулинемию или нарушенную толерантность к глюкозе как требование, и два или более из признаков висцерального ожирения, дислипидемии (высокое значение ТС или низкое ЛПВП) и гипертонии диагностируется как обладатель метаболического синдрома (\МогШ НеаИй Огдаш/айоп: ΩοΓίηιΙίοη. ΩίαβηοΑ апй С1а88йюа1юп оГ 01аЬе1е5 МеШИз апй Из Сотрйсайопз. Рай I: Οίίίβηοδίδ апй С1а881йса11оп оГ О1аЬе1е5 МеШ118, ^οτίά Неа11й Отдашхайоп, Сенега, 1999). В соответствии с диагностическими критериями Национальной образовательной программы по холестерину Λάιιίΐ Ттеа1теп1 Рапе1 III (Руководство по ишемической болезни сердца) в США, индивидуум, обладающий тремя или более признаками из висцерального ожирения, гипертриглицеридемии, низкой ЛПВП-холестеринемии, гипертонии и нарушенной толерантности к глюкозе, диагностируется как обладатель метаболического синдрома (№11юпа1 Сйо1е81ето1 Ейисаΐίοπ Ргодгат: Ехесийуе 8иштату оГ Не ТЫМ Керой оГ Ыайопа1 Сйо1е81ето1 Ейисайоп Ргодгат (ЫСЕР) Ехрей Рапе1 оп Ие1есйоп, Еуа1иа1юп, и Ттеа1теп1 оГ Шдй В1оой Сйо1е81ето1 т АйиИз (АйиНз Тгеа1теп1 Рапе1 III). Т1е 1оита1 оГ 1йе Атепсап Мейюа1 Аззоаайоп, Уо1. 285, 2486-2497, 2001).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения, например, остеопороза, кахексии (например, раковой кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии, связанной с заболеваниями крови, кахексии, связанной с эндокринными заболеваниями, кахексии, связанной с инфекционными заболеваниями, или кахексии, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита), жирной печени, синдрома поликистозного яичника, почечных заболеваний (например, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертонического нефросклероза, последней стадии заболевания почек), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, грудной жабы, цереброваскулярных нарушений (например, ишемического инсульта, удара), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тревожного синдрома, деменции, инсулино-резистентного синдрома, синдрома X, гиперинсулинемии, парестезии, вызванной гиперинсулинемией, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, хронического ревматоидного артрита, деформирующего спонделита, деформирующего артрита, люмбаго, подагры, послеоперационных воспалений или воспалений после травм, метеоризма, невралгии, ларингофарингита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, энтерита, воспалительных заболеваний кишечника (включая воспалительные заболевания толстой кишки), язвенного колита, поражений слизистой желудка (включая поражения слизистой желудка, вызванные приемом аспирина)), поражений слизистой тонкого кишечника, синдрома недостаточного всасывания, дисфункции яичек, синдрома висцерального ожирения и саркопении.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения различных раковых заболеваний (в частности, рака груди (например, инвазивного протокового рака груди, неинвазивного протокового рака груди, воспалительного рака груди и т.д.), рака простаты (например, гормоно-зависимого рака простаты, гормоно-независимого рака простаты и т.д.), рака поджелудочной железы (например, протокового рака поджелудочной железы и т.д.), рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, аденокарциномы слизистой, аденосквамозной карциномы и т.д.), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, злокачественной мезотелиомы и т.д.), рака толстой кишки (например, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), ректального рака (например, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), колоректального рака (например, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), рака тонкого кишечника (например, неходскинской лимфомы, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), эзофагеального рака, дуоденального рака, рака языка, фарингеального рака (например, назофарингеального рака, ротового рака, гипофарингеального рака и т.д.), рака слюнных желез, рака мозга (например, пинеальной астроцитомы, пилоцитарной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы и т.д.), неврилеммомы, рака печени (например, первичного рака печени, рака внепеченочных желчных протоков и т.д.), рака почек (например, рака почечных клеток, переходно-клеточной карциномы почечной лоханки и уретры и т.д.), рака желчных протоков, эндометриального рака, рака шейки матки, рака яичников (например, эпителиального рака яичников, опухоли внегонадальных зародышевых клеток яичников, опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом и т.д.), рака мочевого пузыря, рака матки, рака кожи (например, внутриглазной (глазной) меланомы, карциномы клеток Меркеля и т.д.), гемангиомы, злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы, рака щитовидной железы (например, медуллярного рака щитовидной железы и т.д.), рака паращитовидной железы, рака носовой полости, рака синуса, костных опухолей (например, остеосаркомы, опухоли Эвминга, саркомы матки, саркомы мягких тканей и т.д.), ангиофибромы, саркомы сетчатки глаза, рака пениса, тестикулярной опухоли, педатрических твердых опухолей (например, опухоли Вилмса, детской опухоли почек и т.д.), саркомы Капоши, саркомы Капоши, вызванной СПИДом, опухоли гайморовой полости, фиброзной гистоцитомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, лейкемии (например, острой миелоидной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии и т.д.) и т.д.).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать для предотвращения вторичного проявления или подавления развития по вышеуказанному пункту различных заболеваний (например, сердечно-сосудистых приступов, таких как инфаркт миокарда и т.п.).
- 13 032201
Лекарственные средства, включающие соединения настоящего изобретения, можно получить, используя соединения настоящего изобретения отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем в соответствии со способом, известным рег §е (например, способом, раскрытым в японской Фармакопее и т.д.), как способ получения фармацевтических препаратов, и безопасно вводить перорально или парэнтерально (например, вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, в орган, в полость носа, внутрикожно, путем закапывания в глаза, интрацеребрально, ректально, вагинально, внутрибрюшинно, внутрь опухоли, вблизи опухоли, и т.п., и вводить непосредственно в пораженный участок) млекопитающему, например, в виде таблеток (включая таблетки с сахарной оболочкой, покрытые пленкой таблетки, подъязычные таблетки, таблетки, разрушающиеся при пероральном приеме, буккальные таблетки и т.п.), пилюли, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилки, сиропы, жидкости, эмульсии, суспензии, препараты с контролируемым выделением (например, препараты с быстрым высвобождением активного соединения, препараты с замедленным высвобождением, микрокапсулы с замедленным высвобождением), аэрозоли, пленки, (например, пленки, разлагающиеся при пероральном приеме, пленки-пластыри для нанесения на слизистую ротовой полости), препараты для инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций), трансфузий, кожные препараты, мази, лосьоны, пластыри, суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), пеллеты, назальные препараты, легочные препараты (препараты для ингаляций), глазные капли, и т.п.
При производстве препаратов для перорального введения на них могут быть при необходимости нанесены покрытия с целью маскировки вкуса, покрытия, обладающие энтерическими свойствами или свойствами устойчивости к внешним условиям.
Примеры покрывающих составов, используемых для нанесения покрытий, включают сахарные покрывающие составы, водные пленкообразующие составы, покрывающие составы, образующие энтерические пленки, и покрывающие составы, образующие пленки с замедленным высвобождением.
Для сахарных покрывающих составов используют сахарозу. Кроме того в комбинации можно использовать один или более из типов веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, воска карнауба и т.п.
Примеры водных кроющих составов для образования пленок включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь, диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер Е |Еи6га§11 Е (торговая марка)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан, и т. д.
Примеры кроющих составов для получения энтерических пленок включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты Ь [Еибгадй Ь (торговая марка)], сополимер метакриловой кислоты ЕЭ [Еибгадй Ε-30Ό55 (торговая марка)], сополимер метакриловой кислоты 8 [Еибгадй 8 (торговая марка)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и т. д.
Примеры кроющих составов для получения пленок с замедленным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер аминоалкилметакрилата К 8 [Еибгадй К8 (торговая марка)], суспензия сополимера этилакрилатметилметакрилат [Еибгадй № (торговая марка)] и т.д.
Вышеперечисленные кроющие составы можно использовать после смешивания двух или более их типов в соответствующих соотношениях. В таких покрытиях можно использовать, например, экранирующие свет вещества, такие как оксид титана, красный оксид железа и т.п.
Содержание соединений настоящего изобретения в фармацевтических препаратах составляет от около 0,01 до около 100 масс.%% от всего препарата. Доза меняется в зависимости от субъекта, которому предстоит введение, от способа введения, болезни, симптомов и т.п. Например, если соединение настоящего изобретения перорально вводят пациенту с сахарным диабетом (масса тела: около 60 кг), дневная доза составляет от около 0,01 до около 30 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 1 до около 20 мг/кг массы тела активного ингредиента [соединения настоящего изобретения]. Такую дозу можно вводить сразу или несколькими порциями в течение дня (например, от одной до трех порций в день).
Примеры вышеупомянутых фармакологически приемлемых носителей, включают различные органические или неорганические материалы носителей, которые обычно используют в качестве материалов для препаратов. Примеры их включают: эксципиенты, смазывающие вещества, связывающие агенты и разрыхлители для твердых препаратов; растворители, солюбилизирующие вещества, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферные агенты и умягчители для жидких препаратов; и т.п. Далее, при необходимости можно также использовать обычные добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, подсластители адсорбенты, увлажнители и т.п.
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, коллоидную безводную кремниевую кислоту и т.п.
- 14 032201
Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную двуокись кремния и т.п.
Примеры связывающих агентов включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сукрозу, желатин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и т.п.
Примеры разрыхлителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, Ь-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителей включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т. п.
Примеры солюбилизирующих средств включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т. п.
Примеры суспендирующих соединений включают поверхностно активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; и т.п.
Примеры изотонических агентов включают глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит и т. п.
Примеры буферирующих агентов включают: буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.; и т.п. Примеры умягчителей включают бензиловый спирт и т.п.
Примеры консервантов включают эфиры парагидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксидантов включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол и т. п.
Примеры красителей включают водорастворимые пищевые анилиновые красители (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и 3, пищевой желтый № 4 и 5, пищевой синий № 1 и 2, и т.п.), водонерастворимые лакообразующие красители (например, алюминиевые соли вышеперечисленных водорастворимых пищевых анилиновых красителей), природные красители (например, бетакаротин, хлорофилл, красный оксид железа) и т.п.
Примеры подсластителей включают натрийсахарин, дикалийглициррицинат, аспартам, ставию и т. п.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, отличающимися от соединений настоящего изобретения.
Примеры лекарственных средств (здесь и далее иногда они сокращены как сопутствующее лекарственное средство), которые можно использовать в комбинации с соединениям настоящего изобретения, включают средства против ожирения, терапевтические средства для пациентов с сахарным диабетом, терапевтические средства для лечения диабетических осложнений, терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, средства против гипертонии, диуретики, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, противовоспалительные лекарственные средства, противотромботические средства, терапевтические средства для лечения остеопороза, витамины, лекарственные средства против деменции, лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции, терапевтические лекарственные средства для лечения поллакиурии или недержания мочи, терапевтические средства для лечения затрудненного мочеиспускания и т.п. Их конкретные примеры включают следующие.
Примеры агентов против ожирения включают ингибиторы захвата моноамина (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агонисты 2С рецептора серотонина (например, лорказерин), антагонисты рецептора 6 серотонина, модуляторы рецептора Н3 гистамина, модулятор САВЛ (например, топирамат), антагонисты нейропептида Υ (например, велнеперит), антагонисты рецептора каннабииноида (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецепторов грелина, ингибиторы фермента грелинацилирования, антагонисты опоидных рецепторов (например, С8К-1521498). антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецептора 4 меланокортина, ингибиторы 11 бета-гидроксистероид дегидродазы (например, ΑΖΌ-4017), ингибиторы поджелудочной липазы (например, орлистат, цетилистат), бета 3 агонисты (например, Ν-5984), ингибиторы диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (Ό6ΑΤ1), ингибиторы ацетилСоАкарбоксилазы (АСС), ингибиторы ферментов стеароилСоА, ингибиторы переноса белка микросомальных триглицеридов (например, К-256918), ингибиторы котранспортера Να-глюкоза (например, 1Ν1-28431754, ремоглифлозин), ингибиторы ΝΕ каппа (например, НЕ-3286), агонисты РРАК (например, 6ΕΤ-505, ΌΒΕ-11605), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия, тродасквемин), агонисты СРК119 (например, Ρ8Ν821, МВХ-2982, ΑΡΌ597), активаторы глюкокиназы (например, ΑΖΌ-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин), СNΤΕ (цилиарный нейротрофический фактор), ΒΌΝΕ (нейротрофический фактор, полученный из мозга), агонисты холецистокинина, препараты глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) (например, животные СЬР-1 препараты, экстрагированные из поджелудочной железы коровы или свиньи; человеческие СЬР-1 препараты, генетически синтезированные с использованием ЕзсйепсШа. сой или дрожжей; фрагменты
- 15 032201 или производные СЬР-1 (например, экзенатид, лираглутид)), препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Υ (например, ΡΥΥ3-36, производные ΡΥΥ3-36, обинептид, ТМ30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты ЕСЕ21 (например, животные препараты ЕСЕ21, экстрагированные из поджелудочной железы коров или свиней; человеческие препараты ЕСЕ21, генетически синтезированные с использованием ЕксйепсЫа сой или дрожжей; фрагменты или производные ЕСЕ21), анорексигенные агенты (например, Р-57) и т.п.
Здесь, в качестве терапевтических агентов для лечения сахарного диабета, можно указать препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы коров или свиней; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированные с использованием ЕксйепсЫа сой или дрожжей; цинкинсулин; протамин цинкинсулина; фрагменты или производные инсулина (например, ΙΝδ-1), пероральные препараты инсулина), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон, или его соли (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соли (предпочтительно малепт), метаглидазен, ΑΜΟ-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобеглитазон, РЬХ-204, ΡΝ-2034, СЕТ-505, ТНК-0921, соединения, раскрывтые в АО 2007/013694, АО 2007/018314, АО 2008/093639 или АО 2008/099794), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоз, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлопропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, алоглиптин или его соли (предпочтительно бензоат), трелаглипин или его соли (предпочтительно сукцинат), вилдаглипин, витаглипин, саксаглипин, ΒΙ1356, СКС8200, МР-513, РЕ-00734200, РНХ1149, 8К-0403, АЬ82-0426, ТА-6666, Т8-021, ККР-104, агонисты бета-3 (например, Ν-5984), агонисты СРК40 (например, фазиглифам, соединения, раскрытые в АО 2004/041266, АО 2004/106276, АО 2005/063729, АО 2005/063725, АО 2005/087710, АО 2005/095338, АО 2007/013689 или АО 2008/001931), агонисты рецептора СЬР-1 (например, СЬР-1, СЬР-1 МК препараты, лираглитид, эксенатид, ΑνΕ-0010, ΒΙΜ-51077, А1й (8,35)ΕΟΕΡ-1(7,37)ΝΗ2, С1С-1131, албиглутид), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенезиса (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоз-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы ЕВР-азы), 8СЬТ2 ингибиторы (котранспортер натрий-глюкозы 2) (например, дапаглифлозин, ΑνΕ2268, Т8-033, ΥΜ543, ТА-7284, ремоглифлозин, Α8Ρ1941), ингибиторы 8СЬТ1, 11 ингибиторы бета-гидроксистероил дегидразы (например, ΒνΕ-3498, ГЫСВ-13739), адипонектин или его агонист, ингибиторы 1КК (например, Αδ-2868), лекарственные средства, повышающие толерантность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, пираглиатин, ΑΖΌ1656, ΑΖΌ6370, ТТР-355, соединения, раскрытые в АО 2006/112549, АО 2007/028135, АО 2008/047821, АО 2008/050821, АО 2008/136428 или АО 2008/156757), С1Р (инсулинотропические пептиды, зависящие от глюкозы), агонисты СРК119 (например, Ρ8Ν821, МВХ-2982, ΑΡΌ597), ЕСЕ21, аналоги ЕСЕ и т.п.
В качестве терапевтических агентов для лечения диабетических осложнений, можно использовать ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (Α8-3201), лидорестат), нейротрофический фактор и агенты его увеличивающие (например, NСЕ, ΝΕ-3, ВОНЕ, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофического фактора, раскрытый в АО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2метилфенокси)пропил]оксазол), соединение, раскрытое в АО 2004/039365), ингибиторы РКС (например, рубоксистауринмезилат), ингибиторы ΑСΕ (например, Α^Т946, Ν-фенацилтиазолийбромид (Α^Т766), ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецептора СΑΒΑ (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы захвата серотонина и норадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевых канальцев (например, лакозамид), акцепторы активного кислорода (например, липоевая кислота), церебральные вазодиляторы (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, В1М23190), ингибиторы киназы-1, регулятора сигнала апоптоза (Αδ^Π и т.п.
В качестве терапевтических агентов для лечения гиперлипидемии можно использовать ингибиторы ΗΜΥΤ'οΑ редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли)), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения раскрытые в АО97/10224, например, N-[[(3К,58)-1-(3-ацетокси-2,2диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1 -бензоксазепин-3 -ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), соединения фибратов (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, никотиновую кислоту, лекарственные средства (например, никомол, ницеритрол, ниаспан), этилэйкозапентат, фитостирол (например, сойстерол, оризанол гамма (гамма-оризанол)), ингибиторы абсорбции холестерина (например, зехиа), ингибиторы СЕТР (например, далцетрапиб, анацетрапиб), препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты (например, этиловые эфиры омега-3-жирных кислот (этиловые эфиры омега-3-кислот 90)) и т. п.
Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего
- 16 032201 фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан, цилексетил, лозартан кальцийлозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартанмедоксомил, азилсартан, азилсартанмедоксомил), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин, амлодипин, цилнидипин и т.д.), бета-блокаторы (например, метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, пиндолол и т.д.), клонидин и т. п.
В качестве диуретиков можно использовать, например, производные ксантина (например, теобромнатрийсалицилат, теобромкальцийсалицилат и т.д.), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, поли 5 тиазид, метиклотиазид и т.д.), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид и т.д.), соединения хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.
Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил), противораковые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), полученные из растений противораковые средства (например, винкристин, виндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. Среди них предпочтительны производные 5-фторурацила фрутулон или неофрутулон или т.п.
Примеры иммунотерапевтических средств включают микробные или бактриальные компоненты (например, дипептидные производные мурамила, пицибанил), полисахариды, обладающие иммуноповышающей активностью (например, лентинан, сизофиран, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (Ю)), колониестимулирующие факторы (например, фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов, эритропоэтин) и т. п. Среди них предпочтительны интерлейкины, такие как ^-1, [И-2, [6-12 и т.п.
Примеры противовоспалительных лекарственных средств включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как аспирин, ацетаминофен, индометацин и т. п.
В качестве противотромботических средств можно использовать гепарин (например, натрийгепарин, кальцийгепарин, натрийэноксапарин, натрийдалтепарин), варфарин (например, калийварфарин), противотромбиновые лекарственные средства (например, арагатробан, дабигатран), ингибиторы Рха (например, ривароксабан, апиксабан \О 02/06234, \О 2004/048363, \О 2005/030740, \О 2005/058823 или \О 2005/113504), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, клопидогрел, празугрел, Е5555, 8НС530348, цилостазол, этил эйкозапентат, натрийберапрост, гидрохлорид сарпогрелата) и т.п.
Примеры терапевтических средств для лечения остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элькатонин, кальцитонин салмон, эстриол, иприфлавон, динатрийпамидронат, гидрат натрийалендроната, динатрийинкадронат, динатрийризедронат и т.п.
Примеры витаминов включают витамин В1, витамин В12 и т. п.
Примеры лекарственных средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и т. п.
Примеры лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции включают апоморфин, силденафилцитрат и т.п.
Примеры терапевтических лекарственных средств для лечения поллакиурии или недержания мочи включают гидрохлорид флавоксата, гидрохлорид оксибутинина, гидрохлорид пропиверина и т.п.
Примеры терапевтических лекарственных средств для лечения затрудненного мочеиспускания включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и т. п.
Кроме того, лекарственные средства, которые обладают подтвержденной способностью облегчать кахексию или в моделях на животных или клинически, т. е. ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин), производные прогестерона (например, ацетат мегестрола), глюкокортикоиды (например, дексаметазон), метоклопрамидные лекарственные средства, тетрагидроканнабинольные лекарственные средства, средства для улучшеня метаболизма жиров (например, эйкозапентаеновую кислоту), гормоны роста, ЮР-1 или антитела к кахексию-индуцирующему фактору ΤΝΡ-альфа, ЫР, ^-6 или онкостатин М или т. п. можно также использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
Альтернативно, в комбинации с соединением настоящего изобретения можно также использовать ингибиторы гликирования (например, АЬТ-711), лекарственные средства, промотирующие регенерацию нервов (например, Υ-128, УХ853, просаптид), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), противоэпилептические лекарственные средства (например, ламотригин, трилептал, кеппра, зонегран, прегабалин, наркозерид, карбамазепин), противоаллергические лекарственные средства (например, мексилетин), лиганды ацетилхолинового рецептора (например, АВТ-594), антагонисты рецептора эндотелина (например, АВТ-627), ингибиторы захвата моноамина (например, трамадол), наркотические анальгетики (например, морфин), агонисты рецептора САБА (например, габапентин, МК препараты габапентина), агонисты рецептора альфа 2 (например, клонидин), местные анальгетики (например, кап
- 17 032201 сацин), лекарственные средства против состояния тревоги (например, бензотиазепин), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил), агонисты рецептора допамина (например, апоморфин), мидазолам, кетоконазол или т. п.
В случае использования соединений настоящего изобретения и сопутствующих лекарственных средств в комбинации, соответствующие количества лекарственных средств можно уменьшить в безопасных пределах с учетом побочных эффектов лекарственных средств. Кроме того, дозу сопутствующего лекарственного средства можно уменьшить. В результате побочные эффекты, которые могут быть вызваны за счет сопутствующего лекарственного средства, можно эффективно предотвратить.
Объединяя соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, можно достичь превосходных результатов, таких как:
(1) доза соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению с дозой вводимого одного только соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства;
(2) период лечения может быть более длительным за счет выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего механизмом действия, отличным от механизма действия соединения настоящего изобретения;
(3) длительный терапевтический эффект может быть обеспечен за счет выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего механизмом действия, отличным от механизма действия соединения настоящего изобретения;
(4) синергический эффект может быть достигнут за счет комбинированного использования соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства; и т.п.
В случае использования соединений настоящего изобретения и сопутствующих лекарственных средств в комбинации, время введения соединения настоящего изобретения и время введения сопутствующего лекарственного средства не ограничены, и соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или в разное время. Доза сопутствующего лекарственного средства может совпадать с дозой, которую используют в клинических ситуациях, и ее можно соответствующим образом определить в зависимости от подлежащего лечению субъекта, способа введения, заболевания, комбинации и т. п.
Примеры способов введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства включают следующие: (1) введение одного препарата, полученного путем одновременного процессинга соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, тем же способом введения, (3) введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, тем же способом введения в различное время, (4) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными способами введения, (5) введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различным способом введения в различное время (например, введение сначала соединения настоящего изобретения и затем сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке) и т. п.
Примеры
Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно со ссылкой на следующие примеры, примеры тестов и примеры композиций, которые не следует рассматривать как ограничительные. Кроме того, настоящее изобретение может быть модифицировано, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
Термин комнатная температура в следующих примерах соответствует общему интервалу от около 10 до около 35°С. Отношения используемых растворителей в смеси указаны как объемные отношения, если не указано иначе. Знак % соответствует объемному проценту (об.%), если не указано иначе.
Термин ΝΗ в отношении колоночной хроматографии на силикагеле указывает на то, что используют силикагель, связанный с аминопропилсиланом. Термин С18 в ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) указывает на использование силикагеля, связанного с октадецилом. Отношения используемых элюирующих растворителей указаны в объемном отношении, если не указано иначе.
- 18 032201
Приводимые далее сокращения использованы в следующих примерах.
т.пл. температура плавления
М3: масс-спектр [М+Н]+, [М+Ыа]+, [М-Н]-: пики молекулярных ионов
М: молярная концентрация
Ν: нормальный
СЙС13: дейтерированный хлороформ
ДМСО-С16: дейтерированный диметилсульфоксид
1Н ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс
ЬС/МЗ: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
Ε3Ι: ионизация электрораспылением
АРС1: химическая ионизация при атмосферном давлении
ТГФ тетрагидрофуран
ΏΜΕ: 1,2-диметоксиэтан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид ϋΜΑ: Ν,Ν-диметилацетамид
ΝΜΡ: 1-метил-2-пирролидон
НОВЕ: 1-гидроксибензотриазол
ИЗО: 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ТЕА: трифторуксусная кислота
Спектры 1Н ЯМР получают, используя Фурье преобразование. Для анализов используют прибор АСО/8ресМападег (торговая марка) или т.п. Указания относительно очень широких пиков протонов гидроксильных групп, аминогрупп и т.п., отсутствуют. МС измеряют, используя ЖХ/МС. Ε8Ι или АРС1 осуществляют, используя метод ионизации. Приведенные результаты соответствуют реально измеренным значениям (найдено). Обычно наблюдают пики молекулярных ионов. В случае соединений, содержащих трет-бутоксикарбонильную группу, можно наблюдать фрагмент пика иона, полученный за счет удаления трет-бутоксикарбонильной группы или самой трет-бутильной группы. В случае соединений, содержащих гидроксильную группу, обычно наблюдают фрагмент пика иона, полученного в результате удаления Н2О. В случае солей обычно наблюдают пик молекулярного иона или фрагмент пика иона в свободной форме.
Величины в элементном анализе (Апа1.) указаны как расчетные значения (Рассчитано) и как реально измеренные величины (Найдено).
Пример 1. Х-(((38)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)Ь-аспарагиновая кислота.
A) (8)-2-(6-Гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
М водный раствор гидроксида натрия (1081 мл) добавляют (внутренняя температура: 10°С или ниже) к раствору (8)-метил 2-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетата (180 г) в метаноле (360 мл) при 5°С в течение 30 мин, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (2354 мл) при 5°С, затем экстрагируют этилацетатом (900 млх2). Полученные экстракты промывают солевым раствором (140 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая, указанное в заголовке соединение (166 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОХ) δ 2,39-2,53 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, 1=16,4, 5,6 Гц), 3,55-3,68 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, 1=9,0, 6,8 Гц), 4,64 (1Н, дд, 1=9,0 Гц), 6,15 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,23 (1Н, дд, 1=8,0, 2,2 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=8,0, 0,8 Гц), 9,28 (1Н, шир.с), 12,26 (1Н, шир.с).
B) (8)-Дибензил 2 (2-((8)-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
ΗΟΒΐ·Η2Ο (111 г) и гидрохлорид Ш8С (138 г) добавляют к смеси (8)-2-(6-гидрокси-2,3дигидробензофуран-3-ил)уксусной кислоты (127,5 г), гидрохлорида (8)-дибензил 2-аминосукцината (253 г), диизопропилэтиламина (286 мл) и ДМФ (650 мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (1275 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение (308 г).
МС: [М+Н]+ 490,2.
C) (8)-Дибензил 2-(2-((8)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
4-нитробензоилхлорид (110 г) добавляют к раствору (8)-дибензил 2-(2-((8)-6-гидрокси-2,3дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (96,6 г) в пиридине (500 мл), и полученную смесь переме
- 19 032201 шивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (1500 мл), затем экстрагируют этилацетатом (4000 мл). Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой (1500 мл), дважды водным раствором аммиака (смешанный раствор 28% раствора аммиака (20 мл) и воды (1000 мл)), хлористоводородной кислотой (1500 мл), солевым раствором (200 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают трет-бутилметиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (116 г).
Μ8: [Μ+Η]+ 639,3.
Ό) (8)-2-(2-((8)-6-((4-Аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарная кислота.
10% палладий-на-угле (9 г) добавляют к раствору (8)-дибензил 2-(2-((8)-6-((4-нитробензоил)окси)2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (90 г) в ТГФ (900 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Аналогично, осуществляют реакцию (8)-дибензил 2-(2-((8)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (90 г и 88,4 г). Весь не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта.
Μ8: [Μ+Η]+ 429,2.
Е) №(((38)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Ьаспарагиновая кислота
М хлористый водород/циклопентилметиловый эфир (12,8 мл) добавляют к раствору (8)-2-(2-((8)6-((4-аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарной кислоты (7,31 г), полученной вышеописанным способом в виде сырого продукта, цианамида (2,153 г), и трет-бутанола (150 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. К полученной реакционной смеси добавляют при комнатной температуре воду (150 мл) и водный раствор (50 мл) ацетата аммония (3,95 г), и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают смесью ацетонитрил/вода (5:1) и этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (6,81 г) в виде сырого продукта.
Όίαίοη ΗΡ-20 (торговая марка) (1,5 г) добавляют к смеси 500 мг сырого продукта, полученного вышеописанным способом, и 1 М смеси хлористоводородная кислота/ацетонитрил (25 мл, 20:80) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Нерастворившийся материал отфильтровывают и промывают смесью 20% вода/ацетонитрил (50 мл), и ацетонитрил из полученного фильтрата отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют, используя ацетат аммония, и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (420 мг) в виде сырых кристаллов. К смеси полученных сырых кристаллов добавляют смесь 2-бутанона (5 мл) (400 мг) и смесь 10% вода/уксусная кислота (5 мл) при 50°С, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают смесью 2-бутанон/вода (1:1), получая указанное в заголовке соединение (360 мг).
'Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,17-2,81 (4Н, м), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,21-4,34 (2Н, м), 4,71 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 6,68 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,30-7,41 (3Η, м), 7,81 (4Н, шир.с), 7,96 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,10 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Пример 2. №(((3К)-6-((4-Арбамидамидобензоил)оксо)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Ьаспарагиновая кислота.
Α) (8)-Ди-трет-бутил 2-(2-((К)-6-гидрокси-2,3 -дигидробензофуран-3 -ил)ацетамид)сукцинат.
М водный раствор гидроксида натрия (25 мл) добавляют к смеси (К)-метил 2-(6-гидрокси-2,3дигидробензофуран-3-ил)ацетата (2,55г), метанола (25 мл) и ТГФ (25 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Гидрохлорид (8)ди-трет-бутил 2-аминосукцината (5,18 г), диизопропилэтиламин (6,42 мл), гидрохлорид А8С (3,52 г) и ΗΟΒΐ·Η2Ο (2,81 г) добавляют к смеси полученного вещества и ДМФ (100 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (5,087 г). МС: [М-Н]- 420,1.
- 20 032201
B) (8)-Ди-трет-бутил 2-(2-((К)-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (3,68 г) добавляют к смеси(8)-ди-трет-бутил 2-(2-((К)-6гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (3,31 г), пиридина (4 мл), и ΝΜΡ (4 мл) при 50°С, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (ΝΗ, этилацетат/гексан, затем метанол/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2,566 г).
М8: [М+Н]+ 583,3.
C) Трифторацетат №(((3К)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил)ацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты.
(8)-Ди-трет-бутил 2-(2-((К)-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат (2,566 г) растворяют в ТРА (50 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и диизопропиловый эфир (100 мл) добавляют к смеси полученного остатка и ацетонитрила (10 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и затем промывают смесью ацетонитрил/диизопропиловый эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (2,435 г).
М8: [М+Н]+ 471,2.
Ό) №(((3К)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Ь-аспарагиновая кислота.
Смесь трифторацетата №(((3К)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил)ацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты (2,897 г), ацетонитрила (15 мл) и воды (75 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, затем промывают смесью ацетонитрил/вода (1:10), и сушат при пониженном давлении при 60°С, получая указанное в заголовке соединение (2,123 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе) δ 2,23-2,78 (4Н, м), 3,71-3,88 (1Н, м), 4,30 (2Н, дд, 1=9,0, 6,6 Гц), 4,69 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 6,65-6,74 (2Н, м), 7,26 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,70 (4Н, шир.с), 7,99 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 8,13 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 3. №((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)ацетил)-Ь-аспарагиновая кислота.
A) 2-(6-Гидрокси-4-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
10% палладий-на-угле (40 мг) добавляют к раствору 2-(6-гидрокси-4-метилбензофуран-3ил)уксусной кислоты (200 мг) в метаноле (3 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. Не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (207 мг).
М8: [М-Н]- 207,0.
B) (28)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
Гидрохлорид (8)-ди-трет-бутиламиносукцината (357 мг), гидрохлорид XV 8С (279 мг), НОВ1.Н2О (223 мг) и диизопропилэтиламин (0,508 мл) добавляют к смеси 2-(6-гидрокси-4-метил-2,3дигидробнзофуран-3-ил)уксусной кислоты (202 мг) и ДМФ (3 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (322 мг).
МС: |М+№1|' 458,2.
C) Трифторацетат (28)-ди-трет-бутил 2-(2-(6-((4-гуанидинобензоил)окси)-4-метил-2,3- дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (129 мг) добавляют двумя порциями к смеси(28)-ди-третбутил 2-(2-(6-гидрокси-4-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (120 мг), пиридина (0,15 мл) и NМΡ (0,15 мл) при 50°С, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система содержит 0,1% ТРА)). Растворитель отгоняют из представляющей интерес фракции при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (87 мг).
М8: [М+Н]+ 597,1.
Ό) №((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)ацетил)-Ьаспарагиновая кислота
Смесь трифторацетата (28)-ди-трет-бутил 2-(2-(6-((4-гуанидинобензоил)окси)-4-метил-2,3дигидробензофуран-3-ил)ацетамид) сукцината (87 мг) и ТРА (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система со
- 21 032201 держит 0,1% ТЕА)). Растворитель отгоняют из представляющей интерес фракции при пониженном давлении. Водный раствор (2 мл) ацетата аммония (18,9 мг) по каплям добавляют к остатку, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (26,0 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 2,14-2,23 (1Н, м), 2,27 (3Н, 8), 2,32-2,46 (3Н, м), 3,67-3,79 (1Н, м), 4,04-4,14 (1Н, м), 4,17-4,36 (1Н, м), 4,53-4,66 (1Н, м), 6,55 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,41-8,09 (5Н, м), 8,09-8,21 (2Н, м).
Пример 10. №((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил)ацетил)-Ь-аспарагиновая кислота.
А) 2-(4-Фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
Смесь метил 2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетата (254 мг), 1 М водного раствора гидроксида натрия (4,5 мл) и метанола (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (4,5 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (224 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 2,45-2,55 (1Н, м), 2,71 (1Н, дд, 1=16,6, 4,0 Гц), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,27 (1Н, дд, 1=9,0, 6,3 Гц), 4,69 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,00-6,06 (2Н, м), 9,76 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).
Β) (28)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
Гидрохлорид (8)-ди-трет-бутиламиносукцината (446 мг), гидрохлорид А8С (304 мг), НОВ!.Н2О (243 мг) и диизопропилэтиламин (0,553 мл) добавляют к смеси 2-(6-гидрокси-4-метил-2,3дигидробнзофуран-3-ил)уксусной кислоты (224 мг) и ДМФ (3 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (281 мг).
МС: | ΜΐΝ;ι|' 462,2.
С) (28)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3ил)ацетамид)сукцинат.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (133 мг) добавляют двумя порциями к смеси(28)-ди-третбутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (125 мг), пиридина (0,2 мл) и ΝΜΡ (0,2 мл) при 50°С, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Полученную реакционную смесь очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан, затем метанол/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (136 мг).
Μ8: [Μ+Нр 601,3.
Ό) №((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-фтор-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)ацетил)-Ьаспарагиновая кислота.
Смесь (28)-ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3ил)ацетамид) сукцината (135 мг) и ТЕА (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система содержит 0,1% ТЕА)). Растворитель отгоняют из представляющих интерес фракций при пониженном давлении. Водный раствор (3 мл) ацетата аммония (34,7 мг) по каплям добавляют к остатку, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (62,5 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 2,29-2,36 (1Н, м), 2,42-2,47 (1Н, м), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,65-2,79 (1Н, м), 3,95 (1Н, шир.с), 4,17-4,30 (1Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 4,73 (1Н, кв, 1=8,6 Гц), 6,63 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,43-7,93 (4Н, м), 7,94-8,04 (1Н, м), 8,11 (2Н, д, 1=8,2 Гц).
Пример 12. Гидрат №(((38)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил)ацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты.
А) (8)-2-(2-((8)-6-((4-Аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарная кислота.
10% палладий-на-угле (8,5 г, увлажненный примерно до 50% воды) добавляют к раствору (8)дибензил 2-(2-((8)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (85 г) в ТГФ (850 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Аналогично обрабатывают (8)-дибензил 2-(2-((8)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат (85 г) в течение 4,5 ч. Весь не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта. Μ8: [Μ+Нр 429,2.
- 22 032201
В) Гидрат №(((38)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)Ь-аспарагиновой кислоты.
М хлористый водород/циклопентилметиловый эфир (200 мл) добавляют к смеси (8)-2-(2-((8)-6((4-аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарной кислоты (114 г), полученной в виде сырого продукта вышеописанным способом, цианамида (33,6 г), и трет-бутанола (1100 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляют воду (1100 мл) и затем толуол (1100 мл) при комнатной температуре (внутренняя температура: 30°С или ниже), и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем образовавшийся органический слой экстрагируют водой (1100 мл). Водный раствор (500 мл) ацетата аммония (61,5 г) добавляют к объединенным водным слоям при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, и промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (120,5 г) в виде сырого продукта.
Смесь ацетонитрил/вода (760 мл/3040 мл) добавляют к смеси полученного вышеуказанным способом сырого продукта (120,5 г) и 1 М хлористоводородной кислоты (1000 мл), затем к полученному добавляют Ωίαίοη ΗΡ-20 (торговое название) (600 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь очищают, используя колоночную хроматографию (НР-20, вода/ацетонитрил), затем ацетонитрил удаляют из представляющей интерес фракции концентрированием при пониженном давлении при 35°С, и полученный водный раствор нейтрализуют, добавляя ацетат аммония при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (97 г) в виде сырых кристаллов.
Смесь сырых кристаллов (433,2 г), полученных вышеуказанным способом, и смесь вода/уксусная кислота (500 мл/4500 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин.
Смесь сырых кристаллов (433,2 г), полученных вышеуказанным способом, и смесь вода/уксусная кислота (500 мл/4500 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, затем к фильтрату добавляют 2-бутанон (5000 мл) при 50°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают смесью 2-бутанон/вода/этанол (1000 мл/200 мл/100 мл), затем сушат при пониженном давлении при 40°С, получая в результате кристаллы (357,5 г). Полученные кристаллы (357,5 г) просеивают и затем измельчают, используя вихревую мельницу, получая указанное в заголовке соединение (340,6 г).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,29-2,37 (1Н, м), 2,40-2,47 (1Н, м), 2,52-2,58 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, 1=7,6 Гц), 4,21-4,32 (2Н, м), 4,71 (1Н, т, 1=9,2 Гц), 6,653-6,70 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (4Н шир.с), 7,94 (1Н, д, 1=7,1 Гц), 8,11 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
Элементный анализ.
Рассчитано для С22Н2АО8.0,4Н2О; С, 55,32; Н 4,81; N 11,73. Найдено: С, 55,36; Н 4,73; N 11,698.
МС: [М+Н]+ 471,2.
Оптическая чистота: >99% ее., >99% <1с.
Элюирование при наименьшем времени удерживания в следующих условиях оптического анализа. Колонка СН1КОВ1ОТ1С К (торговая марка) 4,6 мм (вн.д.) х 250 мм (длина).
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота= 900/100/0,3/0,3 (об./об./об./об.).
Пространственная решетка (ά) результаты для рентгеновской дифракции порошка, полученные с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра ИШта IV (Ктдакц Согр.): 19,36±0,5, 6,47±0,1, 5,67±0,1, 5,00±0,1, 4,90±0,1, 4,39±0,1, 4,26±0,1, 4,04±0,1, 3,97±0,1, 3,90±0,1, 3,70±0,1, 3,50±0,1 и 3,12±0,1 А.
В примерах 4-9 и 11, соединения получают в соответствии с вышеуказанными способами или способами им эквивалентными. Соединения примеров представлены далее в таблицах. Значения МС в таблицах соответствуют реально измеренным значениям.
- 23 032201
Таблицы 1-1 и 1-2
Пр. Наименование ИЮПАК Формула Соль МС
1 Ν- ( ( (33)-6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро1-бензофуран-3- ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота о ЧН ° 470, 9
2 Ν( ( (ЗЯ) -6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота 0 ын ° Η 2 н 471,1
3 Ν-( (6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-4-метил-2,3дигидро-1-бензофуран3-ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота 0 ΝΗ ° н 485, 1
4 Ν- ( ( (33)-6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)-ϋаспарагиновая кислота 2 Η 470, 8
- 24 032201
5 Ν- ( ( (ЗВ) -6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро1-бензофуран-3ил)ацетил)-ϋаспарагиновая кислота н 471,1
6 Ν-(((ЗВ)-6-((4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)-Ъглутаминовая кислота « Ύ χν 2 н 485, 0
7 Ν- ( ( (33)-6-( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)-Ъглутаминовая кислота о ДуД 2 н 485, 0
8 2,2'-( ( ( (В)-6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)имино)диукс усная кислота - Η,Ν^Ν1^ 2 Η НС1 471,1
9 3,3'-( ( ( (В)-6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)имино)дипро пановая кислота ,ΛθΧ Η 499, 1
10 Ν-( (6- ( (4карбамимидамидобензои л)окси)-4-фтор-2,3 — дигидро-1-бензофуран3-ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота Η, ' ΗΙ 489, 1
11 Ν-( (6- ( (4карбамимидамидобензои л) окси)-7-метил-2,3дигидро-1-бензофуран3-ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота 2 Η 485, 1
12 Ν- ( ( (33)-6-( (4карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро- 1-бензофуран-3- ил)ацетил)-Ъаспарагиновая кислота гидрат 0 ΝΗ ΐΧϊ οΑΑο 471,2
- 25 032201
Тестовый пример 1. Активность ингибирования человеческой энтеропептидазы.
Человеческую рекомбинантную энтеропептидазу (№ ΕΕΝ-260, П^Х-Вюзыепсез, ЬЬС) разбавляют аналитическим буфером (50 мМ трипсина (рН 8,0), 0,01 (масс./об.)% Т\\'ееп 20, 10 мМ СаС12) для получения раствора фермента концентрации 24 мЕд/мл. Затем, 5ГАМ-АЬи-О1у-Азр-Азр-Азр-Ьуз-Пе-¥а1-О1уσ1у-^уз(СΡ^2)-^уз-^уз-NН2 (чистота: 97,2%, СРС 8с1епййс, ^с.), полученную в соответствии известным рег зе способом синтеза, разбавляют аналитическим буфером, получая раствор субстрата 2,1 мкМ (и означает микро). Каждое тестируемое соединение растворяют в ДМСО, получая 1 мМ раствор, который затем 100-кратно разбавляют аналитическим буфером, получая раствор соединения. Полученный раствор соединения (5 мкл/лунку) и раствор субстрата (5 мкл/лунку) помещают в 384-луночный черный планшет (№ 784076, Огешег Вю-Опе) и смешивают. Затем в планшет добавляют раствор фермента (5 мкл/лунку) и перемешивают, чтобы началась реакция. Интенсивность флуоресценции измеряют, используя возбуждение с длиной волны 485 нм и флуоресценцию на длине волны 535 нм, используя планшетридер для получения параметров флуоресценции (РегкшЕ1тег ^с.). Кроме того, осуществляют реакцию, аналогичную вышеописанной, за исключением того, что не добавляют тестируемое соединение (группа без дополнения тестируемых соединений). Кроме того, осуществляют реакцию, аналогичную вышеописанной, за исключением того, что не добавляют ни тестируемое соединение, ни фермент (контрольная группа). Степень ингибирования рассчитывают на основании интенсивности флуоресценции через 2 ч после начала реакции в соответствии со следующим уравнением:
Степень ингибирования (%)=( 1-(Интенсивность флуоресценции для группы с тестируемым соединением-Интенсивность флуоресценции для контрольной группы)/(Интенсивность флуоресценции для группы без добавления соединения-Интенсивность флуоресценции для контрольной группы) ) хЮО
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Тестовое соединение (Пример №) Степень ингибирования при 3,3 мкМ (%)
1 101
2 101
3 100
4 100
5 101
6 101
7 101
8 100
9 100
10 100
11 98
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием.
Пример теста 2. Тест на повышение концентрации белка в экскрементах, с использованием мышей с НГО-рационом.
0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой вводят тестируемое соединение, 5 мышей в группе), содержащую каждое из тестируемых соединений (10 мг/кг), или 0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой не вводят тестируемое соединение (носитель), 5 мышей в группе) мыши получают перорально с кормом с высоким содержанием жиров (НГО-Геф (Ό12079Β рацион, самцы, в возрасте 18 недель), и все экскременты собирают в день 1 получения корма. Сухие экскременты растворяют в 0,5 н водном растворе гидроксида натрия. После центрифугирования со скоростью 12000 об/мин, подсчитывают концентрацию белка (способ кошу), используя надосадочную жидкость для расчета концентрации белка (мг/г экскрементов) в 1 г экскрементов. Средние значения и стандартные отклонения для каждой группы представлены далее.
Таблица 3
Тестовое соединение Доза соединения (мг/кг) Концентрация белка в экскрементах (мг/г экскрементов)
Носитель 0 94,9+8,3
Пример 1 10 177,б±35,2
Пример 2 10 149,8±24,4
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения обладают способностью повышать концентрацию белка в экскрементах за счет эффекта ингибирования активности энтеропептидазы.
- 26 032201
Пример теста 3. Тест на действие против ожирения с использованием ЭЮ мышей.
0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой вводят тестируемое соединение, 5 или 6 мышей в группе), содержащую каждое из тестируемых соединений (20 или 60 мг/кг) или 0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой не вводят тестируемое соединение (носитель), 6 мышей в группе) перорально вводят каждой из мышей в группе с рационом, вызывающим ожирение (ЭЮ) (Ό12079Β рацион, самцы, в возрасте 46 недель) один раз в день в течение 4 недель. Средние массы тел и стандартные отклонения в начале введения и через 4 недели непрерывного введения представлены далее.
Таблица 4
Тестовое соединение Доза соединения (мг/кг) Маса тела (г)
В начале введения После 4 недель непрерывного введения
Носитель 0 48,9+2,8 48,0+2,2
Пример 1 60 48,3+2,0 43,8+1,7
Пример 1 20 49,5+2,2 41,7+2,8
Пример 2 60 49,6±2,6 46,0±2,8
Пример 2 20 49,8+2,8 44,4+4,5
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения демонстрируют эффект дозозависимого снижения массы и обладают эффектом средства против ожирения, основанным на ингибирующем энтеропептидазу действии.
Тестовый пример 4. Гипогликемический эффект в модели сахарного диабета у животных (2-недельное непрерывное введение).
Самцов оЬ/оЬ мышей (в возрасте 6 недель) используют для создания двух групп, каждая из которых включает 5 животных. Одну группу кормят как контрольную, кормом, который не содержит тестируемых соединений, в течение 2 недель, тогда как другая группа получает корм, содержащий тестируемое соединение в концентрации 0,03% в течение 2 недель. Через 2 недели отбирают кровь из хвостовой вены у каждой из мышей, и оценивают эффект уменьшения сахарного диабета, создающийся за счет включения тестируемого соединения. Уровни содержания глюкозы в крови измеряют, используя автоматический анализатор НйасЫ аи!ота11с Апа1у/ег модель 7180 (НйасЫ, ЬМ.), и уровни гликозилированного гемоглобина измеряют, используя автоматический анализатор гликогемоглобина Тозой аи!ота11с д1усойето§1оЬш Апа1у/ег НБС-723О8 (Тозой Согр.).
Уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови для каждой группы после 2-недельного введения в виде среднее±стандартное отклонение, представлены в табл. 5.
Таблица 5
Экспериментальная группа Уровень глюкозы в крови (мг/дл) Уровень гликированного гемоглобина (%)
Контроль 386,0±57,1 4,7±0,3
Пример 12 144,2+19,5 3,5+0,1
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения обладают эффектом уменьшения сахарного диабета (гипогликемический эффект) в ίη у1уо тесте.
Пример 1 композиции (получение капсул)
Соединение примера 1 30 мг
Тонко измельченный порошок целлюлозы 10 мг
Лактоза 19 мг
Стеарат магния 1 мг
Всего 60 мг
Ингредиенты 1), 2), 3) и 4) смешивают, и заполняют ими оболочки желатиновых капсул. Пример 2 композиции (получение таблеток)
1) Соединение примера 1 30
2) Лактоза 50
3) Кукурузный крахмал 15
4) Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 44
5) Стеарат магния 1
- 27 032201
Всего 1000 таблеток 140 г.
Полные количества ингредиентов 1), 2) и 3) и 30 г ингредиента 4) замешивают с водой и гранулируют после вакуумной сушки. Гранулированные порошки смешивают с 14 г ингредиента 4) и 1 г ингредиента 5). Полученную смесь прессуют, используя таблетирующую машину. Таким образом, получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг соединения примера 1.
Промышленная применимость
Соединения настоящего изобретения обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием и их можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.п.
Все цитированные в описании публикации, патенты и патентные заявки включены сюда по ссылкам во всей полноте.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Фармацевтическая компания Такеба РПагтасеиЫса1 Сотрапу Ь1т1Ье6 <120> Конденсированное гетероциклическое соединение <130> РТ38-9005Ш <150> ^Р2014-25832 <151> 2014-02-13 <160> 1 <170> Патент в варианте 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический пептид <220>
<221> Разное <222> (1)..(1) <223> Хаа вставлено вместо АЬи (2-аминомасляная кислота) <220>
<221> ΜΟΌ_ΚΕΕ <222> (1)..(1) <223> Модифицировано с использованием 5ЕАМ <220>
<221> ΜΟΌ_ΚΕΕ <222> (11)..(11) <223> Модифицировано с использованием СРО2 <400> 1
Хаа О1у Азр Азр Азр Ьуз 11е Уа1 О1у О1у Ьуз Ьуз Ьуз
5 10

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I) где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6 алкильной группы;
    К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН;
    К2 представляет собой С1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя СООН, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. №(((38)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Е-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. №(((3К)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Е-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. №((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-Еаспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
    - 28 032201
  5. 5. Лекарственное средство, полезное в качестве ингибитора энтеропептидазы, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Лекарственное средство для профилактики или лечения сахарного диабета, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения.
  12. 12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении ожирения.
  14. 14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении сахарного диабета.
    4^^
EA201691619A 2014-02-13 2015-02-12 Конденсированные гетероциклические соединения EA032201B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014025832 2014-02-13
PCT/JP2015/000639 WO2015122187A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Fused heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691619A1 EA201691619A1 (ru) 2017-01-30
EA032201B1 true EA032201B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=52589729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691619A EA032201B1 (ru) 2014-02-13 2015-02-12 Конденсированные гетероциклические соединения

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9346776B2 (ru)
EP (1) EP3105213B1 (ru)
JP (2) JP6383427B2 (ru)
KR (1) KR102378454B1 (ru)
CN (1) CN105980370B (ru)
AR (1) AR099400A1 (ru)
AU (1) AU2015216438B2 (ru)
BR (1) BR112016018455B1 (ru)
CA (1) CA2938191C (ru)
CL (1) CL2016001911A1 (ru)
CR (1) CR20160367A (ru)
CY (1) CY1121534T1 (ru)
DK (1) DK3105213T3 (ru)
DO (1) DOP2016000206A (ru)
EA (1) EA032201B1 (ru)
EC (1) ECSP16067137A (ru)
ES (1) ES2717113T3 (ru)
GE (1) GEP20176808B (ru)
HR (1) HRP20190369T1 (ru)
HU (1) HUE042709T2 (ru)
IL (1) IL246838B (ru)
JO (1) JO3472B1 (ru)
LT (1) LT3105213T (ru)
MA (1) MA39246A1 (ru)
ME (1) ME03422B (ru)
MX (1) MX368392B (ru)
MY (1) MY173607A (ru)
NZ (1) NZ722035A (ru)
PE (1) PE20161243A1 (ru)
PH (1) PH12016501582B1 (ru)
PL (1) PL3105213T3 (ru)
PT (1) PT3105213T (ru)
RS (1) RS58498B1 (ru)
SG (1) SG11201605654QA (ru)
SI (1) SI3105213T1 (ru)
SM (1) SMT201900175T1 (ru)
TR (1) TR201903892T4 (ru)
TW (1) TWI669297B (ru)
UA (1) UA118280C2 (ru)
UY (1) UY35994A (ru)
WO (1) WO2015122187A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2975023T (lt) * 2013-03-13 2018-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinbenzoinės rūgšties esterio junginys
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
JP6634070B2 (ja) * 2015-03-27 2020-01-22 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
CN111542511A (zh) * 2017-11-02 2020-08-14 宇部兴产株式会社 蛋白分解酶的双头型抑制剂
UA126099C2 (uk) 2018-05-09 2022-08-10 ЕлДжи КЕМ, ЛТД. Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази
JP6773938B2 (ja) * 2018-08-27 2020-10-21 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2021013742A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5,8-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl and 5,8-disubstituted-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of enteropeptidase
JP7327788B2 (ja) * 2019-08-06 2023-08-16 学校法人福岡大学 糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物
WO2021166899A1 (ja) * 2020-02-17 2021-08-26 宇部興産株式会社 インクレチン様物質と組み合わせて使用するための消化管プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤
CN111544599B (zh) * 2020-07-10 2020-12-01 有术肌肤管理(深圳)有限公司 一种用于治疗痤疮的化合物及其用于制备药物或化妆品的用途
CN111803652B (zh) * 2020-08-04 2021-09-14 南通康是美生物科技有限公司 治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
TW202532060A (zh) * 2023-12-01 2025-08-16 日商Ｅａ製藥股份有限公司 醫藥組成物
WO2025115989A1 (ja) * 2023-12-01 2025-06-05 Ｅａファーマ株式会社 医薬組成物
WO2025211248A1 (ja) * 2024-04-04 2025-10-09 Ｅａファーマ株式会社 医薬組成物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03200764A (ja) * 1989-12-28 1991-09-02 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
EP2511271A1 (en) * 2009-12-07 2012-10-17 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
WO2013039187A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸化合物
WO2014142219A1 (ja) * 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸エステル化合物

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
WO1994013631A1 (fr) 1992-12-10 1994-06-23 Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. Derive d'acide proprionique
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
US6388122B1 (en) 1996-04-10 2002-05-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
PL376733A1 (pl) 2002-11-01 2006-01-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Środek do zapobiegania lub leczenia neuropatii
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
EP1731505B1 (en) 2004-03-30 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7671057B2 (en) 2004-11-08 2010-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for type II diabetes comprising protease-inhibiting compound
EP1843819A2 (en) 2004-11-15 2007-10-17 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
US20080274945A1 (en) 2004-11-26 2008-11-06 N.V. Nutricia Infant Nutrition With Protease Inhibitor
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
JP2006348023A (ja) * 2005-05-17 2006-12-28 Santen Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤
JPWO2007013694A1 (ja) 2005-07-29 2009-02-12 武田薬品工業株式会社 フェノキシアルカン酸化合物
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
CA2617969A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agent for diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
AU2007208495A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxyalkylarylamide derivatives
ES2379661T3 (es) 2006-06-27 2012-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados
JP5306818B2 (ja) 2006-10-18 2013-10-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US8410087B2 (en) 2006-10-19 2013-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
EP2128138A1 (en) 2007-01-29 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compound
CA2677736A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
EP2225261B1 (en) 2007-12-03 2016-03-09 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism
WO2012169579A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
US10398762B2 (en) 2012-01-03 2019-09-03 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating diabetes
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
EP2941267B1 (en) 2013-01-03 2022-11-16 Oramed Ltd. Compositions for use in treating nafld
JP6374889B2 (ja) 2013-03-08 2018-08-15 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03200764A (ja) * 1989-12-28 1991-09-02 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
EP2511271A1 (en) * 2009-12-07 2012-10-17 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
WO2013039187A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸化合物
WO2014142219A1 (ja) * 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸エステル化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZLATOIDSKY, P. MALIAR, T.: "Synthesis and structure-activity relationship study of the new set of trypsin-like proteinase inhibitors", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 34, no. 12, 1 December 1999 (1999-12-01), FR, pages 1023 - 1034, XP004186871, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/S0223-5234(99)00123-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE042709T2 (hu) 2019-07-29
JP2018197254A (ja) 2018-12-13
SG11201605654QA (en) 2016-08-30
EP3105213A1 (en) 2016-12-21
AR099400A1 (es) 2016-07-20
ES2717113T3 (es) 2019-06-19
JP6383427B2 (ja) 2018-08-29
UY35994A (es) 2015-08-31
ME03422B (me) 2020-01-20
TW201607936A (zh) 2016-03-01
PL3105213T3 (pl) 2019-06-28
CA2938191C (en) 2021-08-31
NZ722035A (en) 2022-02-25
MA39246A1 (fr) 2018-05-31
PE20161243A1 (es) 2016-11-24
IL246838A0 (en) 2016-08-31
WO2015122187A1 (en) 2015-08-20
CR20160367A (es) 2016-12-01
EA201691619A1 (ru) 2017-01-30
ECSP16067137A (es) 2017-08-31
AU2015216438A1 (en) 2016-07-21
US20160355494A1 (en) 2016-12-08
PH12016501582A1 (en) 2017-02-06
KR20160116002A (ko) 2016-10-06
CA2938191A1 (en) 2015-08-20
UA118280C2 (uk) 2018-12-26
DK3105213T3 (en) 2019-04-15
MX2016010559A (es) 2016-11-16
CL2016001911A1 (es) 2017-02-10
EP3105213B1 (en) 2019-01-09
JO3472B1 (ar) 2020-07-05
BR112016018455B1 (pt) 2022-09-06
SMT201900175T1 (it) 2019-05-10
KR102378454B1 (ko) 2022-03-23
RS58498B1 (sr) 2019-04-30
MX368392B (es) 2019-10-01
PT3105213T (pt) 2019-04-16
HRP20190369T1 (hr) 2019-05-03
LT3105213T (lt) 2019-03-12
AU2015216438B2 (en) 2018-12-06
BR112016018455A2 (en) 2018-05-08
GEP20176808B (en) 2018-01-10
CN105980370B (zh) 2018-03-02
TWI669297B (zh) 2019-08-21
IL246838B (en) 2020-01-30
JP6529649B2 (ja) 2019-06-12
US9346776B2 (en) 2016-05-24
US20150225361A1 (en) 2015-08-13
PH12016501582B1 (en) 2019-03-13
DOP2016000206A (es) 2018-01-31
JP2017506627A (ja) 2017-03-09
SI3105213T1 (sl) 2019-05-31
US9969705B2 (en) 2018-05-15
CN105980370A (zh) 2016-09-28
TR201903892T4 (tr) 2019-04-22
CY1121534T1 (el) 2020-05-29
MY173607A (en) 2020-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032201B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
EP3105228B1 (en) Heterocyclic compounds useful in the treatment of diabetes and obesity
JP6634070B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP6773938B2 (ja) 安息香酸エステル化合物
HK40022717A (en) Benzoic ester compound
HK1227023A1 (en) Dihydrobenzofuran compounds useful in the treatment of diabetes and obesity
HK1227023B (en) Dihydrobenzofuran compounds useful in the treatment of diabetes and obesity

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM