ES2717113T3 - Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad - Google Patents

Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad Download PDF

Info

Publication number
ES2717113T3
ES2717113T3 ES15706546T ES15706546T ES2717113T3 ES 2717113 T3 ES2717113 T3 ES 2717113T3 ES 15706546 T ES15706546 T ES 15706546T ES 15706546 T ES15706546 T ES 15706546T ES 2717113 T3 ES2717113 T3 ES 2717113T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
acid
salt
examples
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15706546T
Other languages
English (en)
Inventor
Minoru Sasaki
Keiko Kakegawa
Fumiaki Kikuchi
Zenichi Ikeda
Yoichi Nishikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2717113T3 publication Critical patent/ES2717113T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico fusionado que tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa y es útil para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, diabetes mellitus, etc., y un medicamento que comprende el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enteropeptidasa es una proteasa de serina que convierte el tripsinógeno, que se secreta del páncreas después de una comida, en tripsina. La tripsina en un estado activado por enteropeptidasa luego activa los precursores de proteasa como el quimotripsinógeno, la procarboxipeptidasa y la proelastasa. Estas formas activas de proteasas degradan las proteínas dietéticas en unidades de aminoácidos, y los aminoácidos resultantes se absorben desde el intestino delgado. Por lo tanto, los inhibidores de la enteropeptidasa son capaces de suprimir la degradación y absorción de proteínas y son útiles como fármacos terapéuticos para la obesidad.
Los ejemplos de compuestos heterocíclicos incluyen los siguientes:
(1) Un compuesto que tiene una acción inhibidora de la tripsina y es útil en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades renales y enfermedades que involucran a la tripsina, estando representado el compuesto por la siguiente fórmula:
[Quím. 1]
Figure imgf000002_0001
donde el anillo A representa
[Quím. 2]
Figure imgf000002_0002
R1 representa H, halógeno, alquilo inferior u OH;
R2 representa H, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, -C(O)-alquileno inferior-arilo opcionalmente sustituido o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
L1 representa -Y1-alquileno inferior-Y2- o -C(O)-N(R6) -;
Y1 representa un enlace o -C(O)-;
Y2 representa un enlace, -N(R6)- o -C(O)-N(R6)-;
L2 representa -(alquileno inferior opcionalmente sustituido por CO2H o similar)-, -Y3-ciclohexanodiil-Y4-, o -Y3-fenileno-Y4- o L2 puede formar amino cíclico opcionalmente sustituido junto con R2;
Y3 representa un enlace o alquileno inferior;
Y4 representa un enlace, alquileno inferior o -C(O)-;
R3 representa H, alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, halógeno, OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o similares;
R4 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, halógeno, OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o similares;
R5 y R6 representa cada uno H o alquilo inferior;
X1, X2y X3 representa cada uno CH o N, siempre que al menos uno de X1, X2y X3 sea N;
m representa un número entero de 0 a 4;
p representa un número entero de 0 a 3; y
q representa un número entero de 0 a 4
(Bibliografía de patentes 1).
(2) Un compuesto que tiene una acción inhibidora de la proteasa serina y es útil en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, las complicaciones diabéticas y el síndrome metabólico, estando representado el compuesto por la siguiente fórmula:
[Quím. 3]
Figure imgf000003_0002
Donde
R1, R2, R3 y R4 representan cada uno H o similares;
HetAr representa un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido;
X representa alquileno inferior opcionalmente sustituido o similares;
Y representa carbonilo o similares;
A representa
[Quím. 4]
Figure imgf000003_0001
o similares; yR6 y R7 representan cada uno H, alquilo inferior opcionalmente sustituido o similares (Bibliografía de patentes 2).
(3) Un compuesto que tiene una acción inhibidora de la proteasa de serina y es útil en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, las complicaciones diabéticas y el síndrome metabólico, estando representado el compuesto por la siguiente fórmula:
[Quím. 5]
Figure imgf000004_0001
donde
D representa un anillo de benceno, un anillo de naftaleno o un anillo de piridina;
Het representa un anillo heterocíclico;
R1 representa H o similares;
R2 representa nitro, alquilo inferior o similares;
X representa alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Z representa -N(R3)- (donde R3 representa H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido o similares);
Y representa un enlace simple o -(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q- (donde R4a y R4b representan cada uno H, alquilo inferior o aralquilo, y p y q representan cada uno un número entero de 0 a 5); y A representa -CO2R6 (donde R6 representa H o alquilo inferior) o
[Quím. 6]
Figure imgf000004_0002
(donde Q representa alquileno inferior opcionalmente sustituido y R7 representa H o alquilo inferior) (Bibliografía de patentes 3).
(4) Un compuesto que tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa y es útil en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad y las enfermedades asociadas con el metabolismo anormal de las grasas, estando representado el compuesto por la siguiente fórmula:
[Quím. 7]
Figure imgf000005_0001
donde
B representa el boro;
W representa un grupo funcional que contiene nitrógeno (
[Quím. 8]
Figure imgf000005_0002
);
X representa un enlazador (CX1X2)p;
Y y Z representan cada uno OH, OR (en donde R representa alquilo), un anillo homocíclico, un anillo heterocíclico o similares;
R1 representa aminoacilo, acilo o similares; y
R2 representa H, alquilo u OR (donde R representa H o alquilo) (Bibliografía de patentes 4).
(5) Un compuesto que tiene una acción inhibidora de la proteasa de serina y es útil en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, la diabetes mellitus, etc., estando representado el compuesto por la siguiente fórmula:
[Quím. 9]
Figure imgf000005_0003
donde
R1 y R2 representan cada uno alquilo o similares; y
X representa -OR3, -NR4R5 o similares (Bibliografía de patentes 5).
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
PTL 1: WO2013/039187
PTL 2: WO2011/071048
PTL 3: WO2012/169579
PTL 4: WO2009/071601
PTL 5: WO2013/187533
Resumen de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto heterocíclico fusionado que tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa superior y es útil para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, diabetes mellitus y un medicamento que comprende el mismo.
Solución al problema
Los presentes inventores han realizado estudios diligentes para lograr el objeto y, en consecuencia, han concluido la presente invención observando que un compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa superior.
Por consiguiente, la presente invención es como sigue:
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
[Quím. 10]
Figure imgf000006_0001
donde
el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6;
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por COOH; y
R2 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos COOH y además opcionalmente sustituido por SO3H, o una sal del mismo (en lo sucesivo, a veces, denominado compuesto (I)).234
[2] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo, donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un COOH.
[3] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los mencionados anteriormente [1] o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos COOH.
[4] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo, donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un COOH, y R2 representa un grupo alquilo Ci-6 sustituido por uno o dos COOH.
[5] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], que es N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
[6] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], que es N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
[7] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1], que es N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
[8] Un medicamento que comprende el compuesto del mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo.
[9] El medicamento del mencionado anteriormente [8] , para su uso como inhibidor de la enteropeptidasa.
[10] El medicamento del mencionado anteriormente [8], para su uso en la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
[11 ] El medicamento del mencionado anteriormente [8], para su uso en la profilaxis o tratamiento de la diabetes mellitus.
[12] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
[13] El compuesto de acuerdo con el mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o tratamiento de la diabetes mellitus.
[14] Una composición que comprende el compuesto del mencionado anteriormente [1] o una sal del mismo y un fármaco concomitante.
Efectos favorables de la invención
El compuesto (I) tiene una acción inhibitoria de la enteropeptidasa superior y es útil en el tratamiento o profilaxis de la obesidad y/o diabetes mellitus.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe en detalle a continuación.
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "grupo alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En lo sucesivo, cada símbolo de la fórmula (I) se describe a continuación.
El anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 (preferentemente 1) sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6.
Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. El anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 (preferentemente 1) sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), preferentemente un anillo de benceno.
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) sustituido por COOH.R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) sustituido por unCOOH,más preferentemente un átomo de hidrógeno.
R2 representa un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) sustituido por uno o dos COOH y además opcionalmente sustituido por SO3H.
R2 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) sustituido por uno o dos COOH, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo) sustituido por dos COOH.
En la fórmula (I), la estructura parcial representada por la fórmula (II):
[Quím. 11]
Figure imgf000008_0001
es preferentemente una estructura representada por la fórmula (III):
[Quím. 12]
Figure imgf000008_0002
{Compuesto A}
Compuesto (I) donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 (preferentemente 1) sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) sustituido por un Co o H; y R2 es un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) sustituido por uno o dos COOH.
{Compuesto B}
Compuesto (I) donde el anillo A es un anillo de benceno; R1 es un átomo de hidrógeno; yR2 es un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo) sustituido por dos COOH.
Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Los ejemplos preferibles de la sal metálica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario; sal de aluminio.
Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenzililetilendiamina.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico.
Entre las sales mencionadas anteriormente, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto (I) se puede usar en forma de profármaco.
Un profármaco del compuesto (I) es un compuesto que se convierte en compuesto (I) con una reacción debida a una enzima, ácido gástrico, etc. bajo la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, etc.
Los ejemplos de un profármaco del compuesto (I) incluyen: un compuesto donde un amino del compuesto (I) está acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto donde un amino del compuesto (I) está eicosanolado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metilo)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloximetoximetilado o terc-butilado, y similares); un compuesto donde un hidroxi del compuesto (I) está acilado, alquilado, fosforilado o boratado (por ejemplo, un compuesto donde un hidroxi del compuesto (I) está acetilado, palmitolado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado); un compuesto donde un carboxi del compuesto (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto donde un carboxi del compuesto (I) es C1-6 esterificado con alquilo, esterificado con fenilo, esterificado con carboximetilo, esterificado con dimetilaminometilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con etoxicarboniloxietilo, esterificado con ftalidilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado o metilamidado con ciclohexiloxicarboniloetilo); y similares. Entre ellos, se utilizan preferentemente compuestos en los que el carboxi del compuesto (I) se esterifica con alquilo C1-6, tales como metilo, etilo, terc-butilo y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I) mediante un procedimiento conocido per se.
Un profármaco del compuesto (I) también puede ser uno que se convierta en compuesto (I) bajo una condición fisiológica, como las descritas en IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, el profármaco puede formar una sal. Los ejemplos de dicha sal incluyen aquellos ejemplificados como la sal mencionada anteriormente del compuesto representado por la fórmula (I).
Los procedimientos para producir el compuesto de la presente invención se describen a continuación.
En los procedimientos de producción que se dan a continuación, los materiales de partida o los reactivos utilizados en cada etapa y los compuestos obtenidos pueden formar una sal. Los ejemplos de dicha sal incluyen lo mismo que la sal mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es un compuesto libre, se puede convertir en una sal de interés por un procedimiento conocido per se. Por el contrario, cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, puede convertirse en una forma libre o un tipo diferente de sal de interés por un procedimiento conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa puede utilizarse en la reacción subsiguiente directamente en forma de una solución de reacción del mismo o después de obtenerse como un producto bruto. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y/o purificarse de la mezcla de reacción por medios de separación tales como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con solvente, fraccionamiento, cromatografía y similares de acuerdo con un procedimiento convencional.
Cuando los compuestos de materiales de partida o reactivos para cada etapa están disponibles comercialmente, estos productos disponibles comercialmente se pueden utilizar directamente.
Para la reacción en cada etapa, el tiempo de reacción puede diferir dependiendo del reactivo o solvente utilizado y generalmente es de 1 minuto a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 8 horas, a menos que se especifique lo contrario.
Para la reacción en cada etapa, la temperatura de reacción puede diferir dependiendo del reactivo o solvente utilizado y generalmente es de -78 °C ("C" representa "grados Celsius") a 300 °C, preferentemente de -78 °C a 150 °C, a menos que se especifique lo contrario.
Para la reacción en cada etapa, la presión puede diferir dependiendo del reactivo o solvente utilizado y generalmente es de 1 atm a 20 atm, preferentemente de 1 atm a 3 atm, a menos que se especifique lo contrario.
Para la reacción en cada etapa, por ejemplo, se puede utilizar un aparato de síntesis de microondas como el iniciador fabricado por Biotage Japan Ltd. y similares. La temperatura de reacción puede diferir dependiendo del reactivo o solvente utilizado y generalmente es de temperatura ambiente a 300 °C, preferentemente 50 °C a 250 °C, a menos que se especifique lo contrario. El tiempo de reacción puede diferir dependiendo del reactivo o solvente utilizado y generalmente es de 1 minuto a 48 horas, preferentemente de 1 minuto a 8 horas, a menos que se especifique lo contrario.
Para la reacción en cada etapa, se utiliza un reactivo de 0,5 equivalentes a 20 equivalentes, preferentemente de 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, con respecto a un sustrato, a menos que se especifique lo contrario. Cuando se utiliza un reactivo como catalizador, el reactivo se utiliza en 0,001 equivalentes a 1 equivalente, preferentemente 0,01 equivalentes a 0,2 equivalentes, con respecto a un sustrato. Cuando un reactivo también sirve como solvente de reacción, el reactivo se utiliza en la cantidad del solvente.
Para la reacción en cada etapa, la reacción se realiza sin solvente o después de la disolución o suspensión en un solvente apropiado, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos específicos del solvente incluyen los solventes descritos en los ejemplos y los siguientes:
Alcoholes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico, 2-metoxietanol, etc.;
Éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, etc.;
Hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno, etc.;
Hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano, etc.;
Amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etc.;
Hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono, etc.;
Nitrilos: acetonitrilo, etc.;
Sulfóxidos: dimetilsulfóxido, etc.;
Bases orgánicas aromáticas: piridina, etc.;
Anhídridos de ácido: anhídrido acético, etc.;
Ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.;
Ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.;
Ésteres: acetato de etilo, etc.;
Cetonas: acetona, metiletilcetona, etc.; y
Agua.
Estos solventes se pueden utilizar como una mezcla de dos o más de los mismos en una proporción apropiada. Cuando se utiliza una base para la reacción en cada etapa, se utiliza cualquiera de las siguientes bases o las bases descritas en los ejemplos, por ejemplo.
Bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, etc.;
Sales básicas: carbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, etc.;
Bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina, etc.;
Alcóxidos metálicos: etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.;
Hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio, etc.;
Amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc.; yLitios orgánicos: nbutillitio, etc.
Cuando se utiliza un catalizador ácido o ácido para la reacción en cada etapa, se utiliza cualquiera de los siguientes ácidos o catalizadores ácidos o los ácidos o catalizadores ácidos descritos en los ejemplos, por ejemplo.Ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, etc.;
Ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico, etc.; y
Ácidos de Lewis: complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro, etc.
La reacción en cada etapa se realiza de acuerdo con un procedimiento conocido per se, por ejemplo, el procedimiento descrito en Jikken Kagaku Koza ((Enciclopedia de química experimental en inglés), 5.a ed., Vol. 13-19 (editada por la Sociedad Química de Japón)); Shin Jikken Kagaku Koza (Nueva enciclopedia de química experimental en inglés), vol.
14-15 (editada por la Sociedad Química de Japón)); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, revisada, 2.a ed. (L.F.Tietze, Th.Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, publicado por Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.)(1989), etc., o el procedimiento descrito en los ejemplos, a menos que se especifique lo contrario.
La reacción de protección o desprotección de un grupo funcional en cada etapa se realiza de acuerdo con un procedimiento conocido per se, por ejemplo, el procedimiento descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed."(Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups 3.a ed."(P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), etc., o el procedimiento descrito en los ejemplos. Los ejemplos de grupos protectores para el grupo hidroxilo o el grupo hidroxilo fenólico de un alcohol o similares incluyen grupos protectores de tipo éter tales como metoximetil éter, bencil éter, t-butildimetilsilil éter, tetrahidropiranil éter, y similares; grupos protectores de tipo éster de ácido carboxílico tales como éster de ácido acético y similares; grupos protectores de tipo éster de ácido sulfónico tales como éster de ácido metanosulfónico y similares; grupos protectores de tipo éster de ácido carbónico tales como carbonato de t-butilo y similares; etc.
Los ejemplos de grupos protectores para el grupo carbonilo de un aldehído incluyen grupos protectores de tipo acetal tales como dimetil acetal y similares; grupos protectores de tipo acetal cíclico tales como 1,3-dioxano cíclico y similares; etc.
Los ejemplos de grupos protectores para el grupo carbonilo de una cetona incluyen grupos protectores de tipo cetal tales como dimetil cetal y similares; grupos protectores de tipo cetal cíclico tales como 1,3-dioxano cíclico y similares; grupos protectores de tipo oxima tales como O-metiloxima y similares; grupos protectores de tipo hidrazona tales como N,N-dimetilhidrazona y similares; etc.
Los ejemplos de grupos protectores para el grupo carboxilo incluyen grupos protectores de tipo éster tales como éster metílico y similares; grupos protectores de tipo amida tales como N,N-dimetilamida y similares; etc.
Los ejemplos de grupos protectores para tiol incluyen grupos protectores de tipo éter tales como benciltio éter y similares; grupos protectores de tipo éster tales como éster de ácido tioacético, tiocarbonato, tiocarbamato y similares; etc.
Los ejemplos de grupos protectores para el grupo amino o un anillo heterocíclico aromático tal como imidazol, pirrol, indol o similares incluyen grupos protectores de tipo carbamato tales como carbamato de bencilo y similares; grupos protectores de tipo amida tales como acetamida y similares; grupos protectores de tipo alquilamina tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos protectores de tipo sulfonamida tales como metanosulfonamida y similares; etc. Un grupo protector puede eliminarse por un procedimiento conocido per se, por ejemplo, un procedimiento que utiliza ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo), un procedimiento de reducción o similares.
En el caso de realizar una reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos del agente reductor utilizado incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, trihidróxido de tetrametilamonio y similares; boranos tales como el complejo boranetetrahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; etc. Se puede utilizar un catalizador tal como paladio-carbono, un catalizador de Lindlar o similares en un procedimiento para reducir un doble enlace o triple enlace carbono-carbono.
En el caso de realizar una reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos del agente oxidante utilizado incluyen perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo y similares; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; periodatos tales como periodato de sodio y similares; reactivos de yodo de alta valencia tales como iodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso, tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; derivaciones tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivos de Jones y similares; compuestos halógenos tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetraóxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ); etc.
En el caso de realizar una reacción de ciclación de radicales en cada etapa, los ejemplos del iniciador de radicales utiliza incluyen compuestos azoicos tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de radicales solubles en agua tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilborano en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoilo; etc. Los ejemplos del reactivo radical utilizado incluyen tributilestannano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
En el caso de realizar la reacción de Wittig en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Wittig utilizado incluyen fosforanos de alquilideno. Los fosforanos de alquilideno se pueden preparar mediante un procedimiento conocido per se, por ejemplo, la reacción de una sal de fosfonio con una base fuerte.
En el caso de realizar la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen ésteres de ácido fosfonoacético tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y bases tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
En el caso de realizar la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o un agente alquilante (por ejemplo, haluros de alquilo, alcoholes, olefinas, etc.). Alternativamente, se puede utilizar un ácido orgánico o inorgánico en lugar del ácido de Lewis, y se puede utilizar un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético o similares en lugar del cloruro de ácido.
En el caso de la reacción de sustitución nucleófila aromática en cada etapa, se utilizan como reactivos un nucleófilo (por ejemplo, aminas, imidazol, etc.) y una base (por ejemplo, sales básicas, bases orgánicas, etc.).
En el caso de realizar una reacción de adición nucleófila mediada por carbanión, una reacción de adición 1,4 nucleófila mediada por carbanión (reacción de adición de Michael) o una reacción de sustitución nucleófila mediada por carbanión en cada etapa, los ejemplos de la base utilizada para generar un carbanión incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
En el caso de realizar la reacción de Grignard en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Grignard incluyen haluros de aril magnesio tales como bromuro de fenil magnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard se puede preparar mediante un procedimiento conocido per se, por ejemplo, la reacción de haluro de alquilo o haluro de arilo con metal magnesio en presencia de éter o tetrahidrofurano como solvente.
En el caso de realizar la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, un compuesto de metileno activo flanqueado por dos grupos de extracción de electrones (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo, etc.) y una base (por ejemplo, bases orgánicas, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas) se utilizan como reactivos. En el caso de realizar la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se utilizan cloruro de fosforilo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.) como reactivos.
En el caso de realizar la reacción de azidación de alcoholes, haluros de alquilo o ésteres de ácido sulfónico en cada etapa, los ejemplos del agente de azidación utilizado incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsilil azida, azida de sodio y similares. Para la azidación de alcoholes, por ejemplo, se utiliza un procedimiento que utiliza difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU), un procedimiento que utiliza trimetilsilil azida y un ácido de Lewis o similares.
En el caso de realizar una reacción de aminación reductiva en cada etapa, los ejemplos del agente reductor utilizado incluyen triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico y similares. Cuando un sustrato es un compuesto de amina, los ejemplos del compuesto carbonilo utilizado incluyen paraformaldehído así como aldehidos tales como acetaldehído y similares y cetonas tales como ciclohexanona y similares. Cuando un sustrato es un compuesto carbonilo, los ejemplos de las aminas utilizadas incluyen aminas primarias tales como amoniaco, metilamina y similares; aminas secundarias tales como dimetilamina y similares; etc.
En el caso de realizar la reacción de Mitsunobu en cada etapa, se utilizan como reactivos ésteres de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), etc.) y trifenilfosfina.
En el caso de realizar una reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de formación de urea en cada etapa, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen haluros de acilo como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; anhídridos de ácido, ésteres activos y ácidos carboxilicos activados tales como éster de ácido sulfúrico y similares.Los ejemplos del activador para ácidos carboxilicos incluyen agentes de condensación de carbodiimida tales como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) y similares; agentes de condensación de triazina tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM) y similares; agentes de condensación de éster de ácido carbónico tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilamino fosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; formiatos de halógeno de alquilo inferior tales como cloroformiato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; combinaciones de los mismos; etc. En el caso de utilizar un agente de condensación de carbodiimida, se puede agregar a la reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) o similares.
En el caso de realizar una reacción de acoplamiento en cada etapa, los ejemplos del catalizador metálico utilizado incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de paladio(II) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y similares; compuestos de níquel tales como tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0) y similares; compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y similares; compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre, yoduro de cobre(I) y similares; compuestos de platino; etc. Se puede añadir una base adicional a la reacción. Los ejemplos de una base de este tipo incluyen bases inorgánicas, sales básicas y similares.
En el caso de realizar una reacción de tiocarbonilación en cada etapa, normalmente, se utiliza pentasulfuro de difósforo como agente de tiocarbonilación. Además del pentasulfuro de difósforo, puede utilizarse un reactivo que tiene una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) o similares.
En el caso de realizar la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, los ejemplos del agente halogenante utilizado incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromina, cloruro de sulfurilo y similares. Se puede agregar a la reacción calor, luz o un iniciador de radicales, tal como peróxido de benzoilo, azobisisobutironitrilo o similares, para acelerar así la reacción.
En el caso de realizar la reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa, los ejemplos del agente de halogenación utilizado incluyen un ácido hidrohálico y un haluro de ácido de un ácido inorgánico, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o similares para la cloración y un 48 % de ácido bromhídrico o similares para la bromación. Además, se puede utilizar un procedimiento para obtener un haluro de alquilo a partir de un alcohol mediante la acción de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono, etc. Alternativamente, se puede utilizar un procedimiento para sintetizar un haluro de alquilo a través de dos etapas de reacción que involucran la conversión de un alcohol en éster de ácido sulfónico y la posterior reacción con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
En el caso de realizar la reacción de Arbuzov en cada etapa, los ejemplos del reactivo utilizado incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos tales como trietilfosfito, tri(isopropil)fosfito y similares. En el caso de realizar una reacción de esterificación de sulfona en cada etapa, los ejemplos del agente de sulfonación utilizado incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido ptoluensulfónico y similares.
En el caso de realizar una reacción de hidrólisis en cada etapa, se utiliza un ácido o una base como reactivo. Para la reacción de hidrólisis ácida de t-butil éster, se puede agregar ácido fórmico, trietilsilano o similares, para atrapar de forma reductora los subproductos del catión t-butilo.
En el caso de realizar una reacción de deshidratación en cada etapa, los ejemplos del agente deshidratante utilizado incluyen ácido sulfúrico, pentaóxido difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
De los compuestos (I), el compuesto (6) puede producirse mediante un procedimiento mencionado a continuación a partir del compuesto (1) o el compuesto (2).
[Quím. 13]
Figure imgf000014_0001
en donde R1' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un grupo terc-butoxicarbonilo; R2' representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos grupos terc-butoxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo C1-6; y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (1) y el compuesto (2) pueden producirse cada uno mediante un procedimiento conocido per se. El compuesto (6) también se puede producir mediante el siguiente procedimiento a partir del compuesto (3).
[Quím. 14]
Figure imgf000014_0002
donde R1" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un grupo benciloxicarbonilo; R2" representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos grupos benciloxicarbonilo; y otros símbolos son como se ha definido anteriormente.
El compuesto (6) se puede producir por reacción de cianamida con el compuesto (9) en condiciones ácidas.
El compuesto (I) puede tener isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros posicionales, isómeros rotacionales y similares. En dicho caso, todos estos isómeros y mezclas de los mismos también se incluyen en el compuesto (I).Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene isómeros ópticos, los isómeros ópticos resueltos a partir de un racemato también se incluyen en el compuesto (I).Cada uno de estos isómeros se puede obtener como un compuesto único mediante enfoques de síntesis, enfoques de separación (por ejemplo, concentración, extracción con solvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.), enfoques de resolución óptica (por ejemplo, procedimiento de cristalización fraccional, procedimiento de columna quiral, procedimiento de diastereómero, etc.) y similares conocidos per se.
El compuesto (I) puede ser cristales. Las formas de cristal único y las mezclas polimórficas se incluyen en el compuesto (I). Los cristales se pueden producir mediante la cristalización del compuesto (I) mediante la aplicación de un procedimiento de cristalización conocido per se.
Además, el compuesto (I) puede ser una sal de cocristal o cocristal farmacéuticamente aceptable. En este caso, la sal de cocristal o el cocristal hacen referencia a una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidos a temperatura ambiente, cada una con diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El cocristal y la sal de cocristal se pueden producir mediante cocristalización conocida per se. En la presente memoria descriptiva, un punto de fusión significa un punto de fusión que se mide utilizando, por ejemplo, un aparato de micro punto de fusión (modelo Yanaco MP-500D o Buchi modelo B-545) o un aparato DSC (calorimetría de barrido diferencial) (SEIKO EXSTAR6000), etc. En general, los puntos de fusión pueden variar según el aparato de medición, las condiciones de medición, etc. En la presente memoria descriptiva, los cristales pueden ser cristales que muestran un valor diferente de los puntos de fusión descritos en el presente documento, siempre que el valor se encuentre dentro de un margen de error.
Los cristales de la presente invención son excelentes en propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y propiedades biológicas (por ejemplo, disposición (propiedad de absorción, distribución, metabolismo, excreción), manifestación de eficacia) y son muy útiles como medicamento.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato, etc.) o puede ser un no solvato (por ejemplo, un no hidrato, etc.).Todos ellos están incluidos en el compuesto (I).
Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H 13C, 14C, 18F, 35S, 125I, etc.) o similares también se incluye en el compuesto (I).
Una forma de conversión de deuterio donde 1H se convierte en 2H(D) también se incluye en el compuesto (I).
El compuesto (I) marcado o sustituido con un isótopo se puede utilizar como, por ejemplo, un trazador (trazador de PET) para su uso en la tomografía por emisión de positrones (PET), y es útil en los campos del diagnóstico médico y similares.
El compuesto (I) (en lo sucesivo abreviado como el compuesto de la presente invención) tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa superior, particularmente en vivo, y es útil como inhibidor de la enteropeptidasa.
El compuesto de la presente invención es bajo en su toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad cardíaca, carcinogenicidad).Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede prepararse en una composición farmacéutica sola o en mezcla con un portador farmacológicamente aceptable o similar y, por lo tanto, administrarse de manera segura en un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, res, oveja mono, humano).El compuesto de la presente invención es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de estados de enfermedad o enfermedades causadas por enteropeptidasa.
Además, el compuesto de la presente invención es de baja absorción por vía oral y es excelente en estabilidad metabólica.
Específicamente, el compuesto de la presente invención se puede utilizar como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad basado en obesidad sintomática u obesidad simple, estados de enfermedad o enfermedades asociadas con obesidad, trastornos alimentarios, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional, diabetes mellitus obesa), hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterol LDL alto, colesterol LDL bajo, hiperlipemia posprandial), hipertensión, insuficiencia cardíaca, complicaciones diabéticas [por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cardiomiopatía diabética, catarata, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedad infecciosa (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infecciones dérmicas de los tejidos blandos, infección de las extremidades inferiores), gangrena diabética, xerostomía, hipacusis, trastorno cerebrovascular, trastorno de la circulación sanguínea periférica], síndrome metabólico (estados de enfermedad que tienen 3 o más seleccionados de entre hipertriglicéridos(TG)emia, colesterol HDL bajo (HDL-C)emia, hipertensión, obesidad abdominal y alteración de la tolerancia a la glucosa), sarcopenia, esofagitis por reflujo y similares.
El compuesto de la presente invención es particularmente útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o como agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus sobre la base de su acción inhibidora de la enteropeptidasa.
Los ejemplos de obesidad sintomática incluyen obesidad endocrina (por ejemplo, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, diabetes mellitus obesa tipo II, pseudohipoparatiroidismo, hipogonadismo), obesidad central (por ejemplo, obesidad hipotalámica, síndrome del lóbulo frontal, síndrome de Kleine-Levin), obesidad genética (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl), obesidad inducida por fármacos (por ejemplo, obesidad causada por esteroides, fenotiazinas, insulinas, agentes de sulfonilurea (SU), bloqueadores beta) y similares.
Los ejemplos de estados patológicos o enfermedades asociadas con la obesidad incluyen alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus (particularmente, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus obesa), metabolismo lipídico anormal (que tiene el mismo significado que el de la hiperlipidemia mencionada anteriormente), hipertensión, insuficiencia cardíaca, hiperuricemia/gota, hígado graso (que incluye esteatohepatitis no alcohólica), enfermedades coronarias (infarto de miocardio, angina de pecho), infarto cerebral (trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio), enfermedades óseas o articulares (artrosis de rodilla, artrosis de cadera , espondilosis deformante, lumbago), síndrome de apnea del sueño/síndrome de Pickwick, trastorno de la menstruación (trastorno del ciclo menstrual, anomalía de la cantidad de sangre perdida en el período menstrual y ciclo menstrual, amenorrea, anomalía de los síntomas relacionados con la menstruación), síndrome metabólico y similares.
La Sociedad del Diabetes japonesa informó los criterios diagnósticos de la diabetes mellitus en 1999.
De acuerdo con este informe, la diabetes mellitus se refiere a un estado que cumple con cualquiera de los niveles de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 126 mg/dl o más, un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 200 mg/dl o más en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (75 g OGTT) y un nivel de glucosa en sangre (concentración de glucosa en plasma venoso) ocasional de 200 mg/dl o más. Además, un estado que no se aplica a la diabetes mellitus mencionada anteriormente, y que no es un estado que muestre "un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 110 mg/dl o un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 140 mg/dl en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (75 g OGTT) "(tipo normal) se denomina " tipo límite ".
Además, los criterios de diagnóstico de la diabetes mellitus se informaron en 1997 por la ADA (Asociación Americana de Diabetes) y en 1998 por la OMS (Organización Mundial de la Salud).
De acuerdo con estos informes, la diabetes mellitus se refiere a un estado que alcanza un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 126 mg/dl o más y un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 200 mg/dl o más en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g.
De acuerdo con los informes mencionados anteriormente de ADA y OMS, la tolerancia a la glucosa (IGT) se refiere a un estado que cumple con un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 126 mg/dl y un valor de 2 horas (glucosa concentración en plasma venoso) de 140 mg/dl o más y menos de 200 mg/dl en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g. De acuerdo con el informe de la ADA, un estado que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 110 mg/dl o más y menos de 126 mg/dl se llama AGA (alteración de la glucosa en ayunas).Por otro lado, de acuerdo con el informe de la OMS, se denomina AGA (alteración de la glucosa en ayunas) a un estado de AGA (alteración de la glucosa en ayunas) que muestra un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 140 mg/dl en los 75 g de la prueba oral de tolerancia a la glucosa, denominada AGA.
El compuesto de la presente invención también se utiliza como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus, diabetes mellitus de tipo límite, tolerancia a la glucosa alterada, gAa (glucosa en ayunas alterada) y GAA (glucemia en ayunas alterada) determinada de acuerdo con los criterios de diagnóstico mencionados anteriormente. Además, el compuesto de la presente invención puede prevenir el progreso del tipo límite, la tolerancia a la glucosa alterada, la GAA (glucosa en ayunas alterada) o la GAA (glucemia en ayunas alterada) en diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención tiene la acción de suprimir el aumento de peso corporal y, como tal, puede utilizarse como un agente para suprimir el aumento de peso corporal en un mamífero. El mamífero al que se aplica el compuesto de la presente invención puede ser un mamífero deseado para evitar el aumento de peso corporal y puede ser un mamífero que genéticamente tenga un riesgo de aumento de peso corporal o puede ser un mamífero afectado por una enfermedad relacionada con el estilo de vida como la diabetes mellitus, la hipertensión y/o la hiperlipidemia, etc. El aumento de peso corporal puede ser causado por ingestas dietéticas excesivas o dietas desequilibradas nutricionalmente o puede derivarse de fármacos concomitantes (por ejemplo, sensibilizadores de insulina y similares que tienen una acción de tipo agonista PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona y similares).Además, el aumento de peso corporal puede ser un aumento de peso corporal antes de alcanzar la obesidad o puede ser un aumento de peso corporal en un paciente con obesidad. En este contexto, la obesidad se define como tener un IMC (índice de masa corporal:peso corporal (kg)/[altura (m)]2) de 25 o más (de acuerdo con los criterios de la sociedad japonesa para el estudio de la obesidad (JASSO)) para japoneses o con un IMC de 30 o más (de acuerdo con los criterios de la OMS) para occidentales.
El compuesto de la presente invención también es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento del síndrome metabólico. La incidencia de enfermedad cardiovascular es significativamente alta en pacientes con síndrome metabólico, en comparación con pacientes con una sola enfermedad relacionada con el estilo de vida. Por lo tanto, la profilaxis o el tratamiento del síndrome metabólico es sumamente importante para prevenir la enfermedad cardiovascular.
Los criterios de diagnóstico del síndrome metabólico fueron anunciados por la OMS en 1999 y por NCEP en 2001.De acuerdo con los criterios diagnósticos de la OMS, un individuo con hiperinsulinemia o tolerancia a la glucosa anormal como requisito y dos o más de obesidad visceral, dislipidemia (TG alto o HDL bajo) e hipertensión se diagnostica como síndrome metabólico (Organización Mundial de la Salud: definición, diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus y sus complicaciones. Parte I:diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999).De acuerdo con los criterios de diagnóstico del panel III de tratamiento de adultos del programa nacional de educación sobre el colesterol (directriz de la cardiopatía isquémica) en EE. UU., un individuo con tres o más de obesidad visceral, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, hipertensión y tolerancia anormal a la glucosa es diagnosticado con el síndrome metabólico (Programa nacional de educación sobre el colesterol: Resumen ejecutivo del tercer informe del panel de expertos del programa nacional de educación sobre el colesterol (NCEP) sobre detección, evaluación y tratamiento del colesterol en sangre alto en adultos (Panel de tratamiento de adultos III).The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
El compuesto de la presente invención también se puede utilizar como agente para la profilaxis o el tratamiento de, por ejemplo, la osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia asociada con la enfermedad de la sangre, caquexia asociada con una enfermedad endocrina, caquexia asociada con una enfermedad infecciosa o caquexia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado graso, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad renal (por ejemplo, nefropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, enfermedad renal en etapa terminal), distrofia muscular, infarto del miocardio, angina de pecho, trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, derrame cerebral), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad, demencia, síndrome resistente a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, parestesia causada por hiperinsulinemia, diarrea aguda o crónica, enfermedad inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, artritis deformante, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o postraumática, distensión abdominal, neuralgia, laringofaringitis, cistitis, hepatitis (incluida la esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, enteritis, enfermedad inflamatoria del intestino (incluida la enfermedad inflamatoria del intestino grueso), colitis ulcerosa, lesión de la mucosa gástrica (incluida la lesión de la mucosa gástrica causada por la aspirina)), lesión de la mucosa del intestino delgado, malabsorción, disfunción testicular, síndrome de obesidad visceral y sarcopenia.
Además, el compuesto de la presente invención también se puede utilizar como agente para la profilaxis o el tratamiento de diversos cánceres (particularmente, cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama ductal no invasivo, cáncer de mama inflamatorio, etc.), cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata hormono-dependiente, cáncer de próstata hormono-independiente, etc.), cáncer de páncreas (por ejemplo, cáncer de páncreas ductal, etc.), cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma de mucosa, carcinoma adenoscamoso, etc.), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mesotelioma maligno, etc.), cáncer de colon (por ejemplo, tumor del estroma gastrointestinal, etc.), cáncer rectal (por ejemplo, tumor del estroma gastrointestinal, etc.), cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal hereditario no polipósico, tumor del estroma gastrointestinal, etc.), cáncer del intestino delgado (por ejemplo, linfoma no de Hodgkin, tumor del estroma gastrointestinal, etc.), cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de lengua, cáncer faríngeo (por ejemplo, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo, cáncer hipofaríngeo, etc.), cáncer de la glándula salival, tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, etc.), neurilemoma, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer de hígado primario, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, etc.), cáncer de riñón (por ejemplo, cáncer de células renales, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, etc.), cáncer de vías biliares, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, etc.), cáncer de vejiga, cáncer uretral, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma intraocular (ocular), carcinoma de células de Merkel) , etc.), hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides (por ejemplo, cáncer medular tiroideo, etc.), cáncer de paratiroides, cáncer de cavidad nasal, cáncer de seno, tumor óseo (por ejemplo, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma uterino, sarcoma de tejido blando, etc.), angiofibroma, sarcoma de la retina, cáncer de pene, tumor testicular, tumor sólido pediátrico (por ejemplo, tumor de Wilms, tumor de riñón infantil, etc.),sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por el SIDA, tumor del seno maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, etc.), etc.).
El compuesto de la presente invención también se puede utilizar para la prevención secundaria o la supresión de la progresión de las diversas enfermedades mencionadas anteriormente (por ejemplo, eventos cardiovasculares tales como infarto del miocardio y similares).
Un medicamento que comprende el compuesto de la presente invención se puede obtener utilizando el compuesto de la presente invención solo o en mezcla con un portador farmacológicamente aceptable de acuerdo con un procedimiento conocido per se (por ejemplo, un procedimiento descrito en la farmacopea japonesa, etc.) como un procedimiento para producir preparaciones farmacéuticas, y administrado de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, administrado por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, en un órgano, en una cavidad nasal, por vía intracutánea, a través de la instilación ocular, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal, hacia el interior del tumor, próximo al tumor, y similares, y administrado directamente a una lesión) a un mamífero como, por ejemplo, comprimidos (incluidos comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales, comprimidos de desintegración oral, comprimidos bucales y similares), píldoras, polvos, gránulos, cápsulas (incluidas las cápsulas blandas, microcápsulas), trociscos, jarabes, líquidos, emulsiones, suspensiones, preparaciones de liberación controlada (por ejemplo, preparaciones de liberación rápida, preparaciones de liberación sostenida, microcápsulas de liberación sostenida), aerosoles, películas, (por ejemplo, películas que se desintegran por vía oral, películas de parche para aplicación a la mucosa oral), inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales), transfusiones, preparaciones dérmicas, pomadas, lociones, parches, supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), esferas, preparaciones nasales, preparaciones pulmonares (inhalantes), gotas para los ojos y similares.
Durante la producción de una preparación oral, el recubrimiento puede aplicarse según sea necesario para el enmascaramiento del sabor, la propiedad entérica o la durabilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento que se utilizará para el recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azúcar, una base de recubrimiento de película acuosa, una base de recubrimiento de película entérica y una base de recubrimiento de película de liberación sostenida.
Como base de recubrimiento de azúcar, se utiliza la sacarosa. Además, uno o más tipos seleccionados de entre talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y similares pueden utilizarse en combinación.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película acuosa incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, etc..; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de metacrilato de aminoalquilo E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona, etc.; y polisacáridos tales como el pululano, etc.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, etc. .; polímeros acrílicos tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)], etc.; y sustancias naturales tales como la laca, etc.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como la etilcelulosa, etc.; y polímeros acrílicos tales como copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)], etc.
Las bases de recubrimiento mencionadas anteriormente se pueden utilizar después de su mezcla con dos o más tipos de las mismas en las proporciones apropiadas. Para el recubrimiento, por ejemplo, se puede utilizar un agente protector de luz tal como óxido de titanio, óxido férrico rojo y similares.
El contenido del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéutica es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 100 % en peso de la preparación completa. La dosificación varía según el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, los síntomas y similares. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía oral a un paciente con diabetes mellitus (peso corporal: aproximadamente 60 kg), una dosis diaria es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, del ingrediente activo [compuesto de la presente invención].Esta dosis se puede administrar de una vez o en varias porciones diarias (por ejemplo, en de una a tres porciones diarias).
Los ejemplos del portador farmacológicamente aceptable mencionado anteriormente incluyen diversos materiales de portador orgánicos o inorgánicos que se utilizan convencionalmente como materiales de preparación. Sus ejemplos incluyen: excipientes, lubricantes, agentes aglutinantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento y agentes calmantes para preparaciones líquidas; y similares. Además, si es necesario, también se pueden utilizar aditivos convencionales tales como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante, adsorbente, agente humectante y similares. Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Los ejemplos del desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del solvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como estearil trietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Los ejemplos del agente de tamponamiento incluyen: soluciones tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares; y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del conservante incluyen ésteres de ácido parahidroxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, alfa-tocoferol y similares.Los ejemplos del colorante incluyen tinturas de alquitrán de hulla de alimentos solubles en agua (por ejemplo, tinturas alimentarias tales como el rojo alimentario n.° 2 y n.° 3, el amarillo alimentario n.° 4 y n.° 5, azul alimentario n.° 1 y n.° 2, y similares), tinturas lacustres insolubles en agua (por ejemplo, sales de aluminio de las tinturas de alquitrán de hulla de alimentos solubles en agua), tinturas naturales (por ejemplo, betacaroteno, clorofila, rojo de óxido férrico) y similares.Los ejemplos del agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y similares.
Además, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con un fármaco distinto del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos del fármaco (en lo sucesivo, a veces abreviado como fármaco concomitante) que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen agentes antiobesidad, agentes terapéuticos para la diabetes mellitus, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, agentes antihipertensivos, diuréticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, fármacos antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes terapéuticos para la osteoporosis, vitaminas, fármacos contra la demencia, fármacos para el mejoramiento de la disfunción eréctil, fármacos terapéuticos para la polaquiuria o incontinencia urinaria, agente terapéutico para problemas de micción y similares.Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los siguientes.
Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas del receptor 2C de serotonina (por ejemplo, lorcaserina), antagonistas del receptor 6 de serotonina, moduladores del receptor H3 de histamina, moduladores GABA (por ejemplo, topiramato), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, velneperit), antagonistas del receptor de cannabinoides (por ejemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de ghrelina, antagonistas del receptor de grelina, inhibidores de la enzima de la grelinacilación, antagonistas del receptor de opioides (por ejemplo, GSK-1521498), antagonistas del receptor de la orexina, agonistas del receptor de melanocortina 4, inhibidores de la betahidroxiesteroide deshidrogenasa 11 (por ejemplo, AZD-4017), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas de beta 3 (por ejemplo, N-5984), inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de la acetilCoA carboxilasa (ACC), inhibidores de la enzima estearoil-CoA desaturada, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, R-256918), inhibidores del cotransportador de glucosa en Na (por ejemplo, JNJ-28431754, remogliflozina), inhibidores de NF kappa (por ejemplo, HE-3286), agonistas de PPAR (por ejemplo, GFT-505, DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio, trodusquemina), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), activadores de glucoquinasa (por ejemplo, AZD-1656), leptina, derivados de leptina (por ejemplo, metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), agonistas de la colecistoquinina, preparaciones peptídicas similares al glucagón 1 (GLP-1) (por ejemplo, preparaciones de GLP-1 de animales extraídas del páncreas de res o porcino; preparaciones de GLP-1 humano sintetizadas genéticamente mediante escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida)), preparaciones de amilina (por ejemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, PYY3-36, derivados de PYY3-36, obinéptido, TM-30339, TM-30335), preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (por ejemplo, preparaciones de FGF21 animal extraídas del páncreas de res o porcino; preparaciones de FGF21 humanas sintetizadas genéticamente mediante escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de FGF21), agentes anorexigénicos (por ejemplo, P-57) y similares.
En este caso, se puede mencionar, como agente terapéutico para la diabetes mellitus, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de res o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas genéticamente mediante escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de protamina zinc; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1), preparación oral de insulina), sensibilizadores a la insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de la misma (preferentemente, clorhidrato), rosiglitazona o una sal de la misma (preferentemente, maleato), metaglidasen, AMG-131, balaglitazona, MBX) 2044, rivoglitazona, aleglitazar, chiglitazar, lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, compuesto descrito en los documentos WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 o WO2008/099794), inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitate), biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal de las mismas (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o cualquier hidrato de sal de calcio de los mismos), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, alogliptina o una sal de la misma (preferentemente, benzoato), trelagliptina o una sal de la misma (preferentemente, succinato), vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104 , agonistas de beta-3 (por ejemplo, N-5984), agonistas de GPR40 (por ejemplo, fasiglifam, compuesto descrito en los documentos WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 o WO2008/001931), agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, preparaciones de GLP-1, GLP-1 MR, liraglutida, exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib (8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, albiglutida), agonistas de la amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio), inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, antagonistas del glucagón, inhibidores de la FBPasa), SGLT2 (cotransportador de sodio-glucosa 2) inhibidores (por ejemplo, dapagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, remogliflozina, ASP1941), inhibidores de Sg Lt 1, inhibidores de beta-hidroxiesteroides deshidrogenasa 11 (por ejemplo, BVT-3498, INCB-13739) , adiponectina o agonista de la misma, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), fármacos que mejoran la resistencia a la leptina, agonistas del receptor de somatostatina, activadores de glucoquinasa (por ejemplo, piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, compuestos descrito en los documentos WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821, WO2008/050821, WO2008/136428o WO2008/156757), GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa), agonista de GPR119 (por ejemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, análogo de FGF y similares.
Como agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, pueden mencionarse los inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), el factor neurotrófico y los agentes en aumento de los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, el agente neurotrófico que promueve la producción/secreción descrito en el documento WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5- [3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol), el compuesto descrito en el documento WO2004/039365), los inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), los inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, piridorina, piridoxamina), los agonistas del receptor GABA (por ejemplo, gabapentina, pregabalina), la serotonina y los inhibidores de recaptación de noradrenalina (por ejemplo, duloxetina), los inhibidores de canal de sodio (por ejemplo, lacosamida), los eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico), los vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), los agonistas del receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190), los inhibidores de quinasa-1 (ASK-1) reguladora de señal de apoptosis y similares.
Como agente terapéutico para la hiperlipidemia, pueden mencionarse los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de las mismas (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de la escualeno sintasa (por ejemplo, el compuesto descrito en el documento WO97/10224, por ejemplo, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-ácido acético), los compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resina de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol , fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, soysterol, gamma oryzanol (gamma-oryzanol)), inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, zechia), inhibidores de CETP (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib), las preparaciones de ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 90 (ésteres etílicos omega-3-ácidos 90)) y similares.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo, candesartán cilexetil, candesartán, losartán, losartán potásico, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán medoxomil, azilsartán, azilsartán medoxomil), antagonistas del calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina, cilnidipina, etc.), bloqueadores beta (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propanolol, carvedilol, pindolol, etc.), clonidina y similares.
Como diurético, por ejemplo, pueden mencionarse los derivados de xantina (por ejemplo, salicilato sódico de teobromina, salicilato cálcico de teobromina, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, poli 5 tiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), agentes de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos anticancerosos (por ejemplo, mitomicina, adriamicina), agentes anticancerígenos derivados de las plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, taxol), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. Entre otros, se prefiere un furtulón o neofurtulón derivado de 5-fluorouracilo o similares.
Los ejemplos del agente inmunoterapéutico incluyen componentes microbianos o bacterianos (por ejemplo, derivado del dipéptido muramilo, picibanil), polisacáridos que tienen actividad de inmuno-mejoradores (por ejemplo, lentinan, sizofiran, krestin), citoquinas obtenidas mediante procedimientos de ingeniería genética (por ejemplo, interferón, interleuquina (IL)) , factores estimulantes de colonias (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina) y similares.Entre otros, son preferibles las interleuquinas tales como IL-1, IL-2, IL-12 y similares. Los ejemplos del fármaco antiinflamatorio incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina y similares.
Como agente antitrombótico, puede mencionarse la heparina (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), warfarina (por ejemplo, warfarina potásica), fármacos antitrombina (por ejemplo, aragatrobán, dabigatrán), inhibidores de Fxa (por ejemplo, rivaroxabán, apixabá, edoxabán, YM150, el compuesto descrito en los documentos WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 o WO2005/113504), agentes trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato) y similares. Los ejemplos del agente terapéutico para la osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, alendronato sódico hidratado, incadronato disódico, risedronato disódico y similares.
Los ejemplos de la vitamina incluyen la vitamina B1 , la vitamina B12 y similares.
Los ejemplos del fármaco contra la demencia incluyen la tacrina, el donepezilo, la rivastigmina, la galantamina y similares.
Los ejemplos del fármaco para la mejora de la disfunción eréctil incluyen la apomorfina, el citrato de sildenafilo y similares.
Los ejemplos del fármaco terapéutico para la polaquiuria o la incontinencia urinaria incluyen hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina y similares.
Los ejemplos del agente terapéutico para la dificultad de la micción incluyen los inhibidores de la acetilcolina esterasa (por ejemplo, distigmina) y similares.
Además, se confirma que un fármaco tiene una acción de mejora de la caquexia en modelos animales o clínicamente, es decir, un inhibidor de la ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina), un derivado de la progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol), glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona), un fármaco metoclopramida , un fármaco tetrahidrocannabinol, un agente para mejorar el metabolismo de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentaenoico), hormona del crecimiento, IGF-1 o un anticuerpo contra un factor inductor de caquexia TNF-alfa, LIF, IL-6 u oncostatina M o similares pueden utilizarse también en combinación con el compuesto de la presente invención.
Alternativamente, un inhibidor de glicación (por ejemplo, ALT-711), un fármaco que promueve la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y-128, VX853, prosaptida), un antidepresivo (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina), un fármaco antiepiléptico (por ejemplo, lamotrigina, trileptal, keppra, zonegran, pregabalina, harkoserida, carbamazepina), un fármaco antiarrítmico (por ejemplo, mexiletina), un ligando del receptor de acetilcolina (por ejemplo, a BT-594), un antagonista del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627), un inhibidor de captación de monoamina (por ejemplo, tramadol), un analgésico narcótico (por ejemplo, morfina), un agonista del receptor GABA (por ejemplo, gabapentina, preparación MR de gabapentina), un agonista del receptor alfa 2 (por ejemplo, clonidina), un analgésico local (por ejemplo, capsaicina) , un fármaco contra la ansiedad (por ejemplo, benzotiazepina), un inhibidor de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil), un agonista del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina), midazolam, ketoconazol o similares pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención.
En el caso de utilizar el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en combinación, las cantidades respectivas de los fármacos pueden reducirse dentro de intervalos seguros teniendo en cuenta los efectos secundarios de los fármacos. Además, se puede reducir la dosificación del fármaco concomitante. Como resultado, los efectos secundarios que pueden ser causados por el fármaco concomitante pueden prevenirse eficazmente.
Al combinar el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, se pueden lograr efectos superiores, tales como:
(1) la dosis del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante;
(2) el período de tratamiento puede prolongarse seleccionando un fármaco concomitante que tenga un mecanismo de acción diferente al del compuesto de la presente invención;
(3) se puede diseñar un efecto terapéutico sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga un mecanismo de acción diferente al del compuesto de la presente invención;
(4) se puede proporcionar un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante;
y similares.
En el caso de utilizar el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en combinación, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el del fármaco concomitante no están limitados, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse simultáneamente o de manera escalonada al sujeto de administración. La dosis del fármaco concomitante puede ajustarse a la dosis empleada en situaciones clínicas y puede determinarse de manera apropiada dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, la combinación y similares.
Los ejemplos del modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante incluyen los siguientes:(1) la administración de una única preparación obtenida al procesar simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) la administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado , por la misma vía de administración, (3) la administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera escalonada, (4) la administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante diferentes vías de administración, (5) la administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante diferentes vías de administración de manera escalonada (por ejemplo, la administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante o en orden inverso) y similares.
EJEMPLOS
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos, ejemplos de ensayo y ejemplos de formulación, que no deben interpretarse como limitativos. Además, la presente invención puede modificarse sin apartarse del alcance de la invención.
El término "temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos indica generalmente el rango de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 C. Una relación utilizada para un solvente mixto indica una relación de volumen, a menos que se especifique lo contrario.% indica el % en peso, a menos que se especifique lo contrario.
El término "NH" en la cromatografía en columna de gel de sílice indica que se utilizó un gel de sílice unido a aminopropilsilano. El término "C18" en HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) indica que se utilizó un gel de sílice unido a octadecilo. Una relación utilizada para los solventes de elución indica una relación de volumen, a menos que se especifique lo contrario.
Las abreviaturas que se describen a continuación se utilizan en los siguientes ejemplos.
pf: punto de fusión
EM: espectro de masas
[M H]+, [M Na]+, [M-H]-: pico de iones moleculares
M: concentración molar
N: normal
CDCb: cloroformo deuterado
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
1H RMN: resonancia magnética nuclear protónica
CL/EM: cromatografía líquida/espectrómetro de masas
ESI: Ionización por electroaspersión
APCI: Ionización química a presión atmosférica
THF: tetrahidrofurano
DME1,2-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMA: N,N-dimetilacetamida
NMP:1-metil-2-pirrolidona
HOBt:1-hidroxibenzotriazol
WSC:1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
TFA: ácido trifluoroacético
La 1H RMN se midió por RMN de tipo de transformada de Fourier. Se utilizó ACD/SpecManager (nombre comercial) o similar en el análisis. No se hizo ninguna mención sobre los picos muy amplios de protones de un grupo hidroxilo, un grupo amino y similares.
La EM se midió utilizando CL/EM. Se utilizó la ESI o APCI como procedimiento de ionización. Los datos se indicaron mediante el valor de medición real (encontrado). En general, se observan picos de iones moleculares. En el caso de un compuesto que tiene un grupo terc-butoxicarbonilo, puede observarse un pico de ion de fragmento derivado de la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo o el grupo terc-butilo. En el caso de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo, se puede observar un pico de ion de fragmento derivado de la eliminación de H2O.En el caso de la sal, generalmente se observa un pico de ion molecular o un pico de ion de fragmento de una forma libre.
Los valores de análisis de elementos (Anal.) Se indicaron mediante el valor de cálculo (Calcd) y el valor de medición real (Encontrado).
Ejemplo 1
N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico
A) (S)-2-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)ácido acético
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1081 ml) (temperatura interna:10 °C o inferior) a una solución de (S)-metil 2-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetato (180 g) en metanol (360 ml) a 5 °C durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M (2354 ml) a 5 C, seguido de extracción con acetato de etilo (900 ml x 2). Los extractos se lavaron con salmuera (140 ml) y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (166 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 2,39-2,53 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 16,4, 5,6 Hz), 3,55-3,68 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 9,0, 6,8 Hz), 4,64 ( 1H, dd, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz) 9,28 (1H, brs), 12,26 (1H, brs).
B) Succinato de (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)
HOBt ■ H2O (111 g) y el clorhidrato de WSC (138 g) se agregaron a una mezcla de ácido (S)-2-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acético (127,5 g), hidrocloruro de (S)-dibencil 2-aminosuccinato (253 g), diisopropiletilamina (286 ml) y DMF (650 ml) a 0 C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1275 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y luego se lavó con agua para obtener el compuesto del título (308 g).
EM:[M H]+ 490,2.
C) Succinato de (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)
Se añadió cloruro de 4-nitrobenzoilo (110 g) a una solución de (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il) acetamida)succinato (96,6 g) en piridina (500 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1500 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (4000 ml).El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 M (1500 ml), una solución acuosa de amoniaco (solución mixta de solución de amoniaco al 28 % (20 ml) y agua (1000 ml)) dos veces, ácido clorhídrico 1 M (1500 ml) y salmuera (200 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se lavó con éter metil terc-butílico para obtener el compuesto del título (116 g).
EM:[M H]+ 639,3.
D) (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)ácido succínico
Se añadió 10 % de carbono paladio (9 g) a una solución de (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6- ((4-nitrobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (90 g) en THF (900 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. De forma similar, se hizo reaccionar (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (90 g y 88,4 g).Cada materia insoluble se separó por filtración y, a continuación, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto bruto.
EM:[M H]+ 429,2.
E) N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/ciclopentil metil éter (12,8 ml) a una solución de (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)ácido succínico (7,31 g) obtenido como un producto bruto mediante el procedimiento mencionado anteriormente, cianamida (2,153 g) y terc-butanol (150 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas.A la mezcla de reacción, se agregaron agua (150 ml) y una solución acuosa (50 ml) de acetato de amonio (3,95 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo/agua (5:1) y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (6,81 g) como un producto bruto.
Se añadió Diaion HP-20 (nombre comercial) (1,5 g) a la mezcla de 500 mg del producto bruto obtenido por el procedimiento mencionado anteriormente y ácido clorhídrico/acetonitrilo 1 M (25 ml, 20:80) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. La materia insoluble se separó por filtración y se lavó con agua al 20 %/acetonitrilo (50 ml), y el acetonitrilo en el filtrado resultante se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se neutralizó con acetato de amonio y el precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con agua y acetonitrilo para obtener el compuesto del título (420 mg) en forma de cristales crudos. Se añadió 2-butanona (5 ml) a una mezcla de los cristales brutos obtenidos (400 mg) y agua al 10 %/ácido acético (5 ml) a 50 C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con 2-butanona/agua (1:1) para obtener el compuesto del título (360 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 2,17-2,81 (4H, m), 3,75-3,87 (1H, m), 4,21-4,34 (2H, m), 4,71 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,68 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,30-7,41 (3H, m), 7,81 (4H, brs), 7,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 2
N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico
A) (S)-di-terc-butilo 2-(2-((R)-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 ml) a una mezcla de (R)-metil 2-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetato (2,55 g), metanol (25 ml) y THF (25 ml) mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M (50 ml) mediante enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener una sustancia sólida. (S)-di-terc-butilo-2-aminosuccinato clorhídrico (5,18 g), diisopropiletilamina (6,42 ml), clorhidrato de WSC (3,52 g) y HOBt ■ H2O (2,81 g) se añadieron a una mezcla de la sustancia sólida obtenida y DMF (100 ml) mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (5,087 g).
EM:[M H]+ 420,1.
B) (S)-di-terc-butilo 2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato Se añadió clorhidrato de cloruro de 4-guanidinobenzoilo (3,68 g) a una mezcla de (S)-di-terc-butilo 2-(2-((R)-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (3,31 g), piridina (4 ml) y NMP (4 ml) a 50 °C, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la misma temperatura que la anterior. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano, posteriormente metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,566 g). EM:[M H]+ 583,3.
C) Trifluoroacetato de N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico
Se disolvió (S)-di-terc-butilo 2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (2,566 g) en TFA (50 ml) mediante enfriamiento con hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió diisopropil éter (100 ml) a una mezcla del residuo y acetonitrilo (10 ml). El precipitado se recogió por filtración y luego se lavó con acetonitrilo/diisopropil éter (1:10) para obtener el compuesto del título (2,435 g).
EM:[M H]+ 471,2.
D) N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico Una mezcla de trifluoroacetato de N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-aspártico (2,897 g), acetonitrilo (15 ml) y agua (75 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, luego se lavó con acetonitrilo/agua (1:10) y se secó a presión reducida a 60 °C para obtener el compuesto del título (2,123 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 2,23-2,78 (4H, m), 3,71-3,88 (1H, m), 4,30 (2H, dd, J = 9,0, 6,6 Hz), 4,69 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,65-6,74 ( 2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (4H, brs), 7,99 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,13 ( 2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 3
N-((-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico A) 2-(6-hidroxi-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)ácido acético
Se añadió carbón paladio al 10 % (40 mg) a una solución de 2-(6-hidroxi-4-metilbenzofurano-3-il)ácido acético (200 mg) en metanol (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se separó por filtración y, a continuación, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (207 mg).
EM:[M H]+ 207,0.
B) (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(6-hidroxi-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato
Se agregaron hidrocloruro de (S)-di-terc-butilo-2-aminosuccinato (357 mg), hidrocloruro de WSC (279 mg), HOBt H2O (223 mg) y diisopropiletilamina (0,508 ml) a una mezcla de 2-(6-hidroxi-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)ácido acético (202 mg) y DMF (3 ml) ) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la misma temperatura que anteriormente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (322 mg).
EM:[M Na]+ 458,2.
C) trifluoroacetato de (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoil)oxi)-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida) succinato
Se añadió clorhidrato de cloruro de 4-guanidinobenzoilo (129 mg) en dos porciones a una mezcla de (2S)-di-terc-butilo 2- (2-(6-hidroxi-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (120 mg), piridina (0,15 ml) y n Mp (0,15 ml) a 50 C, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la misma temperatura que la anterior. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene 0,1 % de TFA)). El solvente se eliminó por destilación de la fracción deseada a presión reducida para obtener el compuesto del título (87 mg).
EM:[M H]+ 597,1.
D) N-((-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico Una mezcla de trifluoroacetato de (2S)-di-terc-butilo 2-(2- (6-((4-guanidinobenzoil) oxi)-4-metil-2,3-dihidrobenzofurano-3- il)acetamida)succinato (87 mg) ) y TFA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene 0,1 % de TFA)). El solvente se eliminó por destilación de la fracción deseada a presión reducida. Se añadió gota a gota una solución acuosa (2 ml) de acetato de amonio (18,9 mg) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado obtenido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (26,0 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 2,14-2,23 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,46 (3H, m), 3,67-3,79 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 4,17-4,36 (1H , m), 4,53-4,66 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,58 (1H, s), 7,26-7,41 (2H, m), 7,41-8,09 (5H, m), 8,09­ 8,21 (2H, m).
Ejemplo 10
N-((-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico A) 2-(4-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)ácido acético
Una mezcla de 2-(4-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetato de metilo (254 mg), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,5 ml) y metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 M (4,5 ml), seguido de extracción con acetato de etilo.El extracto se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (224 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 2,45-2,55 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J = 16,6, 4,0 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 4,69 ( 1H, t, J = 9,0 Hz), 6,00-6,06 (2H, m), 9,76 (1H, s), 12,35 (1H, brs).
B) (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(4-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida) succinato
Se agregaron hidrocloruro de (S)-di-terc-butilo-2-aminosuccinato (446 mg), hidrocloruro de WSC (304 mg), HOBtH2O (243 mg) y diisopropiletilamina (0,553 ml) a una mezcla de 2-(4-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)ácido acético (224 mg) y DMF (3 ml) ) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la misma temperatura que la anterior. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (281 mg).
EM:[M Na]+ 462,2.
C) (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(4-fluoro-6-((4-guanidinobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida) succinato
Se añadió clorhidrato de cloruro de 4-guanidinobenzoilo (133 mg) en dos porciones a una mezcla de (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(4-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (125 mg), piridina (0,2 ml) y NMP (0,2 ml) a 50 C, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a la misma temperatura que la anterior. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano, posteriormente metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (136 g).
EM:[M H]+ 601,3.
D) N-((-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico Una mezcla de (2S)-di-terc-butilo 2-(2-(4-fluoro-6-((4-guanidinobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (135 mg)) y TFA (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene 0,1 % de TFA)). El solvente se eliminó por destilación de las fracciones deseadas a presión reducida. Se añadió gota a gota una solución acuosa (3 ml) de acetato de amonio (34,7 mg) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado obtenido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (62,5 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 2,29-2,36 (1H, m), 2,42-2,47 (1H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 3,95 (1H, brs), 4,17-4,30 (1H , m), 4,36-4,49 (1H, m), 4,73 (1H, q, J = 8,6 Hz), 6,63 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,93 (4H, m), 7,94-8,04 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 12
Hidrato de N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico A) (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)ácido succínico
Se añadió 10 % de carbono paladio (8,5 g, humedecido con aproximadamente 50 % de agua) a una solución de (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6- ((4-nitrobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (85 g) en THF (850 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. De forma similar, se hizo reaccionar (S)-dibencilo 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)succinato (85 g) durante 4,5 horas. Cada materia insoluble se separó por filtración y, a continuación, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto bruto.
EM: [M H]+ 429,2.
B) Hidrato de N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/ciclopentil metil éter (200 ml) a una mezcla de (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)acetamida)ácido succínico (114 g) obtenido como un producto bruto mediante el procedimiento mencionado anteriormente, cianamida (33,6 g) y terc-butanol (1100 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas.A la mezcla de reacción, se agregaron agua (1100 ml) y posteriormente tolueno (1100 ml) a temperatura ambiente (temperatura interna:30 °C o menos), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, la capa orgánica se sometió a extracción con agua (1100 ml). Se añadió una solución acuosa (500 ml) de acetato de amonio (61,5 g) para combinar las capas acuosas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 1 hora. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua y acetonitrilo para obtener el compuesto del título (120,5 g) como un producto bruto.
Se añadió acetonitrilo/agua (760 ml/3040 ml) a una mezcla del producto crudo (120,5 g) obtenido mediante el procedimiento mencionado anteriormente y ácido clorhídrico 1 M (1000 ml), más Diaion HP-20 (nombre comercial) (600 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (HP-20, agua/acetonitrilo), luego se eliminó el acetonitrilo de la fracción deseada mediante concentración a presión reducida a 35 °C y la solución acuosa resultante se neutralizó mediante la adición de acetato de amonio a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua y acetonitrilo para obtener el compuesto del título (97 g) en forma de cristales en bruto.
Una mezcla de los cristales en bruto (433,2 g) obtenida mediante el procedimiento mencionado anteriormente y agua/ácido acético (500 ml/4500 ml) se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La materia insoluble se separó por filtración, luego se añadió 2-butanona (5000 ml) al filtrado a 50 C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con 2-butanona/agua/etanol (1000 ml/200 ml/100 ml), luego se secó a presión reducida a 40 °C para obtener cristales (357,5 g).Los cristales obtenidos (357,5 g) se tamizaron y luego se pulverizaron en un molino de chorro para obtener el compuesto del título (340,6 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 2,29-2,37 (1H, m), 2,40-2,47 (1H, m), 2,52-2,58 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 14,4, 6,6 Hz), 3,81 (1H, quin, J = 7,6 Hz), 4,21-4,32 (2H, m), 4,71 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,63-6,70 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H , d, J = 8,6 Hz), 7,68 (4H, brs), 7,94 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,6 Hz).Anal. Calcd para C22H22N4Os0,4H2O:C, 55,32; H, 4,81; N, 11,73. Observado: C, 55,36; H, 4,73; N, 11,69.
EM:[M H]+ 471,2.
Pureza óptica:> 99 % ee., > 99 % de.
Se eluye en el menor tiempo de retención en las siguientes condiciones de análisis óptico.
Columna: CHIROBIOTIC R (nombre comercial) 4,6 mm ID x 250 mm L
Fase móvil: agua/acetonitrilo/tritilamina/ácido acético = 900/100/0,3/0,3 (v/v/v/v) separación de red (d) datos de difracción de rayos X en polvo medidos con un difractómetro de rayos X en polvo Ultima IV (Rigaku Corp.) 19,36 ± 0,5, 6,47 ± 0,1, 5,67 ± 0,1, 5,00 ± 0,1,4,90 ± 0,1,4.39 ± 0,1,4,26 ± 0,1,4,04 ± 0,1, 3,97 ± 0,1, 3,90 ± 0,1, 3,70 ± 0,1, 3,50 ± 0,1 y 3,12 ± 0,1 A.
En los ejemplos 4 a 9 y 11, los compuestos se produjeron de acuerdo con los procedimientos mencionados anteriormente o procedimientos equivalentes a los mismos. Los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas a continuación. Las EM en las tablas se indican por el valor de medición real.
[T l 1-11
Figure imgf000029_0001
[T l 1-21
Figure imgf000030_0001
Ejemplo de ensayo 1 Actividad inhibidora de enteropeptidasa humana La enteropeptidasa recombinante humana (#REN-260, ITSI-Biosciences, LLC) se diluyó con un tampón de ensayo (50 mM de tricina (pH 8,0), 0,01 (p/v) % de Tween 20, 10 mM de CaCh) para preparar una solución enzimática de 24 mU/ml. Posteriormente, 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (pureza:97,2 %, CPC Scientific, Inc.) producido de acuerdo con un procedimiento de síntesis conocido per se se diluyó con un tampón de ensayo para preparar una solución de sustrato 2,1 uM ("u" representa "micro").Cada compuesto de ensayo se disolvió en DMSO para preparar un 1 mM de solución, que luego se diluyó 100 veces con un tampón de ensayo para preparar una solución del compuesto. La solución del compuesto (5 uL/pocillo) y la solución de sustrato (5 uL/pocillo) se añadieron a una placa negra de 384 pocillos (#784076, Greiner Bio-One) y se mezclaron. Luego, la solución de enzima (5 uL/pocillo) se añadió a la placa y se mezcló para iniciar la reacción. La intensidad de fluorescencia se midió a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de fluorescencia de 535 nm utilizando un lector de placa de fluorescencia EnVision (PerkinElmer Inc.).Además, se realizó la misma reacción que la anterior, excepto que no se agregó el compuesto de ensayo (grupo no complementado de compuesto de ensayo).Además, se realizó la misma reacción que la anterior, excepto que ni el compuesto de ensayo ni la enzima se agregaron (grupo de control).La tasa de inhibición se calculó a partir de la intensidad de fluorescencia 2 horas después del inicio de la reacción de acuerdo con la siguiente ecuación:
Tasa de inhibición (%) = (1 - (intensidad de fluorescencia del grupo complementado con compuesto de ensayo -intensidad de fluorescencia del grupo de control) / (intensidad de fluorescencia del grupo no complementado con compuesto de ensayo - intensidad de fluorescencia del grupo de control)) x 100
Los resultados se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Figure imgf000031_0001
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa superior.
Ejemplo de ensayo 2 Ensayo sobre la elevación de concentración de proteína en heces utilizando ratones alimentados con HFD
Una suspensión al 0,5 % de metilcelulosa (grupo administrado con compuesto de ensayo, 5 ratones por grupo) que contiene cada compuesto de ensayo (10 mg/kg) o una suspensión al 0,5 % de metilcelulosa (grupo con compuesto de ensayo no administrado (vehículo), 5 ratones por grupo) se administró oralmente a cada ratón alimentado con dieta alta en grasas (alimentado con HFD) (dieta D12079B, macho, 18 semanas de edad), y las heces completas se recuperaron en el día 1 de la administración. Las heces secas se disolvieron en una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N. Después de la centrifugación a 12.000 rpm, se cuantificó la concentración de proteína (procedimiento de Lowry) utilizando el sobrenadante para calcular la concentración de proteína (mg/g de heces) en 1 g de heces. La media y la desviación estándar de cada grupo se muestran a continuación.
[Tabla 3]
Figure imgf000031_0002
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la presente invención tiene la acción de elevar la concentración de una proteína en heces mediante una acción inhibidora de la enteropeptidasa.
Ejemplo de ensayo 3 Ensayo sobre la acción antiobesidad utilizando un ratón DIO
Una suspensión de metilcelulosa al 0,5 % (grupo administrado con compuesto de ensayo, 5 o 6 ratones por grupo) donde cada compuesto de ensayo contiene (20 o 60 mg/kg) o una suspensión de metilcelulosa al 0,5 % (grupo con compuesto de ensayo no administrado (vehículo), 6 ratones por grupo) se administró por vía oral a cada ratón con obesidad inducida por dieta (DIO) (dieta D12079B, macho, 46 semanas de edad) una vez al día durante 4 semanas. La media de peso corporal y las desviaciones estándar al inicio de la administración y después de 4 semanas de administración continua se muestran a continuación.
[Tabla 4]
Figure imgf000032_0001
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la presente invención muestra una acción de reducción de peso corporal dependiente de la dosis y tiene una acción antiobesidad basada en una acción inhibidora de la enteropeptidasa.
Ejemplo de ensayo 4 Acción hipoglicémica en un modelo animal de diabetes mellitus (administración continua durante 2 semanas)
Se utilizaron ratones machos ob/ob (6 semanas de edad) para preparar dos grupos, incluyendo cada uno 5 individuos. Uno de los grupos se alimentó como control con alimento libre de un compuesto durante 2 semanas, mientras que el otro grupo que recibió el tratamiento con compuesto se alimentó con alimento que contenía un compuesto a una concentración de 0,03 % durante 2 semanas. Después de 2 semanas, se extrajo sangre de la vena de la cola de cada ratón y se evaluó la acción de mejora de la diabetes provocada por el tratamiento del compuesto. Los niveles de glucosa en sangre se midieron con el analizador automático de Hitachi modelo 7180 (Hitachi, Ltd.), y los niveles de hemoglobina glucosilada se midieron con el analizador de glicohemoglobina automático Tosoh HLC-723G8 (Tosoh Corp.).
Los niveles de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada de cada grupo después de 2 semanas de administración se indican mediante la desviación media ± estándar en la tabla 5.
[Tabla 5]
Figure imgf000032_0002
j p ________ __________________ _______________________
Como se ha mencionado anteriormente, se demostró que el compuesto de la presente invención tiene una acción que mejora la diabetes mellitus (acción hipoglicémica) en el ensayo in vivo.
Ejemplo de formulación 1 (Producción de cápsula)
Figure imgf000032_0003
g
Los ingredientes 1), 2), 3) y 4) se mezclan y rellenan en una cubierta de cápsula de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (Producción de comprimido)
1) Compuesto del ejemplo 1 30 g
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Carboximetilcelulosa cálcica 44 g
5) Estearato de magnesio_________________________________________ 1 g
Total de 1000 comprimidos: 140 g
Las cantidades completas de los ingredientes 1), 2) y 3) y 30 g del ingrediente 4) se amasan con agua y se granulan después del secado al vacío. Los polvos granulados se mezclan con 14 g de ingrediente 4) y 1 g de ingrediente 5). La mezcla se comprime utilizando una máquina de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 30 mg del compuesto del ejemplo 1.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de la enteropeptidasa superior y es útil en el tratamiento o profilaxis de la obesidad y/o diabetes mellitus.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000035_0001
donde
el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6;
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por COOH; y
R2 representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos COOH y además opcionalmente sustituido por SO3H, o una sal del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, donde R1representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un COOH.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, donde R2representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos COOH.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido por un COOH, y R2representa un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o dos COOH.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2.3- dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)oxi)-4-metil-2.3- dihidro-1-benzofurano-3-il)acetil)-L-ácido aspártico o una sal del mismo.
8. Un medicamento que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo.
9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
10. El medicamento de la reivindicación 8, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
13. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo y un fármaco concomitante.
ES15706546T 2014-02-13 2015-02-12 Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad Active ES2717113T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014025832 2014-02-13
PCT/JP2015/000639 WO2015122187A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Fused heterocyclic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2717113T3 true ES2717113T3 (es) 2019-06-19

Family

ID=52589729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15706546T Active ES2717113T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad

Country Status (39)

Country Link
US (2) US9346776B2 (es)
EP (1) EP3105213B1 (es)
JP (2) JP6383427B2 (es)
KR (1) KR102378454B1 (es)
CN (1) CN105980370B (es)
AR (1) AR099400A1 (es)
AU (1) AU2015216438B2 (es)
BR (1) BR112016018455B1 (es)
CA (1) CA2938191C (es)
CL (1) CL2016001911A1 (es)
CR (1) CR20160367A (es)
CY (1) CY1121534T1 (es)
DK (1) DK3105213T3 (es)
DO (1) DOP2016000206A (es)
EA (1) EA032201B1 (es)
EC (1) ECSP16067137A (es)
ES (1) ES2717113T3 (es)
HR (1) HRP20190369T1 (es)
HU (1) HUE042709T2 (es)
IL (1) IL246838B (es)
JO (1) JO3472B1 (es)
LT (1) LT3105213T (es)
MA (1) MA39246A1 (es)
ME (1) ME03422B (es)
MX (1) MX368392B (es)
MY (1) MY173607A (es)
NZ (1) NZ722035A (es)
PE (1) PE20161243A1 (es)
PH (1) PH12016501582A1 (es)
PL (1) PL3105213T3 (es)
PT (1) PT3105213T (es)
RS (1) RS58498B1 (es)
SG (1) SG11201605654QA (es)
SI (1) SI3105213T1 (es)
TR (1) TR201903892T4 (es)
TW (1) TWI669297B (es)
UA (1) UA118280C2 (es)
UY (1) UY35994A (es)
WO (1) WO2015122187A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105051008B (zh) * 2013-03-13 2018-05-29 武田药品工业株式会社 胍基苯甲酸酯化合物
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
BR112016018555B1 (pt) 2014-02-13 2024-01-23 Incyte Holdings Corporation Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
SG11201606689VA (en) 2014-02-13 2016-09-29 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
WO2016158788A1 (ja) * 2015-03-27 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
BR112020008676A2 (pt) * 2017-11-02 2020-10-27 Ube Industries, Ltd. composto, e, composição farmacêutica.
EP3778577B1 (en) * 2018-05-09 2023-08-30 Lg Chem, Ltd. Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity
AR116019A1 (es) * 2018-08-27 2021-03-25 Scohia Pharma Inc Derivados de guanidinobenzoilo como inhibidores de enteropeptidasa
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2021013742A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5,8-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl and 5,8-disubstituted-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of enteropeptidase
JP7327788B2 (ja) * 2019-08-06 2023-08-16 学校法人福岡大学 糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物
WO2021166899A1 (ja) * 2020-02-17 2021-08-26 宇部興産株式会社 インクレチン様物質と組み合わせて使用するための消化管プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤
CN111544599B (zh) * 2020-07-10 2020-12-01 有术肌肤管理(深圳)有限公司 一种用于治疗痤疮的化合物及其用于制备药物或化妆品的用途
CN111803652B (zh) * 2020-08-04 2021-09-14 南通康是美生物科技有限公司 治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US5116985A (en) 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
JP2886586B2 (ja) 1989-12-28 1999-04-26 雪印乳業株式会社 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
EP0673924A4 (en) 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
EP0862562B1 (en) 1995-09-13 2001-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
KR20000005312A (ko) 1996-04-10 2000-01-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
WO2002006234A1 (fr) 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives
AU2003278600A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
CA2527691C (en) 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP1815865A4 (en) 2004-11-08 2010-08-25 Ono Pharmaceutical Co THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIABETES WITH A PROTEASE-INHIBITING COMPOUND
EP1843819A2 (en) 2004-11-15 2007-10-17 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
EP1811865B1 (en) 2004-11-26 2008-07-16 N.V. Nutricia Infant nutrition with protease inhibitor
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
JP2006348023A (ja) * 2005-05-17 2006-12-28 Santen Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US20080009530A1 (en) 2005-08-10 2008-01-10 Hidenori Abe Therapeutic Agent for Diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
EP1973405A4 (en) * 2006-01-12 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme HYDROXYALKYMARYLAMIDE DERIVATIVES
EP2743268A3 (en) 2006-06-27 2014-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
WO2008099794A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
EP2149550A4 (en) 2007-04-27 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND WITH FIVE NITROGEN CHAINS
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
PT2225261E (pt) 2007-12-03 2016-06-09 Obe Therapy Biotechnology Inibidores boropeptídicos de enteropeptidase e suas utilizações no tratamento de obesidade, excesso de peso e/ou doenças associadas com um metabolismo anormal da gordura
ES2532201T3 (es) 2009-12-07 2015-03-25 Ajinomoto Co., Inc. Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico
JP5959116B2 (ja) 2011-06-07 2016-08-02 Ｅａファーマ株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
MX362948B (es) 2011-09-15 2019-02-27 Astellas Pharma Inc Compuesto del ácido guanidinobenzoico.
EP2800579B1 (en) 2012-01-03 2017-08-30 Oramed Ltd. Capsules containing oil-based liquid compositions of combined therapeutic agents for treating diabetes
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
EP4215205A1 (en) 2013-01-03 2023-07-26 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating nafld, hepatic steatosis, and sequelae thereof
JP6374889B2 (ja) 2013-03-08 2018-08-15 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法
CN105051008B (zh) 2013-03-13 2018-05-29 武田药品工业株式会社 胍基苯甲酸酯化合物
LT3010910T (lt) 2013-06-21 2020-03-10 MyoKardia, Inc. Pirimidindiono junginiai, skirti širdies ligoms
BR112016018555B1 (pt) 2014-02-13 2024-01-23 Incyte Holdings Corporation Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
SG11201606689VA (en) 2014-02-13 2016-09-29 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016001911A1 (es) 2017-02-10
EP3105213B1 (en) 2019-01-09
NZ722035A (en) 2022-02-25
PH12016501582B1 (en) 2017-02-06
PE20161243A1 (es) 2016-11-24
LT3105213T (lt) 2019-03-12
US9969705B2 (en) 2018-05-15
UY35994A (es) 2015-08-31
JP2018197254A (ja) 2018-12-13
TWI669297B (zh) 2019-08-21
CN105980370A (zh) 2016-09-28
JP2017506627A (ja) 2017-03-09
IL246838A0 (en) 2016-08-31
CA2938191C (en) 2021-08-31
JO3472B1 (ar) 2020-07-05
BR112016018455A2 (pt) 2018-05-08
ECSP16067137A (es) 2017-08-31
TR201903892T4 (tr) 2019-04-22
IL246838B (en) 2020-01-30
MY173607A (en) 2020-02-10
MX2016010559A (es) 2016-11-16
AR099400A1 (es) 2016-07-20
PT3105213T (pt) 2019-04-16
EP3105213A1 (en) 2016-12-21
EA201691619A1 (ru) 2017-01-30
HRP20190369T1 (hr) 2019-05-03
SG11201605654QA (en) 2016-08-30
RS58498B1 (sr) 2019-04-30
CN105980370B (zh) 2018-03-02
WO2015122187A1 (en) 2015-08-20
UA118280C2 (uk) 2018-12-26
EA032201B1 (ru) 2019-04-30
HUE042709T2 (hu) 2019-07-29
JP6529649B2 (ja) 2019-06-12
BR112016018455B1 (pt) 2022-09-06
CR20160367A (es) 2016-12-01
US20160355494A1 (en) 2016-12-08
KR102378454B1 (ko) 2022-03-23
PH12016501582A1 (en) 2017-02-06
MA39246A1 (fr) 2018-05-31
KR20160116002A (ko) 2016-10-06
DK3105213T3 (en) 2019-04-15
US20150225361A1 (en) 2015-08-13
AU2015216438A1 (en) 2016-07-21
SI3105213T1 (sl) 2019-05-31
CY1121534T1 (el) 2020-05-29
DOP2016000206A (es) 2018-01-31
JP6383427B2 (ja) 2018-08-29
ME03422B (me) 2020-01-20
CA2938191A1 (en) 2015-08-20
MX368392B (es) 2019-10-01
US9346776B2 (en) 2016-05-24
PL3105213T3 (pl) 2019-06-28
AU2015216438B2 (en) 2018-12-06
TW201607936A (zh) 2016-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2717113T3 (es) Compuestos de dihidrobenzofurano útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad
EP3105228B1 (en) Heterocyclic compounds useful in the treatment of diabetes and obesity
US9975903B2 (en) Condensed heterocyclic compound
US10017487B2 (en) Fused heterocyclic compound
ES2710657T3 (es) Compuesto heterocíclico
JP6773938B2 (ja) 安息香酸エステル化合物